Az akut major depressziós betegek többségében nem hatásosabbak az antidepresszívumok, mint a placebo - állapították meg egy gondos statisztikai módszerekkel végzett metaanalízisben. Csak az igen súlyos állapotú betegek esetében érhető el klinikailag számottevő javulás. A major depresszió akut epizódja miatt kezelt betegek tüneteinek súlyossága és a nekik adott antidepresszívumok hatásossága közötti összefüggést értékelte hat véletlen besorolásos, kontrollos, kettős vak vizsgálat metaanalízisével Jay C. Fournier, a University of Pennsylvania munkatársa és amerikai kollégái. A Journal of the American Medical Association-ben (JAMA) közölt eredményeik szerint az antidepresszívumok nem hatásosabbak a placebónál klinikailag számottevő mértékben, csak a betegeknek abban a kis csoportjában, akik tünetei a Hamilton-depresszióskálán mérve meghaladják a 25-öt, ami a súlyossági beosztási rendszer szerint már az „igen súlyos” kategóriába esik. Háttér Több ezer kontrollos klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az antidepresszánsok (mind a triciklikus szerek, mind a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók) hatásosak a major depressziós epizódok kezelésére. Ezzel összhangban a major depresszió kezelésében fő szerepet kapnak ezek a szerek. A véletlen besorolásos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatok képezik az egyes kezelésmódok összehasonlításának aranymércéjét, és ezen kívül lehetőséget nyújtanak annak meghatározására, hogy a betegek mely jellemzői milyen mértékű terápiás választ jeleznek előre. Az egyik ilyen tényező a beteg jelentkezésekor fennálló tünetek súlyossága; ennek a jellemzőnek a szerepét vették alaposabban szemügyre a jelen vizsgálat szerzői. Korábbi metaanalízisek A beteg jelentkezésekor fennálló tünetek súlyossága és az antidepresszánsok hatásossága közötti összefüggést már korábban is elemezték két metaanalízisben: 2002-ben Arif Khan és munkatársai [J Clin Psychopharmacol. 2002; 22:40-45], majd 2008-ban Irving Kirsch és munkatársai [PLoS Med. 2008; 5(2):e45]. Az elemzett vizsgálatokban a depressziós epizód súlyosságát a Hamilton-féle depressziópontszám alapján mérték fel, és e depressziópontszám és a betegek állapotának javulása (a pontszám csökkenése a vizsgálat végére) közötti összefüggést határozták meg mind az aktív szerrel, mind a placebóval kezelt betegcsoportokban. Khan és munkatársai arra az eredményre jutottak, hogy a depresszió kiindulási súlyossága nem befolyásolta a placebo hatásosságát, míg az antidepresszánssal kezelt betegek állapota annál nagyobb mértékben javult, minél súlyosabb volt az állapotuk. Kirsch és munkatársai eredményei szerint a placebo hatékonysága a depresszió súlyosságával párhuzamosan csökkent, míg az antidepresszívumok hatásossága nem változott a tünetek súlyossága szerint. Tehát mindkét metaanalízisből az derült ki, hogy az antidepresszánsok placebóhoz viszonyított hatása annál nagyobb, minél súlyosabbak a kezelt betegek tünetei. Utóbbi elemzés eredményei szerint csak 28-as Hamilton-depressziópontszám felett különbözik klinikailag számottevő mértékben az antidepresszívumok hatása a placebóétól. A Hamilton-depresszióskála széles körben alkalmazott mérőeszköz, az American Psychiatric Association Handbook of Psychiatric Measures kézikönyvének beosztása szerint a skálán elért 8–13 pont enyhe depressziónak minősül, a 14–18 pont közepesen súlyos, a 19–22 pont súlyos depressziónak felel meg, a 22 feletti pontszám pedig igen súlyos depressziót jelent. A korábbi metaanalízisek korlátai Korlátozza a fent említett két metaanalízis eredményeinek érvényességét, hogy a Kirsch és munkatársai metaanalízisében értékelt 35 vizsgálat közül csak egy volt, amelyben a betegek átlagos Hamilton-depressziópontszáma 23-nál alacsonyabb volt, Khan és munkatársai elemzésében pedig csak azokat a vizsgálatokat vették figyelembe, amelyekbe csak legalább 20-as depressziópontszámú betegeket vontak be. Ez azt jelenti, hogy mindkét metaanalízisben csak súlyos vagy igen súlyos depresszióban szenvedő betegek adatait értékelték. Ez nem véletlen, hiszen a legtöbb rendelkezésre álló véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatba szándékosan csak a legsúlyosabb állapotú betegeket vonják be, ugyanis a legtöbb ilyen vizsgálatot az új gyógyszerek törzskönyvezéséhez szükséges adatok gyűjtésére végzik. Ezek célja a gyógyszer hatásosságának bizonyítása, és a kevésbé súlyos állapotú betegek kizárásával növelhető a vizsgálat statisztikai ereje. A fent