LAM 2007;17(2):123-7.

FARMAKOTERÁPIA

A szulfonilureák cardiovascularis hatásai

Nieszner Éva, Baranyi Éva, Préda István


ÖSSZEFOGLALÁS

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében bázisgyógyszerként használatos szulfonilurea-készítmények specifikusan blokkolják az adenozin-trifoszfát-dependens káliumion-csatornákat. Ezeknek a csatornáknak a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben az inzulinelválasztásban és ezzel egyidejűleg a cardiovascularis rendszer adaptációs mechanizmusaiban meghatározó a szerepük. Az egyes szövetekben az ioncsatorna-morfológia hasonlatos, azonban a kórélettani hatások eltérőek az emberi szervezetben.
Felmerül a kérdés: szulfonilurea-kezelés során az inzulinelválasztás fokozása mellett szükséges-e a cardiovascularis protektív mechanizmusok károsodásával számolnunk. Ez valóban lényeges kérdésfelvetés ma a klinikumban? A szulfonilureák eltérő szövetspecifikus hatása adja meg a választ.

cukorbetegség, ATP-dependens káliumcsatornák, szulfonilureák, cardiovascularis hatások

dr. Nieszner Éva (levelező szerző/correspondent), dr. Baranyi Éva, dr. Préda István: Országos Gyógyintézeti Központ, Kardiológiai és Belgyógyászati Osztály/ National Health Institute, Department of Cardiology and Internal Medicine; H-1135 Szabolcs u. 33–35. E-mail: nieszner@ogyik.hu

Érkezett: 2006. október 22. Elfogadva: 2006. december 12.


 

A szulfonilureák szív- és érrendszeri hatásaira a 70-es években a University Group Diabetes Program (UGDP) hívta fel a figyelmet (1). A vizsgálat kimutatta, hogy a tolbutamiddal kezelt cukorbetegek körében csaknem kétszeres a szív- és érrendszeri halálozás, mint az inzulinnal, placebóval vagy csupán diétával kezelt betegek esetében. Bár ma már az első generációs szulfonilurea-készítmények (tolbutamid, chlorpropamid, carbutamid) nem használatosak a klinikai gyakorlatban, azóta is többször előtérbe kerül a kérdés: lehet-e a szulfonilurea-kezelés káros hatással a cardiovascularis rendszerre. Van-e a ma használatos szulfonilurea-készítményeknek extrapancreaticus hatásuk, és ha igen, mi ennek a klinikai jelentősége?

A kérdésfelvetés hátterében a cardiovascularis rendszerben is leírt és az adaptációs folyamatokban szerepet játszó adenozin-trifoszfát- (ATP-) függő káliumcsatornák (K+ATP) jelenléte, valamint az in vitro kísérletekben e csatornák specifikus blokkolójaként alkalmazott szulfonilurea-készítmények – diabeteses anyagcserezavarban még kevéssé ismert – kölcsönhatása áll.

 

ATP-függő káliumcsatornák

Extrapancreaticus jelenlét

A szulfonilureák hatásmechanizmusa az egyes szervekben eltérően érvényesül. Erre akkor derült fény, amikor Noma a szívizomsejtekben (2), valamint Sturgess a pancreas β-sejtjeiben (3) – közel azonos időben – leírták a K+ATP-csatornákat.

Azóta ezeknek az ioncsatornáknak a jelenlétét számos más sejtféleségben is igazolták. Jelen vannak a simaizomban (4), az endothelsejtben (5), a mirigyhámban, az agyi neuronokban, a sarcolemmalis és a mitochondrialis membránban egyaránt.

A szulfonilurea-készítmények a K+ATP-csatorna-aktivitást az e csatornákhoz tartozó, összetett fehérjekomplexhez, szulfonilurea-receptorhoz (SUR) kapcsolódva szabályozzák.

Az UGDP tanulmányt követően több kisebb klinikai tanulmány is oki összefüggést feltételezett a szulfonilurea-kezelés és a cardiovascularis mortalitás között, mivel a szulfonilureával kezelt és előzőleg szívizominfarktust szenvedett betegek halálozása mind prospektív, mind retrospektív elemzéssel jelentősen meghaladta a csupán diétával kezeltekét.

