LAM 2007;17(2):149-52.

KLINIKOPATOLÓGIA

Ritka, összetett szövettani szerkezetű májdaganat

Hidvégi Judit, Bajtai Attila, Varga Árpád


Az eset bemutatásra került a Magyar Patológusok Társasága 65. kongresszusán 2006-ban.

ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS – A felnőttkori elsődleges májdaganatok között igen ritka a hepatoblastoma, szemben a gyermekkori előfordulással. Az angolszász irodalomban mindössze 23 eset került közlésre. A felnőttkori hepatoblastoma elnevezés szinonimája a kevert májtumornak vagy a carcinosarcomának.
A daganatok hámkomponensből (amely lehet hepatocellularis vagy cholangiocellularis carcinoma) és mesenchymalis összetevőből állnak, amely mellett csont-, illetve porcszövet is található.
ESETISMERTETéS – A 78 éves nőbeteg fokozódó anaemia, állandósult hasi fájdalmak miatt került sebészeti osztályra, ahol vitális indikáció alapján műtétet végeztek. Ennek során a hasüreget kitöltő vérzést észleltek, amelynek forrása a máj jobb lebenyét elfoglaló daganat volt. A tumort csak részlegesen lehetett eltávolítani. Az intenzív terápia ellenére a beteg állapotát nem tudták stabilizálni, a műtétet követő második napon meghalt.
A szövettani vizsgálat összetett szerkezetű daganatot igazolt, amelyben a hámjellegű komponens AFP- és citokeratin-pozitivitást, míg az orsósejtes rész vimentinpozitivitást mutatott. A daganatban látott osteogen sarcoma élénk S-100-protein-reakciót adott.
MEGBESZéLéS – A szerzők áttekintik a kombinációs tumorok csoportjába tartozó felnőttkori hepatoblastoma vagy kombinált májdaganatok keletkezésének elméleteit, ismertetik ezek típusait, valamint a kimutatásukban szerepet játszó immunhisztokémiai eljárásokat.

felnőttkori hepatoblastoma, kevert májtumor, máj-carcinosarcoma

dr. Hidvégi Judit (levelező szerző/correspondent): Fővárosi Önkormányzat Nyírő Gyula Kórház, Patológiai Osztály/Nyírő Gyula Hospital, Department of Pathology; H-1135 Budapest, Lehel út 59. E-mail: hidvegij@nygyk.hu
dr. Bajtai Attila: Fővárosi Önkormányzat Uzsoki Utcai Kórház, Patológiai Osztály/ Uzsoki Hospital, Department of Pathology; Budapest
dr. Varga Árpád: Fővárosi Önkormányzat Nyírő Gyula Kórház, Sebészeti Osztály/ Nyírő Gyula Hospital, Department of Surgery; Budapest

Érkezett: 2006. október 26.Elfogadva: 2007. január 23.


 

Míg a gyermekkori elsődleges májdaganatoknak mintegy a fele hepatoblastoma, addig a máj malignus kevert tumora felnőttkorban extrém ritka. Egyes adatok szerint 11 (1), mások szerint 15 (2), megint más adatok szerint mindössze 22 esetet ismer az angolszász irodalom (3). A legutolsónak tekinthető esetleírást – a beteg klinikuma szinte teljesen azonos volt az általunk ismertetett kórlefolyással – tajvani szerzők közölték (4). Ezzel 23 eset közléséről beszélhetünk. Bizonyos források szinonimaként használják a felnőttkori hepatoblastoma (5) vagy carcinosarcoma megnevezést (1, 6, 7), de legtöbben a kevert malignus májtumor elnevezést alkalmazzák (2, 3, 8–10).

Abban egyetértenek a szerzők, hogy rendkívül rossz prognózisú daganatról van szó, számos esetben csak az autopsziás anyag feldolgozása után derül ki a korrekt diagnózis. Az irodalomban közölt esetek egyikében sem voltak – a májcirrhosistól és annak tüneteitől eltekintve – a daganatra utaló specifikus klinikai tünetek, laboratóriumi vizsgálati leletek, de a képalkotó eljárásokkal is csak „májterime” volt látható.

Keveset tudunk a daganat rizikófaktorairól, epidemiológiájáról és patogeneziséről (1). A rizikófaktorok valószínűleg hasonlók, mint hepatocellularis carcinoma esetében. A betegek mintegy felében a daganat mellett májcirrhosis is fennállt (1).

A tumorok mindegyike hám- (hepatocellularis vagy ritkábban cholangiocellularis carcinoma) és mesenchymalis – orsósejtes – komponenst tartalmaz, amely mellett porc-, illetve csontszövet is látható. Ez utóbbiak is malignusak – sarcomák.

