hirdetés

TARTALOM

 VISSZA

 


Az apoptózisgátlás gátlása – fókuszban az MCL1


Az apoptózisgátlás gátlása – fókuszban az MCL1

| |
 

Az apoptózis

Az apoptózis jelenségét először, 1972-ben John Kerr, Andrew Wyllie és Alastair Currie írta le (1), és az apoptózis elnevezés is ebben a cikkben jelent meg először. A szó használatát James Cormack görög nyelvész professzor javasolta a patológusok számára, mondván: az ősszel lehulló levelekre utaló kifejezés már a görög orvoslásban is használatos volt.

Az apoptózis jelensége iránt az érdeklődés azonban csak az 1990-es években indult meg igazán, amikor kiderült, hogy a folyamat kóros működése alapvető szerepet játszik számos humán tumor kialakulásában is. Az apoptózis genetikai szabályozásának feltárásáért aztán 2002-ben élettani–orvosi Nobel-díj is járt Robert Horvitz, Sydney Brenner és John E. Sulston fejlődésbiológusoknak.

2012-ban magyar kutatók értek el eredményt az apoptózis serkentésével a onkológiában. Mint arról Kulcsár Gyula és munkatársai 2012-ben az International Journal of Cancer-ben beszámoltak (2) – egy aminosavakból, vitaminokból és egyéb anyagokból álló keverék a mitokondriális membránpotenciál serkentésével és az osztódó sejtek G1-fázisban történő blokkolásával elősegíti a tumoros sejtek apoptózisát és akadályozza osztódásukat.

Az apoptózis szabályozásáért az úgynevezett Bcl-2 gén-, illetve proteincsalád tagjai a felelősek (Bcl-2: B-cell lymphoma 2), amelyek közül egyesek serkentik a sejthalált (pl. BAX, BAK), míg mások (pl. Bcl-X, Bcl-2, MCL1) gátolják. Ha a proapoptotikus és antiapoptotikus fehérjék egyensúlyban vannak, a szervezetben megfelelően működik a sejthalál folyamata, azonban egyes vírusfertőzött sejtek és tumorok megtalálják a módját az antiapoptotikus folyamatok serkentésének: az Epstein-Barr vírus pl. egy Bcl-2-höz hasonló antiapoptotikus fehérjét kódol, egyes leukémiák és limfómák pedig a szervezet saját Bcl-2-termelését fokozzák.


Az apoptózisgátlás gátlása

Az apoptózis kiváltása során a pro- és antiapoptotikus fehérjék kölcsönhatásba kerülnek egymással: a proapoptotikus fehérjék BH3 doménje megköti az antiapoptotikus fehérjéket, ezáltal megakadályozza azok apoptózist gátló működését. A BH3 domén tehát serkenti a sejthalált, ezért gyógyszerkutatók egy ideje már kísérleteznek BH-3-mimetikus tumorellenes hatóanyag kifejlesztésével. Kotschy András vezetésével most kifejlesztett gyógyszerjelölt molekula ilyen BH-3-mimetikus hatással bír, és a korábbi, hasonló mechanizmusú szerekkel ellentétben a hatását mellékhatás kiváltása nélkül éri el (egy Bcl-2-gátló molekula – venetoclax – tavaly már kapott az FDA-tól forgalombahozatali engedélyt egy leukémia-típus kezelésére). Az új szer – jelenlegi neve: S63845 – ráadásul az in vitro és in vivo, állatkísérletes eredmények szerint nemcsak leukémia, de limfóma, myeloma multiplex és számos szolid tumorféleség esetében is hatékony.

