LAM 2007;17(2):144-8.

REZISENSEK FÓRUMA

Szokatlan lokalizációjú diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma

Ress Zsuzsa, Illés Árpád, Matolcsy András, Tanyi Miklós, Szövördi Éva, Gergely Lajos


ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS – A diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) gyakran járhat csontérintettséggel is. Viszonylag ritkán jelentkezik – a primer extranodalis lymphomák körülbelül 4%-ában – csak elsődlegesen csontra lokalizálódó formában. Leggyakoribb a hosszú csöves csontok betegsége, gyakoriságban ezt követik a bordák, csigolyák és medence csontjai. Fő tünet a csontfájdalom.
ESETISMERTETéS – Fiatal férfi betegünk betegségét lumboischialgiás panaszok vezették be. Reumatológiai kezelésre panaszai nem javultak; MR-vizsgálattal a jobb csípőlapátot destruáló tumor igazolódott. A panaszok kezdete után három hónappal a jobb oldali csípőlapát sebészi biopsziája során verifikálták a diffúz nagy B-sejtes lymphomát. Ezt követőn veseérintettség is jelentkezett, akut veseelégtelenséget okozva, emiatt a beteg hemodialízisre szorult.
A leletek alapján Ann Arbor IV/B (csont és vese) stádiumot véleményeztünk, IPI 4, ECOG PS 3. Az előzetes szövettani lelet birtokában redukált dózisú CHOP (cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin, prednisolon) kemoterápiás kezelést kezdtünk. A terápia következtében a vesefunkció jelentősen javult, a dialíziseket fel tudtuk függeszteni. Ezt követően hat ciklus rituximab- (R) CHOP, majd további két ciklus R-DHAP (cisplatin, cytarabin, dexamethason) kemoterápiát alkalmaztunk intrathecalis profilaxissal; a beteg végül R-IVAC (ifoszfamid, etoposid, cytarabin) protokoll szerinti kezelést kapott. Átmeneti javulást követően betegsége folyamatos diszszeminált progressziót mutatott, és a diagnózis felállításától számítva kilenc hónap múlva betegünk meghalt. A bonclelet a jobb csípőlapát, a vesék, a csontvelő, a lép, a supraclavicularis és hasi nyirokcsomók, a pancreas, a fejbőr és az agy kiterjedt lymphomás infiltrációját is igazolta.
KöVETKEZTETéS – Betegünk esetét a diffúz nagy B-sejtes lymphoma lokalizációja, a kezdeti diagnosztikus nehézség és az igen gyors, terápiarezisztens progresszió miatt tartjuk ismertetésre érdemesnek. Hangsúlyozzuk, hogy a primer csontérintettséggel járó diffúz nagy B-sejtes lymphoma felismerését késleltethetik a mozgásszervi panaszokból fakadó differenciáldiagnosztikai nehézségek.

non-Hodgkin-lymphoma, DLBCL, csontérintettség, rituximab

dr. Ress Zsuzsa (levelező szerző/correspondent), dr. Illés Árpád, dr. Gergely Lajos: Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, III. Sz. Belgyógyászati Klinika/Debrecen University, Centre for Medical and Health Sciences, Institute of Internal Medicine, 3rd Department of Internal Medicine; 4004 Debrecen, Móricz Zsigmond krt. 22. E-mail: zsuress@iiibel.dote.hu
dr. Matolcsy András: Semmelweis Egyetem, I. Sz. Patológiai és Kísérletes Rákkutató Intézet/ 1st Department of Pathology; Budapest
dr. Tanyi Miklós: Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, I. Sz. Sebészeti Klinika/Debrecen University, Centre for Medical and Health Sciences, Institute of Internal Medicine, Debrecen
dr. Szövördi Éva: Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Patológiai Intézet/Debrecen University, Centre for Medical and Health Sciences, Institute of Internal Medicine, Debrecen

Érkezett: 2006. július 19.Elfogadva: 2006. október 17.