Állatkísérletes eredmények igazolták e klinikai észlelések vélt patomechanizmusát, amelyek szerint a nagy dózisban alkalmazott, első generációs szulfonilurea-készítmények (tolbutamid, chlorpropamid, carbutamid) fokozták a Purkinje-rostok automáciáját, foszfodiészterázgátló, illetve adenil-cikláz-aktiváló, pozitív inotrop és chronotrop hatással rendelkeztek. Számos humán vizsgálat között hazai szerzők is beszámoltak a szulfonilureák eltérő szív-érrendszeri, ezen belül az első generációs szulfonilureák cardiovascularis mortalitást fokozó hatásáról (6–8).

 

Szövetspecifikus megjelenés

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében ma széles körben alkalmazott, kis dózisban is hatásos, második és harmadik generációs szulfonilureák elsődlegesen szintén a hasnyálmirigy β-sejt-membránjának K+ATP-csatornáin fejtik ki hatásukat.

A K+ATP-csatorna aktivitása során létrejött K+-ion-áramlásnak jelátvivő szerepe van a sejtben, ami a K+ATP-csatornával rendelkező membránokon eltérő biológiai következményekkel járhat.

A Langerhans-szigetek β-sejtjeiben jelen lévő K+ATP-csatornák kulcsfeladatot látnak el az inger-szekréció kapcsolásban. A β-sejtek elektromos aktivitást mutatnak, amelyben számos más ioncsatornán (Na-K pumpa, feszültségdependens és -independens ioncsatornák) túl a sejt glükózszint-módosulása is szerepet kap. A vércukorszint-emelkedés (0–20 mM között) következtében növekszik az intracelluláris ATP-tartalom, és ennek hatására a β-sejt plazmamembránjában csökken a káliumion vezetőképessége, mert a nyugalmi potenciál kialakításában meghatározó, ATP-függő K+-ion-csatornák záródnak. A K+ATP központi részét képező, „befelé egyenirányító” (IR) káliumion-csatorna záródása a nyugalmi potenciált depolarizálja (körülbelül 15 mV), amely így eléri a feszültségfüggő Ca2+-csatorna aktiválódását igénylő küszöbpotenciált. Az ily módon a β-sejtbe jutó Ca2+-ionok szintjének növekedése további kémiai folyamatokat vált ki, amelyek az inzulin exocytosisát eredményezik (9).

A K+ATP-csatornák aktivitását a β-sejt energetikai állapotváltozása mellett a szulfonilureareceptor-fehérje állapotváltozása is módosíthatja, amely a csatorna aktivitását akadályozva szintén inzulinelválasztást indukál.

Ugyanakkor a Noma által leírt, a szívizomsejt sarcolemmalis felszínén lévő K+ATP-csatornák – intakt anyagcsere-állapotú szívizomban – nyugalomban zárt állapotúak. A csatorna aktivitását az intracelluláris ATP-szint csökkenése váltja ki. Így az elektromosan aktív szívizomsejtekben (például Purkinje-rost, sinuscsomó stb.) fiziológiásan csupán az akciós potenciál késői fázisában van szerepük. Ischaemia, necrosis esetén a csatornák jelentős része az intracelluláris ATP-szint-csökkenés kapcsán metabolikus úton aktiválódhat (2, 10). A K+ATP-csatorna nyitása a feszültségfüggő Ca2+-csatornák aktivitását csökkenti, ami az izomsejt összehúzódásának mérséklődését eredményezi (8, 10). Így a szívizomban, a cardiovascularis rendszer endo- thelsejtjeiben, valamint a simaizmokban elhelyezkedő K+ATP-csatornák egyaránt részt vesznek a szívizom kontrakció-relaxációjában és az automácia létrejöttében, az értónus kialakításában, valamint a vérnyomás szabályozásában.

A K+ATP-csatorna hypoxia, illetve ischaemia által provokált aktivitása ellentmondásos következményekkel is járhat: az ischaemia tekintetében kardioprotektív (dilatáció, relaxáció), de elektrofiziológiai szempontból proarrhythmogen hatású is lehet (7, 11). A ritmuszavar genezisére a sarcolemmalis membránon aktív és inaktív K+ATP-csatornák egymás melletti jelenléte, az eltérő időtartamú akciós potenciálok adnak lehetőséget (12). A prekondicionáló hatás kifejlődésében a K+ATP-csatorna aktivációja szintén szerephez jut (13–15).