 

Esetismertetés

A 78 éves nőbeteg kórelőzményében májbetegség szerepelt, de erről dokumentáció nem állt rendelkezésre. A körzeti ügyeletes orvos utalta belgyógyászati osztályra hasmenés, exsiccosis miatt. A háziorvos egy héttel kórházi felvétele előtt látta a beteget, észlelte anaemiáját és a göbös májelváltozást, de a beteg nem akart kórházba menni. Fő panaszai: a hetek óta fennálló hasmenés, fogyás, hányinger és haspuffadás. A belgyógyászaton megerősítették az anaemia fennálltát. A laboratóriumi leletek közül még kiemelendők a jelentősen fokozott májenzimszintek. A hasi ultrahangvizsgálat a máj diffúz laesióján kívül a máj és a jobb vese között, illetve a máj alatt elhelyezkedő, intenzív echojelenségeket is mutató, körülírt elváltozást írt le. A beteg állapota a belgyógyászati megfigyelés alatt romlott, a has tapintásakor diffúz nyomásérzékenységet jelzett; fokozatosan akut hasnak megfelelő kép alakult ki, ezért áthelyezték a sebészeti osztályra. Az ekkor készített natív hasi röntgenfelvételen nem észleltek kóros eltérést. Vitális indikáció alapján, az anaemia miatt transzfúziós védelemben, exploratív laparotomia történt, amelynek során a hasüregben négyliternyi vért találtak. A vérzés forrása a máj jobb lebenyében elhelyezkedő daganat volt, amelyet csak részlegesen tudtak eltávolítani. A beteg az intenzív terápiás ellátás, vér- és volumenpótlás, a hemosztázis rendezésére tett kísérletek ellenére a műtétet követő második napon meghalt.

 

A műtéti anyag szövettani vizsgálata

Férfiökölnyi, göbös felszínű, sárgásszürke szövet, amelynek metszéslapján bevérzések és meszes területek is látszottak.

Mikroszkópos vizsgálat során a daganat alapvetően két komponensből állt: az egyik részében részben trabecularis, részben mirigyes struktúrát mutató hámjellegű tumorszövet volt (1. ábra), a másikban nagy, vérrel telt öblöket lehetett látni, amelyeket kifejezett atípiát mutató orsó alakú sejtek képeztek vagy vettek körül (2., 3. ábra). Számos területen lehetett primitív porc-, illetve osteoidképződést megfigyelni, amelyet malignus sejtek alkottak. Megint másutt a tumor állományában kiérett csontszövet mutatkozott (4. ábra).

Az ilyen daganatok vizsgálatára kidolgozott immunhisztokémiai és onkogén reakciók közül (1. táblázat) a következőket végeztük el: S-100 protein, citokeratin, vimentin, CD-34, AFP (alfa-foetoprotein), simaizomaktin, dezmin (2. táblázat). A citokeratin egyértelmű, kifejezett pozitivitást mutatott a hámjellegű területekben, míg negatív volt a mesenchymalis sejtekben. Ugyanakkor a vimentin fordított eredményt adott. Az S-100 protein élénk reakciót mutatott a porc- és csontszövetben. A véröblöket tartalmazó területekben a CD-34-reakció volt igen élénken pozitív. A hámjellegű daganatszövetben az AFP pozitív volt, míg a kötőszöveti sejtekben negatív.

A holttest boncolása során a májcirrhosis mellett megtaláltuk a daganat maradványát. Áttét jelenlétét sehol nem észleltük.

 

Megbeszélés

1920-ban Robert Meyer (11) osztályozta az összetett daganatokat és három formát különített el: a 1. kollíziós, 2. kombinációs és 3. kompozíciós tumorokat. Meghatározása szerint kollíziós tumor az, amelyben két különálló daganat egymás mellett egymásba nő (például a nyelőcső primer non-Hodgkin-lymphomája „belenő” a gyomor cardiatáji adenocarcinomájába), kombinációs tumorról beszélünk, ha multipotenciális sejtekből különböző irányú differenciálódással fejlődik ki a daganat (idetartozik tulajdonképpen a carcinosarcoma) és kompozíciós vagy komplex tumor esetén egyazon szövetben különböző jellegű szöveti elemek vannak jelen (típusos példája az emlő fibroadenomája).

Thompson (12) irodalmi adatok alapján két hipotézist említ, amelyek a malignus kevert tumorok eredetét magyaráznák: az egyik a konvergencia, a másik pedig a divergencia elmélete. Mindezek a malignus kevert tumorok egyikén, a carcinosarcomán követhetők nyomon. A konvergencia elmélete szerint az epithelialis és mesenchymalis sejtek kettő vagy több őssejtből erednek (multiklonális hipotézis), míg a divergencia elmélete egy totipotens őssejtből eredezteti mind az epithelialis, mind a mesenchymalis sejteket (monoklonális hipotézis). Saját vizsgálatai szerint Thompson a divergens – monoklonális – hipotézist tartja elfogadhatónak.