 

A diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) rit-    kán jelentkezik primer csontérintettség for-    májában. Parker és Jackson 1939-ben első alkalommal közöltek elsődlegesen csontból kiinduló lymphomát mint a csont reticulumsejtjeinek sarcomáját (1). Irodalmi adatok alapján a lymphomák az összes csonttumorok 3-5%-át képezik, és a primer extranodalis lymphomáknak megközelítőleg 4%-a elsődlegesen csontra lokalizálódó forma (2, 3). A bevezető tünet általában csontfájdalom, mozgási nehezítettség. A megfelelő képalkotó vizsgálatok (röntgen-, MR-, CT-vizsgálat) és gyanús esetekben a szövettani mintavétel nagyban segítik a betegség minél korábbi felismerését. Igen fontos a lehető leggyorsabban elkezdett kezelés. A diffúz nagy B-sejtes lymphoma standard terápiája – így a primeren csontot érintő formában is – a CHOP protokoll szerinti kezelés (cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin, prednisolon) immunoterápiával (rituximab) kiegészítve, szükség esetén radioterápiával is kombinálva (4). A nem megfelelően reagáló esetekben szóba jönnek egyéb másod-, harmadvonalbeli kezelési formák és nagy dózisú kezelés autológ haemopoeticus őssejt-transzplantációval (aHSCT). Betegünk kórlefolyását a primeren csontra lokalizálódó diffúz nagy B-sejtes lymphoma ritkasága és diagnosztikus nehézsége miatt tartjuk ismertetésre érdemesnek.

 

Esetismertetés

1969-ben született férfi betegünk korábbi anamnézisében felső légúti allergiás panaszok, asthma bronchiale szerepelnek. 2004. áprilisban deréktáji és bal alsó végtagi lumboischialgia lépett föl. Kéthetes előzményeket követően a lumbalis gerinc CT-vizsgálatával igazolt rupturált L-V discushernia miatt discectomiát végeztek, ezt követően panaszai mérséklődtek. Az akkori laboratóriumi vizsgálatok eltérést nem mutattak.

2004. júliusban jobb oldali, a jobb comb hátsó felszínére és a jobb lágyékhajlatba sugárzó alsó végtagi fájdalmakat panaszolt. Nem szteroid gyulladáscsökkentő és myorelaxans kezelés a panaszokat nem szüntette. A medence röntgenvizsgálatán a jobb csípőlapát foltos felritkulását észlelték (1. ábra). Az erről a területről készült MRI a corticalist destruáló, a környező lágy részeket is infiltráló, multiplex, 5-10 mm-es lyticus gócokat mutatott a jobb csípőlapátban (2. ábra). Meglepő módon azonban a teljes test csontszcintigráfiája (Tc-99 metilén-difoszfonát izotóppal) nem igazolt kóros dúsulást, pedig ugyanakkor még a koponya-röntgenfelvételen is látszottak kóros felritkulások. Az ekkor végzett laboratóriumi vizsgálatokkal magas CRP-szint (120,5 mg/l), mérsékelt anaemia (Hgb: 113 g/l), emelkedett LDH-szint (889 U/l) és enyhén beszűkült vesefunkciós paraméterek (urea: 11,1 mmol/l, kreatinin: 163 μmol/l) mutatkoztak.

A 2004. augusztusban készült hasi CT-vizsgálat a jobb csípőlapát szerkezetének malignus átépülésén kívül parailiacalisan megnagyobbodott nyirokcsomókat igazolt, illetve mindkét oldali vese infiltrációját jelezte üregrendszeri kompresszióval, a perirenalis zsírszövet érintettségével (3. ábra).

