LAM 2007;17(2):115-22.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

Az enzimpótló kezelés szerepe a maldigestióval járó pancreasbetegségekben

Takács Tamás


ÖSSZEFOGLALÁS

A hasnyálmirigy több mint húszféle emésztőenzim szintézisét és elválasztását végzi, amelyek a tápanyagok fő összetevőinek, a szénhidrátoknak, a zsíroknak és a fehérjéknek az emésztését végzik el a vékonybelekben. A hasnyálmirigy számos megbetegedése során a pancreas szekréciós kapacitása fokozatosan csökken, illetve a pancreasnedv kifolyása nehezítetté válik, emiatt létrejön a jellegzetes tünetekkel és panaszokkal járó maldigestio. A pancreas eredetű emésztési zavarok leggyakoribb oka a krónikus pancreatitis, ami a tünetek és az anamnézis feltérképezésén túl elsősorban képalkotó eljárásokkal diagnosztizálható. Perdöntő szerológiai módszer nem áll rendelkezésre. A hasnyálmirigy-elégtelenség kezelésének célja a tünetek (puffadás, hasi fájdalmak, fogyás, zsírszéklet stb.) csökkentése és az emésztés javítása. Ez – egyebek mellett – a pancreasenzimek pótlásával történhet. A gyakorlatban a legfontosabb feladat a steatorrhoea megszüntetése. A rendelkezésre álló enzimkészítmények hatékonysága a lipázműködés javításával fokozható.

maldigestio, exokrin pancreaselégtelenség, krónikus pancreatitis, enzimpótló kezelés

dr. Takács Tamás (levelezési cím/correspondence): Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika/University of Szeged, Faculty of Medicine, 1st Department of Internal Medicine; H-6701 Szeged, Pf. 469. E-mail: Takt@in1st.szote.u-szeged.hu

Érkezett: 2006. augusztus 24. Elfogadva: 2006. november 15.


 

Több mint 100 éve, hogy a pancreas elégtelen működése következtében kialakult maldigestio kezelésére Gockel hasnyálmirigyenzim-kivonatot alkalmazott (1). Azóta a maldigestióhoz vezető kórképek diagnosztikája és az enzimpótló kezelés elvei és gyakorlata igen nagy változáson mentek keresztül.

A maldigestio leggyakoribb oka a krónikus pancreatitis. A fejlett ipari országokban egyre növekszik a hasnyálmirigy-elégtelenségben szenvedők száma; az okok sokrétűek (2). Az elmúlt években jelentősen emelkedett az alkoholfogyasztás és az ennek következtében kialakuló krónikus pancreatitis előfordulása. A pancreaselégtelenség gyakoriságának növekedéséhez hozzájárul az is, hogy a cystás fibrosisos betegek várható élettartama jelentősen javult, jelenleg eléri a 35–40 éves kort. Klinikai vizsgálatok alapján az is nyilvánvalóvá vált, hogy az akut pancreatitis lezajlását követő hetekben-hónapokban, illetve a pancreastumorok többségének lefolyása során ugyancsak igazolható a pancreaselégtelenség. Adatok szólnak amellett is, hogy a cukorbetegek mintegy 30-40%-ának exokrin pancreasinsufficientiája van. Kétségtelen, hogy mind előfordulási gyakoriságát, mind súlyossági fokát tekintve a krónikus pancreatitis eredetű hasnyálmirigy-elégtelenség a legjelentősebb, mégis valamennyi, fent említett kórkép a maldigestio különböző súlyosságú formáihoz vezethet. A pancreas elégtelen enzimtermelése, illetve -elválasztása miatt fellépő, gyakran igen gyötrő tünetek (fogyás, hasi fájdalom, puffadás, steatorrhoea stb.) – számos egyéb terápiás lehetőség mellett – enzimpótló kezelés bevezetésével orvosolhatóak.