Mivel a K+ATP-csatornák aktivitása a sejt energetikai állapotának függvénye (15), egyes szerzők 2-es típusú diabetesben – a cardiovascularis rendszerben – e csatornák folyamatos aktivitásával számolnak, ugyanakkor a cukorbetegek kezelése során alkalmazott szulfonilureák ezeket a folyamatokat a csatornaaktivitást gátló hatásukkal módosíthatják. Ez részben megkérdőjelezi a protektív folyamatok további kiválthatóságát, ugyanakkor a szulfonilurea-hatásnak hasnyálmirigyen kívül is fokozott érvényesülését feltételezi, amely az adaptációs folyamatokra nézve szintén hátrányos lehet.

A fentiek alapján tehát felmerülhet a kérdés: terápiás dózist adva észlelhetők-e a jelenleg használatos szulfonilurea-készítmények csatornablokkoló hatásai a cardiovascularis rendszerben? Jelent-e fokozott cardiovascularis veszélyeztetettséget a szulfonilureák használata diabeteses anyagcserezavarban?

A kérdések megválaszolását a szulfonilureák differenciált, szövetspecifikus receptorkötődése, így az egyes szövetekben eltérő módon érvényre jutó – ma még csak részlegesen ismert – csatornablokkoló hatás nehezíti (16).

In vitro klónozott K+ATP-csatornákon igazolódott a csatorna oktamer szerkezete, amely 4:4 arányban tartalmazza a befelé egyenirányító – az ionáramlást biztosító – pórust képző K+-ion-csatornát (Kir6.2/Kir6.1) és a csatorna áteresztőképességét moduláló, egyben a szulfonilureák megkötésére alkalmas fehérjealegységet (SUR).

A K+ATP-csatorna egyes szövetekre jellemző mor- fológiája a csatornát alkotó alegységek összetételéből adódóan különböző (1. táblázat), így a szulfonilureák receptormoduláló hatása is eltérhet egymástól az egyes szervekben. A szulfonilureák extrapancreaticus szöveti hatásait tovább bonyolítja, hogy a receptorfehérje (SUR) különböző affinitású, és molekulasúlyuk alapján – ~65 kD, illetve ~140 kD – jól elkülöníthető alegységein át kötődik az egyes szulfonilurea-készítményekhez.

Így a szulfonilureák az egyes szövetekben eltérő dinamikával és koncentrációban modulálják a K+ATP-csatorna aktivitását. A receptorkinetika következtében kialakulhat tartós kötés és rövid ideig tartó, reverzíbilis hatás (16). Ezzel az eltérő morfológiával és receptorkinetikával magyarázható, hogy megkülönböztethetünk kardioprotektív szulfonilureát (gliclazid), amely a cardiovascularis rendszer szulfonilurea-receptoraival nem lép kölcsönhatásba, illetve a receptordinamikát és szulfonilurea-kötődés affinitását figyelembe véve gyengébb és erősebb szulfonilurea-hatásról beszélhetünk (gliclazid<glimepirid<glibenclamid).

 

A szulfonilureák extrapancreaticus hatása

A glibenclamidot specifikus K+ATP-csatorna-blokkolóként alkalmazó farmakológiai tanulmányok többsége egészséges anyagcsere-állapotú szervben vagy sejtben észleltekről számolnak be. A 2-es típusú diabetes mellitus gyógyításában jelenleg alkalmazott szulfonilurea-származékok ugyanakkor a szénhidrátanyagcsere-zavar miatt már metabolikusan modulált K+ATP-csatornákon fejtik ki hatásukat (15).

Az alacsony és magas affinitású kötőhelyhez egyaránt kötődő, így SUR1A és SUR2A receptoron (pancreas, szív, érendothel) is tartósan jelen lévő glibenclamid alkalmazása – a korábban nagy dózisban használt első generációs szulfonilurea-kezeléshez képest – kedvezőbb, hiszen azoktól eltérően nem fokozza a digitálisz toxicitását (17). Antiarrhythmiás hatása azonban van. Csökkenti az akut myocardialis infarctus kapcsán fellépő kamrafibrilláció lehetőségét (18). A szívizom nekrózisa esetén a sejtek elektromos instabilitásából adódó, kis demarkációs áramok eredőjeként – az ischaemia ideje alatt – ritmuszavarok keletkezhetnek. Ezek az alacsony amplitúdójú feszültségingadozások, jelátlagolt EKG készítésekor, utópotenciál (late potencial: LP) formájában ábrázolhatók is (1., 2. ábra).