Az addigi vizsgálatok alapján felmerült esetleges myeloma multiplex, here eredetű rosszindulatú folyamat, lymphomás elváltozás vagy egyéb, a jobb csípőlapátból kiinduló primer tumor (sarcoma) lehetősége. A szérumban és a vizeletben paraproteint nem mutattak ki, így a szekretoros myeloma lehetőségét elvetették. Urológiai vizsgálattal a here primer tumorát is kizárták. A valószínűsíthető generalizált malignus folyamat miatt ezzel szinte egy időben végezték a jobb csípőlapátot destruáló szövet sebészi biopsziáját. A posztoperatív szakban észlelték akut veseelégtelenségét (urea: 29,8 mmol/l, kreatinin: 892 μmol/l), transzfúziót igénylő anaemiáját, illetve hypertoniáját. Veseelégtelensége miatt nefrológiai osztályon hemodialízis kezelést kezdtek.

Az előzetes szövettani vizsgálat során LCA-pozitív (lymphocyte common antigen, CD45) agresszív malignus lymphomát véleményeztek. A sternumpunkció során készített csontvelői kenet, illetve áramlási citometriai vizsgálat nem utalt csontvelői infiltrációra. Alapbetegsége miatt ezt követően, 2004 szeptemberében került klinikánkra. A leletek alapján Ann Arbor IV/B (csont és vese) stádiumot véleményeztünk, IPI 4 (rossz prognózis), ECOG PS 3. Bár ekkor még nem állt rendelkezésünkre a végleges szövettani diagnózis, a beteg általános állapotát és a gyorsan progrediáló malignus folyamatot figyelembe véve, sürgetőnek tartottuk a kemoterápia elkezdését. Súlyosan beszűkült vesefunkciós paraméterei miatt redukált dózisú CHOP polikemoterápiát alkalmaztunk (50%-os dózisú cyclophosphamid-, 75%-os doxorubicindózisokkal), csontérintettsége miatt ezt négyhetente intravénás biszfoszfonáttal (90 mg pamidronat) egészítettük ki. A rossz vesefunkció miatt másnaponta hemodialízis kezelésben részesült.

Már az első kemoterápia eredményeképpen csökkent a kismedencei terime mérete és javultak vesefunkciós paraméterei. A végleges szövettani eredmény CD20+ és CD10+ centroblastos diffúz nagy B-sejtes lymphoma immunoblastos variánsát igazolta. Központi idegrendszeri érintettsége ekkor nem volt. Ezt figyelembe véve a továbbiakban teljes dózisú CHOP-kezelést tartottunk indokoltnak, rituximabbal kiegészítve. Ezt követően a beteg hat ciklus R-CHOP-t kapott 21 naponta 2005. januárig, két alkalommal intrathecalis (IT) profilaxissal (methotrexat, cytarabin, dexamethason). Közben a javuló vesefunkció miatt (1. táblázat) a hemodialízis kezeléseket 2004. októbertől fel tudtuk függeszteni, a 3. R-CHOP-kezelést követő állapotfelmérő vizsgálatok regressziót igazoltak.

2004. november végén jelentkeztek első alkalommal fejfájással, hányingerrel járó panaszai. Az ekkor felmerülő központi idegrendszeri érintettség miatt készített koponya-CT-felvétel eltérést nem igazolt. 2005. januárban a fejtetőn több, babnyi nagyságú, közepesen tömött tumor jelent meg. Az erről a területről vett biopszia szövettani vizsgálata szintén igazolta az alapbetegséget. Ezzel egy időben (a 6. R-CHOP-kezelés idején) felerősödtek alsó végtagi fájdalmai is. A megismételt lumbosacralis CT-vizsgálat a panaszokat magyarázó eltérést nem mutatott, az MR-vizsgálatot a beteg claustrophobiája miatt nem tudták ismét elvégezni. Ugyanakkor a lumbalis liquorvétel a lymphoma központi idegrendszeri manifesztációjára utalt (sejtszám: 464/6, összfehérje: 3,634 g/l, citológia: 64% atípusos lebenyezett magvú, vakuolizált citoplazmájú lymphocyta). A kontroll hasi és medence-CT-felvételeken mindkét oldali vese lymphomás infiltrációja látszott ismét, a parenchymában necrosis lehetőségét is felvető, foltos jellegű hipodenzitással. A jobb csípőlapát most már csaknem teljes egészében lyticusan átépült, az acetabulum cranialis része is érintettnek tűnt. Mindezek alapján CHOP-ra már rezisztens betegséget véleményeztünk és R-DHAP kemoterápiára váltottunk, további intrathecalis profilaxissal – methotrexat, cytarabin dexamethasonnal – kiegészítve.