Az enzimpótlást igénylő kórképek kialakulását, diagnosztikáját, a kezelés elméleti vonatkozásait, indikációit és gyakorlatát, a rendelkezésre álló készítmények jellemzőit tekintjük át a következőkben.

 

Pancreatogen maldigestio

Kialakulás

A hasnyálmirigy naponta több mint két liter, enzimekben és bikarbonátban gazdag szekrétumot választ el. DiMagno 1970-es években végzett vizsgálatai igazolták, hogy a pancreas acinussejtjei által termelt és kiválasztott emésztőenzimek mennyisége megközelítőleg tízszerese annak a mennyiségnek, amely az elfogyasztott étel tökéletes emésztéséhez szükséges lenne (3). A több mint húszféle, fehérjék, zsírok és szénhidrátok emésztését végző proteolitikus, lipolitikus és amilolitikus enzim szintézisének és szekréciójának szabályozása komplex folyamat, a táplálék összetételétől függő acináris fehérjeszintézis és -szekréció (úgynevezett nonparallel szekréció jelensége) mellett neuralis mechanizmusok (nervus vagus hatás) és humorális feed-back szabályozás (kolecisztokinin, szekretin, inzulin stb.) is szerepet kapnak (4). A pancreas folyadék- és bikarbonátszekréciója az emésztőenzimek optimális működéséhez szükséges duodenalis pH kialakításához is nélkülözhetetlen. Regulációjában idegi elemek, szekretin- és substance P-elválasztás vesznek részt.

 

Krónikus pancreatitis

A hasnyálmirigy betegségei közül a krónikus pancreatitis per definitionem az acináris állomány kötőszövetes-meszes átalakulása révén vezet az enzimtermelés fokozatos csökkenéséhez. A betegség patomechanizmusának megértésében – számos elmélet kudarcát követően – mára jelentős előrelépés történt (5). A 80-as években a pancreasban felfedezett csillag alakú, úgynevezett stellate sejtekről az utóbbi évek kutatásai bebizonyították, hogy képesek az extracelluláris mátrixfehérjék szintézisére és lebontására egyaránt, azaz fontos szerepet játszanak az egészséges pancreas szerkezetének fenntartásában (6). Krónikus pancreatitisben a stellate sejtek aktiválódnak, alkoholmetabolitok (acetaldehid, szabad gyökök) tartós expozíciója következményeként gyulladásos mediátorok (citokinek, növekedési faktorok stb.) hatására kötőszöveti elemek (fibrin, aktin, kollagén stb.) termelése veszi kezdetét, ami a parenchymában lerakódva a pancreas kötőszövetes-meszes átalakulását (remodeling) eredményezi (7). Klinikailag a betegség kezdeti, gyakran évekig tartó (és általában alkoholfogyasztással összefüggő) latens periódusát heveny fellángolásokkal (akut recidívákkal), amilázszint-emelkedéssel járó időszak követi. A betegség ezen időszakára jellemző az úgynevezett necrosis-fibrosis szekvencia, amit a recidívák során felszabaduló gyulladásos mediátorok tartanak fenn. A kötőszövetes átalakulást a pancreas stellate sejtjei közvetítik A betegség korai, az emésztés szempontjából még kompenzált periódusát a fokozatosan kialakuló és erősödő hasi panaszok kíséretében jelentkező pancreaselégtelenség időszaka követi (8). Bár a folyamat kezdetén a jelentős feleslegben termelődő enzimek megfelelő emésztést biztosítanak, a többéves lefolyás során mennyiségük lassan, fokozatosan elégtelenné válik.