Az utóbbi időben talán nagyobb figyelmet kapott a glibenclamid értágulatot gátló hatása, amely a középnagy artériákon és a végtagi mikrocirkulációban egyaránt kimutatható (19, 20).

A hyperglykaemia maga is gátolja mind az áramlásfüggő értágulatot, mind a szívizom prekondicionálhatóságát. Így diabeteses anyagcsere-állapotban a szulfonilureák ioncsatornagátló hatása és ennek hemodinamikai következménye csak az anyagcsere-állapot minőségének függvényében (aktivált csatorna/szulfonilurea arány) érvényesülhet (21, 22).

Így a szulfonilurea-receptor affinitását (SUR2A/2B) és kötődési dinamikáját figyelembe véve az inzulinelválasztásban leghatékonyabbnak tekinthető glibenclamid (nagy affinitású, de reverzíbilis) a terápiás dózis alsó tartományában nem befolyásolja, csupán csak a klinikumban alkalmazott magasabb dózisokban gyengíti az adaptációs készséget, mind a perifériás mikrocirkuláció, mind a myocardium esetében (20–22).

Extrapancreaticus hatásait tekintve a gliclazid mondható a legkedvezőbbnek: sem kardiális, sem érhatása nincs. Mivel a gliclazid nem fejt ki csatornagátló hatást sem a szívizomsejt SUR2A, sem a simaizom SUR2B típusú receptorán, alkalmazásakor normoglykaemia biztosítása esetén a cardiovascularis védőmechanizmusok érvényesülhetnek (22–25). Számos klinikai vizsgálat igazolta a gliclazid monocytaadhéziót gátló hatását (26). Vércukorszinttől függetlenül gátolja a thrombocytaaggregációt, fokozza az endothelialis prosztaciklinszintézist és a fibrinolízist, ami miatt antiatherogen és kifejezett antioxidáns hatást tulajdonítunk neki (27).

Betegben a cardiovascularis hatás még az in vitro hasonló tulajdonságú glibenclamid és glimepirid esetében is különbözhet egymástól. Így a prekondicionálás mechanizmusában is döntő részt vállaló mitochondrialis K+ATP-csatornát gátló szulfonilureák között a glibenclamiddal szemben előnyben részesítjük a glimepirid alkalmazását a klinikumban (24, 28). Ennek oka a hemodinamikai és csatornablokkoló hatásától függetlenül érvényre jutó GLUT1/GLUT4 (glükóztranszporterek) transzportaktiváció, valamint a glikogenezis és lipogenezis indukálása mellett alacsonyabb koncentrációban is hatékony szulfonilureareceptor-moduláció (28, 29).

A glimepirid alkalmazása mellett a coronariaerekben érvényre jutó prekondicionáló hatásról ma már klinikai bizonyítékok is rendelkezésre állnak (22, 24) (2. táblázat).

Cardiovascularis érintettség esetén a glimepirid és a gliclazid alkalmazása thrombocytaaggregációt gátló hatásuk miatt is előnyös (glimepirid>gliclazid>gliquidon>glibenclamid) a többi szulfonilureával szemben (27).

A K+ATP-csatornák szívizomtúlélését segítő, sejtvédő szerepét az indukciót jelentő ischaemia-hypoxia-metabolikus zavar ideje alatt rendelkezésre álló, aktiválható csatornák száma és azok reperfúzióig elhúzódó aktivitása jelenti (30).

A K+ATP-csatorna aktivitása a sejt anyagcsere-állapotától és a szulfonilurea-receptornak az ionáramot módosító (záró-nyitó), egyidejűleg érvényre jutó hatásától függ (30, 31).

A protektív mechanizmusok kiváltásához ugyanakkor elegendő a sejtmembránban nagy sűrűséggel jelen lévő (5000/sejt) K+ATP-csatornák csupán kis hányadának aktiválódása (31). Az ischaemiás hatás alatt változatlan intracelluláris ATP-szint mellett is kiváltható K+ATP-csatorna-aktivitás annak bizonyítéka, hogy e csatornák aktiválásának egyidejűleg több alternatív útja is létezik. Ezeket a metabolikus hatásokat próbáljuk kihasználni, amikor a diabeteses anyagcsere-állapotban a szulfonilurea-kezelés mellett párhuzamosan – az endothelfunkciót javítandó – proteinkináz C- és a bradikininszintet növelő angiotenzinkonvertáz-gátló vagy angiotenzinreceptor-blokkoló kezelést, vagy a sejt anyagcsere-gazdálkodását optimalizáló trimetazidinkezelést is alkalmazunk (32).

