Van-e értelme a HBA1c- érték standardizálásának? Felhasználhatjuk a HbA1c-t a diabetes mellitus diagnosztikájában? A hemoglobin variánsainak felfedezése a sarlósejtes vérszegénység megismerésével kezdődött. Az 1960-as évek végén derült fény arra, hogy a hemoglobin glikálódhat. A hemoglobin β-láncának N-terminálisán elhelyezkedő valin aminosav labilis Schiff-bázist képez a glukózzal, ami az Amadori-reakción át stabil ketoamin képződéshez vezet. A HbA1c az összes glikohemoglobin 60%-át képezi, de például a karbamid is képes hasonó reakciókra. Néhány évvel később az is kiderült, hogy ezt a tényt a hosszútávú anyagcserehelyzet felmérésére is kihasználhatjuk. A HbA1c a folyamatos szöveti glukóz-mérő módszerekkel (CGMS) is bizonyítottan nagyon érzékenyen utal a megelőző 8-12 hét plazma glukóz szintjére.(1) A DCCT és a UKPDS tanulmányok bebizonyították, hogy a HbA1c – érték a cukorbetegség hosszú távú szövődményeinek előrejelzésére képes. A HbA1c meghatározására azonban több módszert alkalmazhatunk: kihasználhatjuk, hogy a HbA1c és az A0 különböző izoelektromos pontú. Egyes laborok így ion- cserélő kromatográfiát, elektroforézist, izoelektromos fókuszálást használtak. A metodika azonban nem specifikus, a hemoglobin különböző variánsait, sőt a karbamilált hemoglobint is méri. Emiatt elterjedtek a HbA1c szerkezeti különbségén alapuló módszerek, az affinitás- kromatográfia, az immunkémiai és enzimatikus eljárások, melyek laborról laborra változnak. Az USÁ-ban a laborok 60% -a immunkémiai, 30%-a ion-cserélő HPLC-t, a maradék egyéb kromatográfiás eljárásokat használ. Európában 60% a HPLC, 35% az immunkémia aránya. Ráadásul az utóbbi években az Egyesült Államokban és Nyugat- Európában is felmerült, hogy a cukorbetegség diagnosztikájában a HbA1c értéket használjuk fel. A standardizálás igénye az elmúlt évtizedekben már több ízben felvetődött, az Egyesült Államok, Svédország és Japán is kidolgozta saját metodikáját – ők egyszerűen egyetlen laborautomatát, így technológiát fogadtak el. Amerikában az NGSP (National Glycohemoglobin Standardisation Program) alapja a Biorex 70 HPLC, a japán standard a KO500 HPLC, Svédországban a Mono S HPLC. A nemzetközi összehasonlításokra ez még mindig nem alkalmas, erre utal, hogy cukorbetegnek az NGSP szerint 6, Svédországban 5, Japánban pedig 5,5% feletti HbA1c esetén tekinthető a páciens. Mindezek közül az NGSP a legkevésbé specifikus, a mért érték akár 1/3-át nem a HbA1c adja. A Nemzetközi Klinikai Kémiai Társaság (IFCC) egy pontos, standardizált mértéket vezetett be (2), ami szintén a hemoglobin β-láncának N-terminálisán való glukózkötődést használja fel. A Glu-C enzim az N-terminális hexapeptidet lehasítja, a glikált és nem glikált termékeket különválasztják és a végeredményt tömeg-spektrométerrel vagy kapilláris elektroforézissel határozzák meg. A kapott eredmény egyége a mmol/mol.A standardizált módszer bevezetése a fejlett világban most zajlik. Az elmúlt hónapokban Magyarországon is megkezdődött a módszer standardizálása, de a legtöbb országban még párhuzamosan a HbA1c kérésekor két mértékegységet (hagyományos (DCCT) %-ot és a standardizált (IFCC) mmol/mol-t) is megadják. Tudnunk kell, hogy ha akár a vörösvértestek szerkezete hibás (haemoglobinopathiak), a beteg transzfúziót kap és így a saját vére hígul, vagy netán az erythrocyták termelődése és/vagy vesztése fokozott (vérzések, terhesség, vese- vagy májbetegség), értelemszerűen hibás eredményeket kapunk. Ekkor a HbA1c eredmény fenntartással kezelendő. Ugyancsak korlátozottan értékelhető a kapott érték gyermek- és serdülőkorban, ami fokozott vérképzéssel jár. (Az IFCC ugyanakkor nem méri a fetalis hemoglobint) Nyilván időbe telik majd, míg a diabetológusok az új egységben tudnak majd dolgozni, ám a módszer előnye vitathatatlan. Ha az IFCC normák elfogadottak lesznek, alkalmazhatjuk őket a diagnosztikában is. Az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) ajánlása szerint (3,4) a diabetes mellitus diagnózisát elvethetjük 5.7 % alatt, de biztos a cukorbetegség kórisméje, ha a HbA1c eléri vagy meghaladja a 6,5%-ot. A határterület (5,7-6,5% közötti érték) esetén az orális glukóz tolerancia- teszt elvégzése nem kerülhető ki, ugyanis a prediabetes stádiumban elkezdődik már (a döntően makrovaszkuláris) szövődmények kialakulása, s ezen betegek is