A maldigestio első jelei általában a zsíremésztés zavarában mutatkoznak meg, a tünetek (puffadás, hasi görcsök, meteorismus, zsíros széklet stb.) jellegzetesek, az okok csak részben ismertek (9). Kétségtelen, hogy a lipáz a legérzékenyebb szekréciós enzim, a krónikus pancreatitisben csökkent bikarbonátszekréció miatt savas duodenumban gyorsabb és teljesebb a lipáz proteolitikus inaktivációja, mint a többi enzimé. A savas környezetben a glicinnel konjugált epesavak fokozott precipitációja sem kedvez a zsíremésztésnek. Ráadásul a bélben való áthaladása során gyorsabb a lipáz inaktivációja, mint az amilázé vagy a proteázoké. Ezt a felgyorsult lebontási folyamatot az egyéb lipázforrások (nyál- és gyomorlipáz) nem képesek kompenzálni, szemben az amiláz (nyálamiláz) és a proteázok (enteralis peptidázok) megfelelő endogén forrásaival és adekvát pótlásával (10).

 

Egyéb betegségek

A pancreas egyéb betegségeiben lényegesen eltérő mechanizmussal jön létre az elégtelen enzimtermelés és -elválasztás, illetve a következményes maldigestio (1. táblázat). A hasnyálmirigy műtéti kezelését követően a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás mellett a pancreas parenchymájának csökkenése okozhat maldigestiót. Akut nekrotizáló pancreatitisben a pancreas különböző mértékű elhalása következhet be, ilyenkor a műtét a már elhalt területek eltávolításából (necrectomia) áll. A krónikus pancreatitis kezelése során (főleg a fájdalommal, a vezetékkövességgel, nagy pseudocystával stb. járó esetekben) a pancreas kisebb-nagyobb mértékű reszekciója (fej- vagy farok-, szubtotális vagy totális reszekció) válhat szükségessé. Ilyenkor az emésztés szempontjából a megmaradó, a műtét által csonkolt pancreas enzimszekréciós kapacitása a döntő. Cystás fibrosisban az úgynevezett CFTR- (cystás fibrosis transzmembán regulátor) gén mutációja a fehérjetermészetű kloridcsatorna szerkezeti és működési zavarát hozza létre, aminek következtében a ductalis epithelialis sejtek Cl- és HCO3-transzportja károsodást szenved. A szekrétum besűrűsödik, a ductusok elzáródnak. A pancreasban cystosus károsodás alakul ki, sérülnek az acinussejtek és csökken az enzimtermelés (11). Az akut pancreatitis lezajlását követő korai fázisban – a károsodás, necrosis nagyságának mértékétől függően – elégtelen lehet a pancreas által termelt enzimek mennyisége. Az enyhe, oedemás pancreatitis lezajlását követően a funkcionális restitutio néhány hónap múlva általában teljes, az elhalással járó esetekben azonban az enzimtermelő kapacitás kisebb-nagyobb kiesése maradhat vissza (12). A pancreas tumorai (különösen a pancreasfejtumorok) esetében az enzimtermelésben és -szekrécióban részt vevő acináris állo-mány tumoros inváziója mellett a ductalis rendszer kompressziója a pancreasnedv kijutását gátolva vezethet maldigestióhoz (13). Ráadásul a tumorsejtek fokozott anyagcseréje következtében a katabolikus folyamatok túlsúlya a jellemző. A maldigestio és malabsorptio miatt csökkent tápanyag-hasznosulás, valamint a fokozódó katabolikus folyamatok eredője a tumoros cachexia. Intakt pancreasparenchyma mellett is elégtelen lehet az intraluminalis enzimaktivitás: a Vater-papilla tumora a pancreasnedv kifolyási zavara miatt okoz maldigestiót. Diabetes mellitusban – elsősorban az inzulindependens (IDDM) formában – a betegek 20-40%-a krónikus pancreatitis nélkül is a maldigestio jeleit mutatja (14). Ennek oka az, hogy IDDM-ben károsodik az acinus- és a szigetsejtek közötti interakció, csökken az acinussejtek aminosavfelvétele és fehérjeszintézise. Ismeretes az is, hogy inzulin hiányában a kolecisztokinin pancreasra kifejtett trofikus hatása elmarad (15). Kiterjedt bélbetegségekben (coeliakia, Crohn-betegség stb.) az étel hatására felszabaduló gastrointestinalis hormonok (például kolecisztokinin, szekretin) mennyisége csökkenhet, ezáltal károsodik a pancreasszekréció humorális mechanizmusa. Zollinger–Ellison-szindrómás betegek emésztési zavarához a fokozott savtermelés miatt a belekben létrejövő fokozott lipázinaktiváció vezet. Maldigestiót eredményezhet az is, ha – legtöbbször a gastrointestinalis traktus műtéteit (gyomorreszekciók, rövid bél szindróma) követően – az étel és az emésztőenzimek nem egyidejűleg (aszinkron) kerülnek a belekbe.