említett két metaanalízis további korlátja, hogy figyelembe vettek olyan vizsgálatokat is, amelyekben a tényleges, véletlen besorolásos kezelés előtt egyszeresen vak placebokezelést kapott minden beteg (általában 2 héten keresztül), és a placebóra erős terápiás választ (általában >20%-os javulást) mutató betegeket kizárták a további elemzésből. Ennek a szelekciónak a célja ugyancsak a vizsgálat szenzitivitásának növelése, viszont a placebohatás alábecsléséhez vezet. Módszerek A JAMA-ban megjelent metaanalízis szerzői megpróbálták elkerülni a fenti lehetséges torzító hatásokat. Így bevontak olyan vizsgálatokat is, amelyekben alacsonyabb volt a betegek átlagos Hamilton-depressziópontszáma, és nem vették figyelembe azokat a vizsgálatokat, amelyekből kizárták a placebóra erősen reagáló betegeket. Az elemzés további komoly előnye, hogy nemcsak az egyes vizsgálatok összesített eredményeit vették figyelembe, hanem a kiválasztott vizsgálatok szerzőitől elkérték a betegszintű adatokat is, azaz minden egyes alany adatait külön-külön vették figyelembe. Az ilyen módszerrel készült metaanalízisek (ún. mega-analízisek) pontosabb eredményt szolgáltatnak, és a nagy mintaelemszám szükséges a többváltozós elemzéshez és az adatok ez alapján történő korrekciójához. A szerzők a PubMed, a PsycINFO és a Cochrane adatbázisokban végeztek keresést az 1980 óta közölt, valamely antidepresszánst a placebóval összehasonlító véletlen besorolásos vizsgálatokra. Bevonták az elemzésbe a minor depressziós alanyok körében végzett vizsgálatokat is, hogy elegendő adatot nyerjenek a kevésbé súlyos állapotú (alacsonyabb Hamilton-depressziópontszámú) betegekről is. A kiválasztott vizsgálatok szempontjából feltétel volt, hogy csak felnőtt járóbetegek körében történtek, törzskönyvezett antidepresszánst hasonlítottak össze a placebóval kettős vak, véletlen besorolásos módon, legalább 6 héten keresztül, és meghatározták a Hamilton-depressziópontszámot a kezelés kezdetekor és a végén is. Eredmények Az irodalomkereséssel azonosított több mint 2000 vizsgálat közül 23 felelt meg az összes követelménynek, azonban a kutatók csak 6 vizsgálat esetében tudták beszerezni a betegszintű adatokat. Összesen 718 beteg adatait elemezték, akik kezdeti Hamilton-depressziópontszáma 10 és 39 közé esett. Az egyes bevont vizsgálatok alanyainak átlagos depressziópontszáma 14 és 24 között változott. Három vizsgálatban a triciklikus antidepresszáns imipramint értékelték (100–250 mg/nap adagban), háromban pedig a szelektív szerotoninvisszavétel-gátló paroxetint (20–50 mg/nap). A depresszió kezdeti súlyossága és a kezeléssel elért javulás közötti összefüggés A különböző lehetséges zavaró tényezők (többek között az egyes vizsgálatok közötti különbségekből adódók) szerinti gondos korrekció után azt találták, hogy mind a placebo- mind az aktív szerrel kezelt csoportban statisztikailag erősen szignifikáns összefüggés áll fenn a depresszió kezdeti súlyossága és a kezeléssel elért javulás között. Mindkét esetben a betegség kezdeti súlyosságának fokozódásával növekedett a kezeléssel elért javulás mértéke, viszont az aktív szerrel kezelt csoportban nagyobb mértékű (meredekebb) volt a kezdeti súlyosság és a javulás közötti összefüggés. A kezdeti Hamilton-pontszámot a vízszintes tengelyen és a javulás mértékét a függőleges tengelyen ábrázolva így két egyenest kapunk, amelyek mindegyike balról (a kisebb kiindulási súlyosságtól) jobbra (a nagyobb kezdeti súlyosság felé) emelkedik, a placebóra vonatkozó egyenes laposabban, az antidepresszánsra vonatkozó egyenes meredekebben. A két egyenes a 16-os Hamilton-depressziópontszámnál metszi egymást, ettől a magasabb pontszámok felé haladva egyre nagyobb lesz közöttük a különbség. Másodlagos elemzésekben a paroxetint és az imipramint külön-külön vizsgálva is gyakorlatilag ugyanezeket az eredményeket kapták. A klinikailag számottevő különbség A brit National Institute for Clinical Excellence definíciója szerint a depresszió kezelésében a Hamilton-depresszióskálán 3 pontnyi különbség tekinthető klinikailag számottevőnek. Ekkora különbségnek kell tehát lennie a placebo és az antidepresszáns hatása között ahhoz, hogy klinikailag is (nem csak statisztikailag) különbözőnek tekinthessük valamely kezelés hatását. A számítások szerint ez a feltétel csak a 25-ös és az annál magasabb Hamilton-pontszámok esetén teljesül. Ez a pontszám a fent ismertetett súlyossági beosztás szerint az „igen súlyos depresszió” kategóriájába esik. Megbeszélés Az eredmények azt