gondozandók, feltétlenül életmódi- diétás tanácsadásban kell részesülniük. Ezt az állásfoglalást megtaláljuk az amerikain (ADA) kívül a Német Diabetes Társaság (DDG) ajánlásában is (6), ahol új keletű diabetes diagnózisakor a klasszikus kritériumok mellett elfogadják a 6,5 %, vagy a feletti (48 mmol/mol) HbA1c-t is. (7,8) A német módszertan hangsúlyozza: ha a betegnek diabetesre jellemző klinikai tünetei vannak, a laboratóriumi vércukor-meghatározást kell alkalmazni. A Magyar Diabetes Társaság Szakmai Ajánlása megfontoltan még a hagyományos laboratóriumi kritériumokat nevesíti, bár utal arra is, hogy az Egyesült Államokban HbA1c is szerepet kap a diagnózisban. Ezt a diagnosztikai lehetőséget sokan vitatják, a Rancho Bernardo Study, vagy Bennett tanulmánya (9,10,11) alapján a HbA1c kritériumrendszer felhasználásának szenzitivitása/specificitása 44/79% 6.5% HbA1c esetén, de ha a HbA1c határértékét 6.1% -ra csökkentenénk, a szenzitivitás 78-91%-ra, a specificitás 79-84%-ra emelkedne. Ezen eredmények alapján véleményem szerint a kritériumok internacionális kiterjesztése előtt még további diszkusszióra van még szükség. Miközben tehát egy egyszerű, éhgyomri vérvételt nem igénylő vérvételi technikával juthatunk eredményhez, nem szabad elfeledkeznünk arról, hogy ez egy drága laboratóriumi módszer. A megfelelően kiszűrt betegnél az éhomi vércukor, szükség esetén az orális glukóz- tolerancia teszt olcsón ugyanilyen kiváló eredményt szolgáltat. Hazánk gazdasági helyzete feltehetően nem is engedi meg a diagnosztikai elvek ilyen irányú bővítését. Ne feledjük azonban, hogy a HbA1c továbbra sem nélkülözhető a cukorbetegek anyagcseréjének felmérése, kontrollja során. A standardizált HbA1c meghatározás bevezetése, esetleg a határérték módosítása elméletileg a jövőben lehetővé teszi azt, hogy a diabetes diagnosztikájában felhasználhassuk. A haszon/kockázat elemzés azonban egyelőre még arra utal, hogy célszerűbb a vércukorszint, eredménytől függően a terheléses vércukor meghatározása a cukorbetegség és az azt megelőző szénhidrát-anyagcserezavarok felderítése során. Dr. Becher Péter Sopron Megyei Jogú Város Erzsébet Oktatókórház, I. Belgyógyászat 9400 Sopron Győri út 15. [email protected] Irodalom: 1. Nathan DM, Turgeon H, Regan S: Relationship between glycated haemoglobin levels and mean glucose levels over time Diabetologia 2007;50:2239-2244 2. Weykamp C, John WG, Mosca A: A review of the challenge in measuring haemoglobin A1c J of Diabetes Science and Technology; 3; May 2009: 439-445 3. Hoelzel W, Weykamp C, Jepperson JO, Miedema K, Barr JR, Goodall I: IFCC reference system for measurment of haemoglobin A1c in human blood and the national standardisation schemes in the United States, Japan and Sweden: a method-comparison study. Clin Chem 2004;50:166-174 4. American Diabetes Association: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diab Care 2010;33:S62-69 5. International Expert Committee report ont he role of the HbA1c assay in the diagnosis of diabetes. Diab Care;32:1327-1334 6. Brückel J, Joost HG, Kerner W, Müller UA: Stellungnahme der Deutschen Diabetes Gesellschaft zur Verwendung des HbA1c-wertes als Biomarker zur Diabetesdiagnose https://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/news 7. Cowie CC, Rust KF, Byrd Holt: Prevalence of diabetes and high risk for diabetes using A1c criteria in the U.S. population in 1988-2006. Diab Care 2010; 33:562-568 8. Olson DE, Rhee MK, Herrick K , Ziemer DC, Twomby JG, Phillips LS: Screening for diabetes and pre- diabetes with proposed A1c –based diagnostic criteria. Diab Care 2010;33:2184-89 9. Jorgensen ME, Bjerregaard P, Borch-Johnsen K, Witte D: New diagnostic criteria for diabetes: is the change from glucose to HbA1c possible in all populations? J Clin Endocrinol Metab 2010;95: E 333-338 10. Kramer CK, Araneta MR, Barrett-Connor: A1c and diabetes diagnosis: The Rancho Bernardo Study. Diab Care 2010;33: 101-103 11. Bennett CM, Guo M, Dharmage SC: HbA1c as a screening tool for detection of type 2 diabetes: a systematic review. Diabet Med 2007; 24:333-343 Kapcsolódó anyagok: Az államtitkárság nem érti az "ultimátumot" A HbA1c-szint összehasonlítása nem diabeteses és diabeteses betegcsoportok között nefrológiai ambulancián A HbA1c független rizikófaktor microvascularis szövődmények hiányában is