Mint arról Kotschy András és munkatársai a Nature-cikkben () beszámolnak, számos olyan tumor van, amelyekben túltermelődik a sejthalált gátló MCL1 protein (myeloid cell leukemia 1), ilyen pl. az akut mieloid leukémia, a B-sejtes limfómák, a T-sejtes limfómák, a myeloma multiplex, egyes emlőrákok és nem-kissejtes tüdőrákok, azonban eddig még nem fejlesztettek ki olyan BH-3-mimetikus molekulát, ami ehhez a fehérjéhez kötődve fejtené ki a tumorellenes hatást. A Kotschy és munkatársai által kifejlesztett S63845 az első szelektív, ráadásul igen potens, BH-3-mimetikus hatásmechanizmussal bíró MCL1-inhibitor. Az S63845 egy korábban kifejlesztett MCL1-inhibitorhoz képest – A-1210477 – hússzor nagyobb affinitással kötődik a humán MCL1-proteinhez, és annál ezerszer hatékonyabb a tumoros sejtek pusztításában; a hatékonyságot többek között az eredményezheti, hogy az S63845 nem kötődik a plazmaproteinekhez, így azok nem csökkentik koncentrációját.


Széles terápiás ablak

A mellékhatások kérdése, mint általában a rákellenes kezeléseknél, itt is alapvető. Az MCL1 fontos szerepet játszik a hematopoietikus őssejtek és a cardiomyocyták túlélésében, ezért lényeges, hogy az S63845 jóval nagyobb affinitással kötődik a tumoros sejtek MCL1-proteinjeihez, mint a normális szöveti sejtekéhez.

A kutatók különböző sejtvonalakon (mieloid leukémia, B-sejtes limfómák, T-sejtes limfómák, myeloma multiplex) igazolták az S63845 apoptózisserkentő hatását, köztük olyan myeloma multiplex sejtvonalakon is, amelyek az eddigi kezelésekre refrakterek. Az ehhez használt koncentrációk 100–1000-szer kisebbek voltak annál a koncentrációnál, ami már károsította a normális progenitor sejteket.

Az S63845-öt szolid tumorokból származó sejtvonalakon is megvizsgálták, és az önmagában is mérsékelten hatékonynak bizonyult egyes emlőrák- és melanóma-sejtvonalakon, azonban tirozinkináz-gátlókkal együtt alkalmazva számos szolid tumorféleség esetén potens citotoxikus választ váltott ki.
A szer különböző tumoros állatmodellekben alkalmazva is hatékonynak bizonyult.
A kísérleti állatok jól tolerálták a szer hatásos dózisát, csak enyhén csökkent egyes leukocyta-fajták száma, míg a belső szervekben semmilyen hisztomorfológiai változás nem volt kimutatható.

Összefoglalóan tehát elmondható, hogy úgy tűnik, hogy az S63845 kiemelkedően potens, szelektív, kismolekulájú MCL1-inhibitor, ami úgy pusztítja el a tumoros sejteket, hogy hatékony dózisa érintetlenül hagyja a normál szöveteket. A kiváló in vitro és in vivo eredmények miatt a remények szerint még az idén megkezdődnek a molekula klinikai vizsgálatai.


Kazai Anita dr.
eLitMed.hu
2016. február 21.


Irodalom

(1) Kerr, J. F. R., Wyllie, A. H., & Currie, A. R. (1972). Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wide-ranging Implications in Tissue Kinetics. British Journal of Cancer, 26(4), 239–257.

(2) Kulcsár, G., Gaál, D., Kulcsár, P. I., Schulcz, Á. and Czömpöly, T. (2013), A mixture of amino acids and other small molecules present in the serum suppresses the growth of murine and human tumors in vivo. Int. J. Cancer, 132: 1213–1221. doi:10.1002/ijc.27756

(3) Kotschy, András, et al. "The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models." Nature 538.7626 (2016): 477-482.


Kulcsszavak

apoptózis, onkológia, MCL1

Kapcsolódó anyagok

Paleoonkológia - A múlt üzenete

Geriátriai onkológia

A kommunikáció aktuális helye és szerepe a hazai onkológiában

Gyermekkori mesenchymalis daganatok kezelése

Bőrelváltozások a daganatos betegségek kezelése során

Hozzászólások:

Nincs hozzászólás ehhez a cikkhez.