A pancreasban a fentieknek megfelelően lejátszódó sokrétű patofiziológiai folyamat eredője azonos: a luminális enzimaktivitás elégtelensége tökéletlen emésztéshez, maldigestióhoz vezet. Kérdés, hogy milyen diagnosztikus lehetőségek állnak rendelkezésünkre az emésztési zavar kimutatására?

 

Diagnosztika

A pancreas elégtelen enzimtermelése leggyakrabban krónikus pancreatitis talaján alakul ki.

A krónikus pancreatitis diagnosztizálása a jellegzetes anamnézis, az etiológiai tényezők (alkoholfogyasztás, dohányzás!) és a beteg típusos panaszainak (fogyás, steatorrhoea, puffadás, hasi fájdalom stb.) felderítésével kezdődik. Perdöntő szerológiai módszer nem áll rendel- kezésünkre. A képalkotó eljárások rohamos fejlődésének eredményeként a krónikus pancreatitis diagnosztikája elsősorban a betegség morfológiai je-leinek kimutatásán alapszik. A pancreasparenchyma jellegzetes meszese-dése és/vagy kötőszövetes átalakulá- sa a hasi ultrahang, endoszkópos ult- rahang (EUS), komputertomográfia (CT) vagy mágneses rezonanciás (MR) vizsgálattal ábrázolható. A pancreas vezetékrendszerének eltérései (kaliberingadozás a fővezetéken, tágult mellékágak stb.) az endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia (ERCP) vagy mágneses rezonanciás kolangiopankreatográfia (MRCP) segítségével mutathatók ki (16). Az MRCP a pancreas funkcióját is tükrözheti, mivel a vizsgálat során adott szekretin (a képminőség javításán túl) lehetővé teszi a pancreasnedv-kifolyás dinamikájának és mértékének detektálását (17). A képalkotó vizsgálatok érzékenysége és specificitása igen jó, általában 90% körüli (2. táblázat), így a diagnózis felállítása csak akkor jelent nehézséget, ha a jellegzetes klinikai tünetek mellett nem találunk morfológiai eltérést (18). Ez a betegek 10-15%-ában fordul elő. Ezekben az (általában korai) esetekben a pancreasfunkciós vizsgálatokat hívhatjuk segítségül. Kétségtelen, hogy a krónikus pancreatitis korai, még csak mérsékelten csökkent enzimtermeléssel vagy kóros enzimaránnyal (lipáz hiánya!) járó eseteinek kimutatására csak a direkt funkciós vizsgálatok (szekretin-CCK-, illetve Lundh-teszt) alkalmasak (18, 19). Ezekkel a vizsgálatokkal a betegek enzimtermelő kapacitását humorális (kolecisztokinin, szekretin) vagy teszt- ételstimulust követően vizsgáljuk, oly módon, hogy a duodenumba szondát juttatunk, majd az ingerlést követően nyert pancreasnedvből közvetlenül határozzuk meg a termelődött enzimek aktivitását (19). A szondás vizsgálatok a beteg számára igen megterhelőek, jelentős laboratóriumi és metodikai szakértelmet igényelnek, ráadásul költségesek, viszont pontos, megbízható vizsgálatok. Hazánkban csak néhány gasztroenterológiai centrumban hozzáférhetőek, így az általános betegellátás diagnosztikus algoritmusában nem alkalmazhatóak.