A felnőttkori kevert májtumorok előfordulása nem kötött nemhez, az életkori megoszlás is igen szórt: 19–78 év (2, 3). A közölt esetek egyikét sem ismerték fel a halál vagy a műtét előtt. A diagnózist minden esetben a műtéti preparátum vagy a boncolási anyag szövettani vizsgálata alapján lehetett felállítani (2). Az esetek mintegy 50%-ában a daganat mellett májcirrhosist is találtak (1).

A malignus kevert májtumorok szinte mindegyikében a hámjellegű komponens hepatocellularis carcinoma (1, 2, 5–9), csupán két közleményben tesznek említést kombinált hepatocellularis és cholangiocellularis daganatról (9, 10). Ugyanakkor a mesenchymalis rész a közlemények mindegyike szerint spinocellularis sarcoma, amely mellett minden esetben előfordult chondrosarcomás komponens osteoidképződéssel (1, 2, 5–9). Egy-egy esetben írtak le schwannomára (10), rhabdomyosarcomára (8) emlékeztető szerkezetet, valamint haemangiopericytomaszerű megjelenést (5).

Fayyazi (13) szerint a máj carcinosarcomája kombinációs tumor, amely egy totipotens őssejtből differenciálódik epithelialis, illetve mesenchymalis irányba. Ezt az álláspontot képviseli Craig (7) is. Mások úgy vélik, hogy a hepatocellularis carcinoma sejtjei alakulnak át multipotens éretlen sejtekké, majd visszadifferenciálódnak sarcomatosus komponenssé (8).

Az irodalomban közölt daganatok immunhisztokémiai vizsgálata során a citokeratin-, vimentin- és S-100-protein-reakciókat végezték el, amelyek közül az első a hámkomponensben, míg a második a spinocellularis részben volt pozitív. Az S-100 protein a porcszövetben mutatott kifejezett pozitivitást.

Újabb irodalmi adatok szerint (14) ezen daganatok epithelialis komponensében a claudin kimutatásának van fontos prognosztikai szerepe, és jelentőséggel bír a carcinogenesis szempontjából is. Halasz és munkatár- sai (14) fehérje és mRNS szignifikánsan emelkedett klaudin 1 és 2 expresszióját mutatták ki a foetalis eredetű sejtekben szemben az embrionális eredetűekkel. Ezzel szemben mindkét sejttípusban negatív volt a klaudin 3, 4 és 7 expressziója. Eredményeik szerint az emelkedett klaudin 1 és 2 expressziója alkalmas markere lehet a foetalis és embrionális sejtek elkülönítésének hepatoblastomában, és fordított arányban áll a sejtproliferációval. A szerzők (14) elvégezték a PCNA- (proliferating cell nuclear antigen – proliferáló sejtmag antigén), Ki-67- és β-katenin-reakciókat is, amelyek közül a PCNA és a Ki-67 szignifikánsan magasabb volt az embrionális, mint a foetalis sejtekben. A β-katenin ugyan gyakran jelen volt mind a cytoplasmában, mind a magban, de előfordulásukban nem tudtak szignifikáns különbséget kimutatni a két sejttípus között.

Koch és munkatársai (15) szerint a β-katenin gyakori mutációja hepatoblastomában azt jelzi, hogy a Wnt jelezte mechanizmus fontos szerepet játszik a daganat kialakulásában. Megfigyeléseik szerint a Wnt-antagonista Nkd-1 és β-TrCP overexpressziója is a Wnt által jelzett folyamatra utal, és úgy vélik (15), hogy az Nkd-1 és a β-TrCP lehetséges diagnosztikus markere az aktivált Wnt jelezte mechanizmusnak. Szerintük ez a folyamat a β-katenin onkogén aktivációja révén szerepet játszik a sporadikus hepatoblastomák patogenezisében. Más szerzők (15) a ciklin D1 emelkedett expresszióját is megfigyelték hepatoblastomákban, valamint kimutatták, hogy az emelkedett β-TrCP protein szintje a β-katenin sejtmagban történő akkumulációjával társul.