A hozzászóláshoz be kell jelentkeznie.


Extra tartalom:

 
ROVAT TOVÁBBI CIKKEI

Korai pszichózis – mit tegyen a nem-pszichiáter orvos?

Sami és munkatársainak a British Medical Journalben megjelent két áttekintő közleménye a 2007 és 2017 közötti tíz év során megjelent tanulmányokat összegezve arról számol be, hogy a háziorvosok, illetve az egészségügyi ellátórendszer egyéb területein dolgozó nem pszichiáter szakorvosok (így a sürgősségi osztályokon dolgozók és a társbetegségek kezelői, továbbá a gyermekorvosok) hogyan ismerhetik fel a korai pszichózis jeleit, és hogyan segíthetik a beteget

Tovább


Az Alzheimer-kór mint szisztémás megbetegedés – amyloid-β metabolizmus a szervezetben

Az Alzheimer-kórral (AD) kapcsolatos kutatás tradicionálisan az agyra fókuszál, holott számos perifériás és szisztémás rendellenesség köthető a betegséghez, és napjainkban egyre nyilvánvalóbb, hogy ezek a rendellenességek hozzájárulnak a betegség progressziójához. Wang és munkatársainak áttekintő közleménye az AD egy fő jellegzetességére, az amyloid-β-ra (Aβ) fókuszál, számba veszi a szisztémás rendellenességek és az Aβ-metabolizmus összefüggéseit, és arra a következtetésre jut, hogy a szisztémás rendellenességek nem másodlagosan alakulnak ki, hanem alapvető szerepük van az AD progressziójában. Az AD szisztémás megközelítése lehetőséget adhat a jelenleg gyógyíthatatlan betegség megelőzésére, korai diagnózisára és terápiájára.

Tovább


A nem szteroid gyulladáscsökkentők növelhetik az akut miokardiális infarktus kockázatát - szemlézés

A British Medical Journal 2017 áprilisába közölte Michèle Bally kanadai epidemiológus nagyszabású kutatását, amely alátámasztotta, hogy az összes vizsgált NSAID —celecoxib, rofecoxib, valamint a tradicionális NSAID-ek közé sorolható ibuprofen, diclofenac és naproxen — a gyógyszerszedés kezdeti időtartama alatt megnövelheti a szívinfarktus kockázatát.

Tovább


A cilostazol hatékony és biztonságos lehetőség a claudicatio intermittens kezelésére - A NOCLAUD vizsgálat eredményei

A perifériás verőérbetegség gyakori megjelenési formája a claudicatio intermittens, mely jelentősen rontja a betegek életminőségét. A cilostazol 2014-ben került Magyarországon forgalomba. A vizsgálat célkitűzése a cilostazol hatékonyságának és biztonságosságának értékelése volt claudicatio intermittensben szenvedő betegekben. A multicentrikus, beavatkozással nem járó vizsgálatba 1405 beteg került beválasztásra, akik hat hónapig cilostazolkezelést kaptak. A vizsgálatot befejező 1331 betegből 674 beteg adatai kerültek a hatékonysági elemzésre. A fájdalommentes és abszolút járástávolság, valamint a hatperces sétateszt szignifikánsan nőtt a harmadik hónapra (78,65%, 65,23%, 56,09%; p<0,001), és további növekedés volt megfigyelhető a hat hónapos kezelést követően (129,74%, 107,2, 80,38%; p<0,001). Mellékhatás a betegek 7,26%-ában fordult elő. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, hasmenés, szédülés, tachycardia és palpitatio voltak. A cilostazolkezelés leállítására 24 beteg (1,7%) esetében került sor mellékhatás miatt. A 6 hónapos cilostazolkezelés szignifikánsan növelte a claudicatio intermittensben szenvedő betegek járástávolságát, jelentős biztonságossági probléma nélkül.

Tovább