A direkt vizsgálatok közé sorolhatjuk a székletből történő közvetlen enzimmeghatározást is, mivel a pancreasenzimek duodenalis enzimkoncentrációja jól korrelál egyes enzimek székletben mérhető értékével. A széklet kimotripszin- és elasztázmeghatározásának érzékenysége ugyan jóval elmarad a szondás vizsgálatokétól (különösen a krónikus pancreatitis korai eseteiben), mégis elterjedtek a klinikai rutingyakorlatban, mivel egyszerű, gyorsan elvégezhető és informatív módszerek (3. táblázat).

Az indirekt vagy szűrővizsgálatok lényegesen egyszerűbbek, olcsóbbak, mint a szondás vizsgálatok, és jóval kisebb megterhelést jelentenek a betegek számára. A vizsgálatok lényege, hogy a beteg elfogyasztja a vizsgálandó enzim szubsztrátját, majd ennek – általában vizeletből vagy kilégzett levegőből származó – lebontási termékéből következtetünk az illető enzim termelődésének mértékére, végső soron a pancreas működésére (20). Az indirekt vizsgálatok érzékenysége és specificitása általában alacsony, különösen a betegség diagnosztikus szempontból kritikus, korai szakaszában (3. táblázat). Az indirekt tesztek kombinálásával, szükség esetén két-három vizsgálat elvégzésével az érzékenység növelhető mindazon esetekben, amikor pancreasbetegség lehetősége merül fel.

A krónikus pancreatitis gyanúja esetén követett kivizsgálási gyakorlatunk stratégiáját az 1. ábrán tüntettük fel. Ennek lényege, hogy a jellegzetes anamnesztikus adatokkal (alkoholfogyasztás, dohányzás) és típusos panaszokkal (fogyás, hasi fájdalom, puffadás, steatorrhoea, friss cukorbetegség stb.) jelentkező betegek esetében hasi ultrahang-, esetleg CT-vizsgálatot végzünk. A krónikus pancreatitisre jellemző parenchymameszesedés esetén a diagnózis (krónikus kalcifikáló pancreatitis) felállítható. Az exokrin funkció kiesése a funkciós tesztekkel (amylumtolerancia-teszt – ATT, lipiodol, székletelasztáz stb.) általában kimutatható. A további terápiás teendők eldöntése a pancreas-vezetékrendszer vizsgálata (ERCP/MRCP) alapján lehetséges.

Amennyiben a pancreas meszesedése a kezdeti képalkotó vizsgálatokkal (ultrahang, CT) nem igazolható, funkciós vizsgálatok kombinálásával igyekszünk bizonyítani a maldigestiót. Gyakran alkalmazzuk a pancreas endokrin funkcióját is tükröző cukor- és keményítőterhelést (ATT), kombinálva a 3. táblázatban feltüntetett tesztekkel. Pozitív esetben a vezetékrendszer ERCP/MRCP vizsgálata segít a terápia megválasztásában. Ha sem a képalkotó, sem pedig a funkcionális vizsgálatok nem utalnak krónikus pancreatitisre, akkor annak fennállása valószínűtlen. Ilyenkor azonban feltétlenül indokolt a beteg követése, illetve más irányú kivizsgálása az alarmírozó kezdeti tünetek/panaszok miatt (1. ábra).