A fentiek klinikai vonatkozása az, hogy a 2-es típusú cukorbetegség kezelésekor célunk a jó anyagcsere-minőség elérése, mivel ez kedvez a K+ATP-csatorna aktiválhatóságának. A szulfonilureák extrapancreaticus, cardiovascularis hatásai nem kell hogy aggályokat keltsenek, ha szem előtt tartjuk a differenciált alkalmazást az anyagcsere-állapot rendezése folyamán (33). A gyógyszeres javaslat során előnyben kell részesítenünk a kedvező szulfonilureareceptor-affinitású és receptordinamikájú vagy cardiovascularis hatástól mentes szereket. Ha elkerülhetetlen a keringési rendszer K+ATP-csatornáit is moduláló szulfonilurea-készítmények adása, akkor azokat a szükséges minimális dózisban írjuk elő, és emellett használjuk ki a vércukorszintet más anyagcsereúton előnyösen befolyásoló additív kezelési lehetőségeket (32). Ily módon szulfonilurea alkalmazása mellett is biztosítani tudjuk a cardiovascularis adaptációs folyamatok megőrzését és a sejtvédő mechanizmusok érvényesülését 2-es típusú diabetesben.

 

Irodalom

  1. University Group Diabetes Program. A study of the effects with adult onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes 1970;19(Suppl II):789-830.
  2. Noma A. ATP-regulated K+ channel in cardiac muscle. Nature 1983;305:147-9.
  3. Sturgess NC, Cook DL, Ashford MLJ, Halls CN. The sulphonylurea receptor may be an ATP-sensitive potassium channel. Lancet 1982;2:474-5.
  4. Braycan JE. Potassium channels in vascular smooth muscle. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;23:1069-76.
  5. Janigro D, West GA, Gordon EI, Win HR. ATP-sensitive K+ channels in rat aorta and brain endothelial cells. Am J Physiol 1993;265:C812-21.
  6. Pogátsa G, Koltai MZ, Jermendy G, Simon J, Arányi Z, Ballagi-Pordany G. The effect of sulfonylurea therapy on the outcome of coronary heart disease in diabetic patients. Acta Med Hung 1992;49:39-51.
  7. Koltai MZ, Simon J, Ballagi-Pordany G, et al. Szív- és érelváltozások cukorbetegekben az alkalmazott terápia függvényében. Magy Belorv Arch 1989;42:267-77.
  8. Koltai SM, Kocsis E, Posa I, Hadházy G, Pogátsa G. The diabetic heart: Review of the lifework of Sophie Maria Koltai. Exp Clin Cardiology 2003;7(4):205-11.
  9. Ashcroft FM, Gribble FM. ATP-sensitive K-channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabetologia 1999; 42:903-19.
  10. Aguilar-Bryan L, Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels. Endocrine Reviews 1999;20 (2):101-35.
  11. Nelson MT, Quale JM. Psysiological roles and properties of potassium channels is smooth muscle. Am J Physiol 1995;268: C799-822.
  12. Wilde AAM. ATP and role of IK-ATP during myocardial ischaemia: controversies review. Cardiovasc Re 1997;35:181-3.
  13. Dzeja PP, Holmuhamedov EL, Ozcan C, Pucar D, Jahangir A, Terzic A. Mitochondria gateway for cytoprotection. Circ Rev 2001;89:744-6.
  14. Rouke BO. Myocardial K-ATP channels in preconditioning. Circ Res 2000;87:845-55.
  15. Ghosh S, Standen NB, Galinanes M. Evidence for mitochondrial K(ATP) channels as effectors of human myocardial preconditioning. Cardiovasc Res 2000;45(4):934-40.
  16. Ashcroft FM, Gribble FM. Tissue specific effects of sulfonylureas. Lessons from studies of cloned K(ATP) channels. J Diab Compl 2000;14:192-6.
  17. Pogátsa G, Koltai MZ, Ballagi-Pordany G. Influence of hypoglycaemic sulfonylurea compounds on the incidence of ventricular ectopic beats in non-insulin-dependent diabetic patients treated with digitalis. Current Ther Res Clin Exp 1993;53(3):329-39.
  18. Lomuscio A, Vergani D, Marano L, et al. Effects of glibenclamid on ventricular fibrillation in non-insulin-dependent diabetes with acute myocardial infarction. Cor Art Dis 1994;5:767-71.