Ezt követően a kezeléseket a romló vesefunkciós paraméterek miatt redukált dózisban adtuk (25%-os dózisú cisplatin). A 2. R-DHAP-kezelést követően a nagyfokú medence- és lábfájdalom újra progressziót jelzett, ezért R-IVAC protokoll szerinti kezelésre módosítottunk, az ifoszfamid dózisának jelentős redukciójával (50%). Javulást nem észleltünk, a vesefunkciós paraméterek tovább romlottak, tudatzavar alakult ki. Neurológiai státusa tovább progrediált, állapota fokozatosan hanyatlott. Légzés- és keringésleállást követően sikeresen reanimáltuk. Légzési paramétereinek rendezésével tudatállapota nem javult, ismételt koponya-CT-vizsgálat ekkor már a capsula internában, bal oldalon 2,5 cm átmérőjű térfoglalást írt le, amely szintén az alapbetegség okozta eltérésnek felelt meg. A beteg négy nappal később – a diagnózis felállítását követően kilenc hónappal – exitált.

A bonclelet a jobb csípőlapát lymphomás infiltrációján kívül a vesék (4. ábra), a csontvelő, a lép, a supraclavicularis és hasi nyirokcsomók, a pancreas, a fejbőr és az agy kiterjedt diffúz nagy B-sejtes lymphomás manifesztációját igazolta.

 

Megbeszélés

A non-Hodgkin-lymphomák között ritkán találkozunk elsődlegesen csontból kiinduló formával. E formánál a leggyakoribb a hosszú csöves csontok érintettsége, ezt követik a bordák, csigolyák és a medence. A primer csontérintettséggel járó lymphomák kritériumrendszerét Coley és munkatársai fogalmazták meg (5), ezek a következők:

1. Első észleléskor egyetlen csont elváltozása, egyéb szervi manifesztáció nélkül.

2. Egyértelmű szövettani bizonyíték a csonteltérésből.

3. Az első észleléskor csak regionális csontelváltozás van, vagy a primer csontelváltozás által okozott panaszoknak legalább hat hónappal meg kell előzniük az egyéb, például nodalis manifesztációt.

A primeren csontot destruáló lymphomák leginkább 20 és 50 éves életkor között alakulnak ki; jellemző a férfi dominancia (a férfiak és nők aránya 3:2) (4, 6). Az első tünetek – mint betegünknél is – leggyakrabban az érintett csont fájdalma, mozgási nehezítettség, a medence csontjainak megbetegedése esetén lumboischialgiás panaszok, csípőtáji fájdalmak. A viszonylag csekély hányadnak nagyobb része diffúz nagy B-sejtes lymphoma típusú vagy ritkábban follicularis lymphoma (7).

Mivel csontérintettség esetén szinte mindig mozgásszervi panaszok a bevezető tünetek, a differenciáldiagnosztikai nehézségek miatt gyakran igen hosszú idő telik el a betegség felismeréséig. Sok esetben hónapok telnek el az első tünetektől a pontos diagnózisig. Gyakori, hogy emiatt már előrehaladott, disszeminált lymphomával találkozunk, és az adekvát kezelés – kemo-, immunoterápia, esetleg radio-terápiával, szükség esetén nagy dózisú terápia (HDT) és autológ hemopoetikus őssejt-transzplantáció (aHSCT) – ellenére is rossz kilátásokkal számolhatunk. Ellenkező esetben, a betegség korai stádiumban való igazolásakor a megfelelő kezelés első remisszióban jó túlélést biztosít (8–12).