A krónikus pancreatitis mellett a hasnyálmirigy egyéb betegségeiben is szükségessé válhat a pancreatogen maldigestio igazolása, elsősorban az enzimpótló kezelés indikációjának felállítása céljából. Az 1. táblázatban feltüntetett betegségekre is vonatkozik, hogy már a betegek panaszai (fogyás, emésztetlen széklet ürítése stb.) utalhatnak rendellenes emésztésre, emellett azonban egy vagy több pancreasfunkciós próba elvégzésével bizonyítható az emésztési zavar. A pancreas műtéti kezelése után – főleg a reszekciós műtéteket követően, annak mértékétől függően átmenetileg vagy akár véglegesen is – kialakulhat maldigestio, ami indirekt és direkt vizsgálatokkal kimutatható. Az akut pancreatitis lezajlását követő hetekben-hónapokban, gyakran a diéta bővítésével párhuzamosan jelentkeznek a puffadással, székürítési zavarokkal járó emésztési panaszok. Ezek többsége átmeneti jellegű, a tüneteket nemritkán dysbacteriosis is súlyosbítja. Az elvégzett székletelasztáz-meghatározás vagy a keményítőkilégzési teszt általában kóros eredményt ad. A cystás fibrosisos betegek esetében a klinikai képet döntően a recidiváló felső légúti gyulladás jellemzi, emellett azonban a pancreaselégtelenség tünetei jelentkeznek az esetek több mint 80%-ában (21). A jellegzetes tünetek, az izzadtság magas elektrolitkoncentrációja, a CFTR-gén-mutáció kimutatása mellett a pancreaselégtelenség az említett próbákkal igazolható. A hasnyálmirigy tumoros betegségei esetén nem törekszünk a nyilvánvalóan elégtelen emésztőkapacitás vizsgálatára. Az inzulinhiányban szenvedő cukorbetegekben gyakorta bizonyítható elégtelen luminális enzimaktivitás, ez azonban ritkán okoz emésztési panaszokat (22). Az igazolt maldigestióval járó 1-es típusú cukorbetegségben szenvedők enzimpótló kezelésének klinikai jelentősége részleteiben nem ismert, ennek komplex klinikai vizsgálata még várat magára.

 

Az enzimpótló kezelés

A pancreas eredetű maldigestio kezelése során a cél a belekben rendelkezésre álló emésztőenzimek mennyiségének, összetételének és hozzáférhetőségének helyreállítása, pótlása. Az egészséges pancreas a szekréciós választ a táplálék mennyiségének, öszszetételének, fizikokémiai sajátosságainak megfelelően szabályozza. A jelentős feleslegben termelődő, valamennyi szekréciós enzimet tartalmazó és a táplálék összetételétől függően akár néhány órán keresztül is fennmaradó enzimfelesleg az intestinalis tranzit során komplett emésztést eredményez. Ez a célja a hasnyálmirigyenzim-pótló kezelésnek is, hiszen így érhető el a terápi- ás cél, a maldigestio kínzó tüneteinek csökkentése. A pancreasenzim-pótló kezelés mindazon betegekben indokolt, akikben exokrin pancreaselégtelenség mutatható ki, függetlenül az insufficientia kiváltó okától. Kétségtelen, hogy a maldigestio kimutatására számos indirekt és direkt módszerrel rendelkezünk, azonban ezek jelentős része csak gasztroenterológiai centrumokban hozzáférhető. A napi gyakorlatban az enzimpótlás megkezdésének indikációját képezi, ha a pancreasbetegség morfológiai és/vagy funkcionális jeleihez az emésztési zavar tünetei (fogyás, zsírszékelés, hasmenés, meteorismus, puffadás és/vagy hasi fájdalom) társulnak (23).