mutatják, hogy az antidepresszáns kezelés hatásossága nagymértékben függ a depresszió tüneteinek kezdeti súlyosságától. A gyógyszerek valódi hatása (az antidepresszáns és a placebo hatása közötti különbség) nulla vagy elhanyagolhatóan csekély volt az enyhe, a középsúlyos, sőt a súlyos depresszióban szenvedő betegek csoportjában is, míg az igen súlyos tüneteket mutató betegek körében jelentős mértékűnek bizonyult. Az elemzés korlátai Az eredmények általánosíthatóságát korlátozza az, hogy csak kevés alany Hamilton-depressziópontszáma volt 13 alatti, ezért erre a csoportra nézve nem feltétlenül érvényesek a megállapítások. További korlátja a metaanalízisnek, hogy azokban a vizsgálatokban, amelyekben a besorolás feltételét egy pontszám alsó határértéke képezi, a bevonást végző orvosok néha akaratlanul is nagyobbnak ítélik meg azoknak a betegeknek az illető pontszámát, akik éppen hogy nem érnék el ezt a határértéket [Biometrics 2000; 56(1):271-278]. Mivel a metaanalízisbe bevont vizsgálatok alsó besorolási határértéke különbözött, valószínűleg az ebből eredő torzítás minimális mértékű. Korlátot jelent a Hamilton-depresszióskála végpontként való alkalmazása is, ugyanis többen kétségbe vonják e mérőeszköz alkalmasságát a depresszió súlyosságának megítélésére [J Clin Psychopharmacol 2005; 25(2):105-110; Am J Psychiatry 2004; 161(12):2163-2177]. Meg kell jegyezni továbbá, hogy az eredmények csak a depressziós epizódok rövid távú, akut kezelésére érvényesek, nem pedig a fenntartó vagy a relapsus megelőzésére szolgáló kezelésre. Tanulságok A metaanalízis eredményei közül az egyik nem meglepő: az, hogy a gyógyszeres kezelés hatása nő a betegség súlyosságának növekedésével. Már évtizedek óta rendszeresen tapasztalják ugyanezt a jelenséget a legkülönbözőbb betegségek és kezelésmódok esetében. Az eredmények közül a meglepő és ezért sokkal lényegesebb az, hogy mennyire súlyos tünetek esetén éri el az antidepresszáns-kezelés a klinikailag számottevő hatást a placebóhoz képest. A szerzők személyes véleményét sem titkoló zárszavát szó szerint idézzük: „A gyógyszereket felíró orvosok, az egészségpolitikai döntéshozók és a gyógyszerek fogyasztói valószínűleg nem tuják, hogy ezeknek a gyógyszereknek a hatásosságát olyan vizsgálatokban állapították meg, amelyekben csak súlyos depresszióban szenvedő betegek vettek részt. Az antidepresszánsok értékesítésében használt implicit üzenetek nem tartalmazzák a hatásosságukat alátámasztó bizonyítékoknak ezt a jellemzőjét. Ritkán említik meg azt a tényt, hogy a hatásosságra vonatkozó adatok alapjául szolgáló vizsgálatokból pontosan azokat a betegeket zárták ki, akikre e gyógyszerek kevés specifikus kedvező hatást gyakorolnak. Amíg nem születnek olyan eredmények, amelyek megcáfolják az itt közölt eredményeket és Kirsch és Khan vizsgálatának eredményeit, az orvosokkal és a betegekkel meg kell értetni: kevés bizonyíték szól amellett, hogy az antidepresszánsoknak – bár jelentős hatást gyakorolhatnak a súlyosabb depresszió kezelésében – bármilyen specifikus, kedvező farmakológiai hatása lenne a betegek többségében, akik kevésbé súlyos akut depresszióban szenvednek.” Szemlézte: eLitMed.hu, dr. Kern Dávid Forrás: Jay C. Fournier et al. Antidepressant Drug Effects and Depression Severity. A Patient-Level Meta-analysis. JAMA 2010; 303:47-53. Szakértői kommentár: Buda Béla: Antidepresszánsok hatékonysága - szubjektív szempont A metaanalízisbe bevont vizsgálatok: Barrett JE et al. Treatment of dysthymia and minor depression in primary care: a randomized trial in patients aged 18 to 59 years. J Fam Pract 2001; 50(5):405-412. DeRubeis RJ et al. Cognitive therapy vs medications in the treatment of moderate to severe depression. Arch Gen Psychiatry 2005; 62(4):409-416. Dimidjian S et al. Randomized trial of behavioral activation, cognitive therapy, and antidepressant medication in the acute treatment of adults with major depression. J Consult Clin Psychol 2006; 74(4):658-670. Elkin I et al. National Institute of Mental Health Treatment of Depression Collaborative Research Program: general effectiveness of treatments. Arch Gen Psychiatry 1989; 46(11):971-982. Philipp M et al. Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: randomised multicentre study of treatment for eight weeks. BMJ 1999 ;319(7224):1534-1538. Wichers MC et al. Reduced stress-sensitivity or increased reward experience: the psychological mechanism of response to antidepressant medication. Neuropsychopharmacology 2009; 34(4):923-931.