Leval és munkatársai 29, csontot érintő diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő beteg közül 19 személynél (65%) számoltak be ötéves betegségmentes túlélésről (8). Húsz betegnek volt primer csontérintettsége, közülük 16 személynél alkalmaztak polikemoterápiát (CHOP) radioterápiával vagy a nélkül, három betegnél egymagában radioterápiát, és csak egy esetben használtak anti-CD20 monoklonális kezelést. A 29 beteg közül kilenc esetében szekunder, csontot megbetegítő diffúz nagy B-sejtes lymphomát találtak. Adataik alapján elmondható, hogy míg a primer csontérintettséggel járó diffúz nagy B-sejtes lymphoma esetén az ötéves túlélés 65%-os, addig szekunder esetben csupán 40%-os (8).

Más irodalmi hivatkozások szerint diffúz nagy B-sejtes lymphoma esetén az R-CHOP-kezelést követően a betegek 83%-a komplett vagy parciális remiszszióba került (13). Betegünknél az első panaszok jelentkezését követően öt hónapos késéssel sikerült diagnosztizálni a csípőlapátot érintő lymphomát, s már hamarosan a vesék is infiltrálódtak. Ez befolyásolta a kezdeti – és valószínűleg a későbbi – kezelési lehetőséget is. Az elkésett diagnózis mellett igazolódott az is, hogy bár az irodalmi adatokat tekintve diffúz nagy B-sejtes lymphoma esetén viszonylag jó prognózissal számolhatunk, betegünk a kezelés során – átmeneti, rövid sikereket leszámítva – a prognosztikai faktoroknak megfelelően terápiarezisztensnek bizonyult.

Betegünk kórtörténete és az irodalmi adatok alapján úgy tűnik, hogy a csontmanifesztációval járó diffúz nagy B-sejtes lymphoma egyéb extranodalis megjelenéssel társulva (például vese, központi idegrendszer, lép stb.) igen kedvezőtlen prognózist jelent (4, 8, 13).

A primer csontérintettséggel járó diffúz nagy B-sejtes lymphomás betegek között gyakoribb a tisztán centroblastos szövettani variáns (körülbelül 80%), jóval ritkább az immunoblastos variáns (betegünknél is e variánst igazoltuk), ez az irodalmi adatok alapján roszszabb prognózissal jár (8). A csontból kiinduló diffúz nagy B-sejtes lymphoma megközelítőleg fele centrum germinativum eredetű, jobb túléléssel kecsegtetve (8).

Fiatal betegek mozgásszervi panaszai esetén, amenynyiben a tüneti terápiával nem érünk el eredményt, minél hamarabb képalkotó vizsgálatok és szükség esetén szövettani biopszia nyerése szükséges annak kizárására, nehogy a háttérben csont eredetű vagy hematológiai malignus megbetegedés álljon. Amennyiben a háttérben szolid vagy hematológiai malignus megbetegedés áll, a hatástalan tüneti kezeléssel, valamint a perzisztáló panaszok nem megfelelő értékelésével igen értékes időt veszítünk.

Betegünk kapcsán az is kiemelhető, hogy csak a gyors diagnózis, a hatásos interdiszciplináris együttműködés és az időben kezdett adekvát kezelés hozhat eredményt a rossz prognózisú betegségek gyógyításakor.