Ahogy említettük, a pancreatogen maldigestio leggyakrabban krónikus pancreatitis talaján jön létre. Bár az exokrin pancreaselégtelenség kezelése egyaránt magába foglalja a szénhidrátok, fehérjék és zsírok maldigestiójának és malabsorptiójának kezelését, a legfontosabb feladatot általában a steatorrhoea megszüntetése jelenti. Kísérletes adatok arra utalnak, hogy a zsíremésztés helyreállításához a prandialis időszakban az étellel kevert lipáznak 40-60 E/ml aktivitást kell elérnie a duodenumban. Másképpen szólva: étkezésenként legalább 25 000–40 000 E lipáz bevitele szükséges a megfelelő zsíremésztés létrejöttéhez (24). A lipáz korábban részletezett érzékenysége és korai károsodása ellenére, a pancreasenzimek jelentős fölöslege miatt, a tünetek általában lassan, hosszú évek alatt (alkoholos krónikus pancreatitisben minimum 5–10 év) alakulnak ki. A betegség kezdetén a csökkent intraluminalis lipázaktivitás általában nem okoz tüneteket, és ha nincs a betegnek hasi fájdalma, normálisan képes táplálkozni, általában a fogyás is minimális. Nincs pontos szabály arra vonatkozóan, hogy a betegség melyik stádiumában kell az enzimpótló kezelést megkezdeni; általában elfogadott gyakorlat, hogy ha a napi zsírürítés a 15 g értéket meghaladja, csökken a testsúly és/vagy hasmenés, dyspepsia jelentkezik, a kezelés megkezdése indokolt (24). Klinikai adatok szólnak amellett is, hogy a pancreatogen fájdalom csökkentésében – a proteázdependens negatív feed-back reguláció befolyásolása révén – a luminális enzimtartalom növelésének, tehát a szubsztitúciós kezelésnek fontos szerepe lehet (25).

Az enzimpótló kezelés gyakorlata már több mint 100 éves múltra tekinthet vissza. A jelenleg rendelkezésre álló készítmények többségének hatóanyaga a sertéspancreasból előállított pancreatin. A pancreatinban található lipolitikus enzimek, elsősorban a lipáz, erősen pH-érzékeny: 4 alatti értéknél az enzim irreverzíbilis módon károsodik (26). Krónikus pancreatitisben ez a pH-érték gyakori a duodenumban a bikarbonátszekréció károsodása miatt, ezért a pancreatint védeni kell a gyomorsav denaturáló hatásától. Erre szolgál az egyes enzimkészítmények enteroszolvens bevonata, és a savrezisztens, pH 5,5 fölötti enzimkioldódást lehetővé tevő mikroszféra-technológia is. Az antacidumok és a savtermelést csökkentő szerek (H2-blokkolók vagy protonpumpagátlók) egyidejű adagolása szintén javíthatja a kezelés hatékonyságát (26). A vékonybélbe jutott lipázra leselkedő másik veszély a magukban a készítményekben jelen levő fehérjebontó enzimek proteolitikus hatása. A bevitt lipáz gyors inaktivációját a fenti gyógyszer-technológiai eljárások mellett a készítmények optimális enzimösszetételének kialakításával lehetett mérsékelni (27). A savas és proteolitikus lipázdegradáció miatt elkerülhetetlen, hogy a pancreatint jelentős fölöslegben (25 000–40 000 E lipáz/étkezés) adjuk a betegnek. Hasonlóan fontos gyakorlati kérdés, hogy az étkezés közben bevett pancreatinkészítmény megfelelően keveredjen a gyomortartalommal, majd azzal együtt jusson át a pyloruson és kezdje meg az emésztést. Klinikai vizsgálatok mutattak rá, hogy az enzimkészítmények (mikropelletek, mikrogranulátumok, illetve mikrotabletták) mérete döntő fontosságú a gyomorürülés szempontjából: a pancreatingranulátumoknak 2 mm-nél kisebbnek kell lenniük, hogy a táplálékkal együtt jussanak ki a gyomorból (23). A hazánkban rendelkezésre álló pancreatinkészítmények többsége megfelel a fenti kívánalmaknak, a készítményeket a 4. táblázatban tüntettük fel.