Esetünkben – hasonlóan az irodalomban tapasztaltakhoz – a citokeratin- és AFP-pozitív hámkomponens mellett nagy területeken figyelhettünk meg osteogen sarcomát élénk S-100-pozitivitással, amelyben kiterjedt osteoidképződést találtunk. Az irodalmi adatokkal egyezően az orsósejtes sarcomatoid területek kifejezett vimentinpozitivitása mellett az AFP negatív volt. Számos metszetben láttunk véröbölszerű képződményeket, amelyek kifejezetten emlékeztettek haemangioendotheliomára. E területekben a CD-34-reakció adott pozitív eredményt. Mindezeket összegezve és összevetve az irodalmi adatokkal, esetünket malignus kevert májtumornak – carcinosarcomának – tartjuk.

 

Irodalom

  1. She R, Szakacs J. Carcinosarcoma of the liver: A case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 2005;129(6):790-3.
  2. Kishimoto Y, Hijiya S, Nagasako R. Malignant mixed tumor of the liver in adults. Am J Gastroenterol 1984;79:229-35.
  3. Kawarada Y, Uehara S, Noda M, Yatani R, Mizumoto R. Nonhepatocytic malignant mixed tumor primary in the liver. Cancer 1985;55:1790-8.
  4. Ke HY, Chen JH, Jen JM, Yu JC, Hsieh CB, Chen CJ, et al. Ruptured hepatoblastoma with massive internal bleeging in an adult. World J Gastroenterol 2005;11(39):6235-7.
  5. Kasper H, Longerich T, Stippel DL, Kern MA, Drebber U, Schirmacher P. Mixed hepatoblastoma in an adult. Arch Pathol Lab Med 2005;129(2):234-7.
  6. Nomura K, Aizawa S, Ushigome S. Carcinosarcoma of the liver: Report of an autopsy case with review of the literature and histogenetic consideration. Arch Pathol Lab Med 2000;124(6):888-90.
  7. Craig JR, Peters RL, Edmondson HA. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1989. Atlas of Tumor Pathology, 2nd series, fascicle 26.
  8. Kubosawa H, Ishige H, Kondo Y, Konno A, Yamamoto T, Nagao K. Hepatocellular carcinoma with rhabdomyoblastic differentiation. Cancer 1988;62:781-6.
  9. Nakajima T, Kubosawa H, Kondo Y, Konno A, Iwama S. Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma with variable sarcomatous transformation. Am J Clin Pathol 1988;90:309-12.
  10. Papotti M, Sambataro D, Marchesa P, Negro F. A combined hepatocellular/cholangiocellular carcinoma with sarcomatoid features. Liver 1997;17:47-52.
  11. Meyer R. Beitrag zur Verstandigung über die Namengeburg in den Geschwülsten. Zentrablatt für Allgemeine Pathologie 1920;30: 291.
  12. Thompson L, Chang B, Barsky SH. Monoclonal origins of malignant mixed tumors (carcinosarcomas). Am J Surg Pathol 1996; 20(3):277-85.
  13. Fayyazi A, Nolte W, Oestmann JW, Sattler B, Ramadori G, Radzun HJ. Carcinosarcoma of the liver. Histopathology 1998;32:385-7.
  14. Halasz J, Holczbauer A, Paska C, Kovacs M, Benyo G, Verebely T, et al. Claudin-1 and claudin-2 differentiate fetal and embryonal components in human hepatoblastoma. Hum Pathol 2006;37(5): 555-61.
  15. Koch A, Waha A, Hartmann W, Hrychyk A, Schüller U, Wharton KA Jr, et al. Elevated expression of Wnt antagonists is a common event in hepatoblastoma. Clin Cancer Res 2005;11:4295-304.


A RARE, HISTOLOGICALLY COMPLEX LIVER TUMOUR

INTRODUCTION – Among the primary malignant tumours of the liver, hepatoblastoma is extremely rare in adults in contrast to its frequency in children. Only 23 such cases have been published to date. Mixed tumour of the liver and carcinosarcoma of the liver are used as synonyms for adult hepatoblastoma. The tumours have both mesenchymal and epithelial components (hepatocellular or cholangiocellular carcinoma) with focal bone and/or cartilage formation.
CASE REPORT – A 78-year-old woman was admitted to the surgery department with increasing anaemia and persistent abdominal pain. An emergency operation was performed. Her peritoneal cavity was filled with blood due to the rupture of a tumour that occupied the right lobe of the liver. The neoplasm could only be removed partially. Despite an intensive care, the patient’s state could not be stabilized and she died a day after the operation. The histological diagnosis was carcinosarcoma of the liver with an AFP- and cytokeratin-positive epithelial component and a spindle cell component positive for vimentin. The osteogen sarcoma found in the tumour was strongly positive for the S-100 protein.
DISCUSSION – The authors review the hypotheses for the formation of adult primary hepatoblastoma, a combined tumour, they describe their various types and the immunohistochemical tests that are used in their identification.

hepatoblastoma in adults, malignant mixed tumour of the liver, carcinosarcoma of the liver