 

Irodalom

  1. Parker F, Jackson H. Primery reticulum cell sarcoma of bone. Surg Gynecol Obstet 1939;68:45-53.
  2. Braunstein EM, White SJ. Non-Hodgkin lymphoma of bone. Radiology 1980;135:59-63.
  3. Gusenbauer AW, Katsikeris NF, Brown A. Primery lymphoma of mandible: report of a case. J Oral Maxillofac Surg 1990;48:409-15.
  4. Mesanori S, Koh-isci S, Hisayasu N, et al. Three cases of diffuse large B-cell lymphoma of the mandible treated with radiotherapy and chomotherapy. Rad Medicine 2005;4:296-302.
  5. Coley BL, Higinbotham NL, Groesbeck HP. Primary reticulum-cell sarcoma of bone, summary of 37 cases. Radiology 1950;55:641-58.
  6. Wen BC, Zahra MK, Hussey DH, Doornbos JF, Vigliotti A. Primary malignant lymphoma of the mandible. J Surg Oncol 1988;39:39-42.
  7. Misgeld E, Wehmeie A, Krömeke O, Gattermann N. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of bone: three cases and a short review of the literature. Annals of Hematology 2003;7:440-43.
  8. Leval L, Braaten K, Aucukiewicz M, et al. Diffuse large B-Cell lymphoma of bone. An analysis of differentiation-associated antigens with clinical correlation. Am J Surg Pathol 2003;27:1269-77.
  9. Kambayashi T, Ono N, Terada Y. Non-Hodgkin malignant lymphoma of rib origin: report of a case. Kyobu Geka 2005; 58(13):1177-80.
  10. Liu JK, Kan P, Schmidt MH. Diffuse large B-cell lymphoma presenting as a sacral tumor. Report of two cases. Neurosung Focus 2003;12(2):E10.
  11. Kaleem Z, McGuire MH, Chan WC, et al. Composite B-cell and T-cell non-Hodgkin lymphoma of the tibia. Am J Clin Pathol 2005;123(2):215-21.
  12. Coffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. NEJM 2002;346(4):235-42.
  13. Lin TY, Zhang HY, Shi XL, et al. Comparison between R-CHOP regimen and CHOP regimen in treating naive diffuse large B-cell lymphoma in China – a multi-center randomized trail. Ai Zheng 2005;24(12):1421-6.


DIFFUSE LARGE B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA OF UNUSUAL LOCALISATION

INTRODUCTION – Diffuse large B-cell lymphoma frequently has bone involvement, but primary bone lymphoma is rare (around 4% of primary extranodal lymphomas). Long bones are most often affected, followed in frequency by the ribs, vertebrae, and pelvic bones. The main symptom is bone pain.
CASE REPORT – The case of a young man is presented whose disease started with lumboischialgia. Since rheumatological treatment did not relieve the symptoms, MRI was performed, which showed a tumour with massive iliac bone destruction. Three months after the initial symptoms a surgical biopsy from the right ilium showed diffuse large B-cell lymphoma. Soon after acute renal insufficiency developed and the patient was put on haemodialysis. Based on the findings the disease was staged as Ann Arbor IV/B (bone and kidney), ECOG PS 3, International Prognostic Index 4. On the basis of the preliminary histological findings, reduced-dose CHOP chemotherapy was given, which resulted in a significant improvement of the renal function and haemodialysis could be abandoned. This was followed by 6 additional cycles of Rituximab-CHOP treatment and further 2 cycles of Rituximab-DHAP salvage chemotherapy with intrathecal prophylaxis, and, finally, since no response could be detected, R-IVAC treatment was given. After an initial response, the disease became progressive, and the patient died 9 months after the diagnosis was made from a disseminated chemoresistant disease. Autopsy confirmed extensive infiltration of the right iliac bone, kidneys, bone marrow, spleen, supraclavicular and abdominal lymph nodes, pancreas, scalp and brain.
CONCLUSIONS – This case was chosen to be presented because of the unusual localisation of the diffuse large B-cell lymphoma, the initial diagnostic difficulty, and the very rapid progression despite the application of several aggressive chemotherapy schemes. A primary bone large B-cell lymphoma represents a diagnostic challenge with its rheumatological symptoms thus delaying diagnosis.

non-Hodgkin’s lymphoma, DLBCL, bone manifestation, rituximab