  19. Schaffer P, Plezmann B, Lang P, Machler H, Rigler B, Koindl B. The sulfonylurea glibenclamide inhibits voltage dependent potassium currents in human atrial and ventricular myocytes. B J Pharmacol 1999;128:1175-80.
  20. Nieszner É, Vereczkei K, Farkas K, Márkus R, Nádas I, Baranyi É, et al. A glimepirid kedvező hatása a mikrocirkulációban 2-es típusú diabetes mellitus korai stádiumában. Érbetegségek 2002;2:49-55.
  21. Bijlstra PJ, Lutterman JA, Russel FGM, Thien T, Smits P. Interaction of sulfonylurea derivatives with vascular ATP-sensitive potassium channels in humans. Diabetologia 1996;39:1083-90.
  22. Nieszner É, Pósa I, Koltai MZ, Pogátsa G. Do sulfonylureas limit protective effect of preconditioning? In: Advances in recent cardiovascular research. Proceeding of the 22nd European Section Meeting of the International Society for Heart Research. 2002;Suppl.1:121-4.
  23. Kocsis E, Pacher P, Pósa I, Nieszner É, Pogátsa G. Hyperglycaemia alters the endothelium dependent relaxation of canine coronary arteries. Acta Physiol Scand 2000;169:183-7.
  24. Klepzig H, Kobert G, Matter C, Luus H, Schneider H, Boedeker KH, et al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning. A double-blind, placebo controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide. Eur Heart J 1999;20:439-46.
  25. Posa I, Kocsis E, Nieszner É, Pogátsa G. Haemodynamic and metabolis effects of low daily dose sulphonylureas in diabetic dog heart. Arzneimittel-Forschung 2002;52(7):552-9.
  26. Itoh M, Omi H, Okouchi M, Imaeda K, Shimizu M, Fukutomi T, et al. The mechanisms of inhibitory actions of gliclazide on neutrophils-endothelial cells adhaesion and surface expression of endothelial adhesion molecules mediated by a high glucose concentration. J Diab Compl 2003;17(1):22-6.
  27. Siluk D, Kaliszan R, Haber J, Petrisevicz Z, Sut BG. Antiaggregatory activity of hypoglycaemic sulphonylureas. Diabetologia 2002;45(7):1034-7.
  28. Massi-Bendetti M, Herz M, Pfeiffer C. The effects of acute exercise on metabolic control in type II. diabetic patients treated with glimepiride and glibenclamide. Horm Metab Res 1996;28(9):451-5.
  29. Bahr M, Holtey M, Müller G, Eckel J. Direct stimulation of myocardial glucose transport and glucose transporter-1 (GLUT-1) and GLUT-4 protein. Expression by the sulphonylurea glimepiride. Endocrinology 1995;136:2547-53.
  30. Brady PA, Alekseev AE, Terzic A. Operative condition dependent response of cardiac ATP-sensitive K+ channels towards sulfonylureas. Circ Res 1998;82:272-8.
  31. Brady PA, Terzic A. The sulfonylurea controversy: more questions from the heart. JACC 1998;31(5):950-56.
  32. Malomvölgyi B, Koltai MZ, Hadházy P, Pogátsa G, Magyar K. Captopril produces endothelium-dependent relaxation of dog isolated renal arteries. Potencial role of bradykinin. Archives Internationales de Pharmacodynamic et de Therapic 1995;330(1):39-52.
  33. Baranyi É, Winkler G, Nieszner É, Tóth J. A nem inzulindependens cukorbetegek (NIDDM) kezelésének újabb lehetősége: egyénre szabott sulfonilurea therapia. Orvosképzés 1997;72(4):244-7.


CARDIOVASCULAR EFFECTS OF SULFONYLUREAS

Sulfonylureas, used as base therapy in type 2 diabetes, specifically block ATP-dependent potassium channels (K+ATP). While in pancreatic beta cells these channels have an essential role in insulin release, they are also involved in cardiovascular adaptive mechanisms. Ion channels with similar morphology may have different pathophysiological effects in the human body. This raises the question, is it necessary to count with some damage to the cardiovascular protective mechanism when using sulfonylurea to induce insulin secretion. Is this indeed a relevant clinical problem today? The answer may lay in the different organ-specific effects of sulfonylureas.

diabetes mellitus, ATP-dependent potassium channels, sulfonylureas, cardiovascular effects