A maldigestio hatékony kezelése komplex feladat. A panaszoktól, a betegség funkcionális és morfológiai jellemzőitől függően sebészi (például drenázsműtétek, Wirsungo-jejunostomia stb.) vagy operatív endoszkópos beavatkozás (papillotomia, pancreasvezeték-tágítás, kőextrakció, pancreasstent-felhelyezés stb.) is eredményezheti az emésztőenzimek kifolyási zavarának megszüntetését és a panaszok csökkenését. A belgyógyászati kezelés is sokrétű, a pancreasenzim-pótló kezelés mellett egyéb tényezők is szükségesek a terápiás eredmény eléréséhez. Így lényeges a betegek diétája (zsírszegény, kevés rostot tartalmazó, gyakori, kis volumenű, fűszerszegény étrend), az alkoholfogyasztás tilalma, a cukoranyagcsere megfelelő beállítása, a hatékony fájdalomcsillapítás. Az enzimpótló kezelés eredményessége a klinikai tünetek és panaszok változásával egyszerűen ellenőrizhető: a betegek súlya nő, a napi széklet száma csökken, a hasi fájdalom, meteorismus mérséklődik (28). Számos külföldi és hazai klinikai vizsgálat eredménye áll rendelkezésre a pancreatogen maldigestio enzimpótló kezeléséről. Így a krónikus pancreatitises betegek terápiájában (29, 30), a hasnyálmirigy-betegségek műtéti kezelését követően (31) és a cystás fibrosisban szenvedőknél (32) is elérhető volt a panaszok jelentős csökkenése. A legfontosabb eredmény – és ez nemzetközileg standardizált kérdőívek felhasználásával egyértelműen bizonyítható –, hogy a kezelés szignifikánsan javítja a betegek életminőségét (33).

Amennyiben az enzimpótló kezelés nem csökkenti a panaszokat, a pancreatintartalmú gyógyszerek dózisa növelhető. A magas enzimtartalmú készítményekből étkezésenként akár két-három kapszula is adható napi három–öt alkalommal. A pancreatinkészítmények lényeges mellékhatását nem észlelték. Ritkán székrekedés, hyperuricosuria, esetleg egyéni érzékenység jelentkezhet (34). Ha a maldigestio tünetei ennek ellenére sem csökkennek, a beteg együttműködésének hiánya (diétahibák, gyógyszerszedés!), a nem megfelelő diagnózis (nem pancreatogen steatorrhoea: sprue, giardiasis, baktériumtúlnövekedés stb.), társuló epebetegségek, kezeletlen hyperaciditás lehetősége merülhet fel. Időnként – az egyéni tolerancia pontosan nem meghatározható különbözősége miatt – az egyes készítmények cserélése válhat szükségessé.

Jelenleg is folynak kutatások az enzimpótló kezelés hatékonyságának további fejlesztésére. A maldigestio kezelésében kedvező eredményeket értek el, ha a pancreatinkészítményben csökkentették a proteázaktivitást: az enzimarány optimalizálásával javítható volt a lipázműködés a vékonybelekben, ezáltal csökkent a zsírszéklet mértéke (27). A savas és proteolitikus degradációnak ellenálló bakteriális és gomba eredetű lipázok előállítása szintén a lipázhatás fokozását szolgálná (34). Várható, hogy a fejlesztés alatt álló készítmények az évek óta folyó kísérletes és klinikai vizsgálatok eredményeként a közeljövőben a klinikai gyakorlat részévé válhatnak.

 

Összegzés

A pancreas számos megbetegedése vezethet elégtelen emésztőenzim-termeléshez és -elválasztáshoz, következményes emésztési zavarokhoz. A krónikus pancreatitis, mint a pancreatogen maldigestio leggyakoribb oka, morfológiai és funkcionális vizsgálómódszerekkel diagnosztizálható. Emellett a hasnyálmirigy gyulladásos és tumoros betegségei, a cukorbetegség és a cystás fibrosis egyaránt járhatnak emésztési zavarokkal. A rendelkezésre álló korszerű, magas enzimtartalmú pancreatinkészítményekkel a maldigestio tünetei mérsékelhetők vagy megszüntethetők, jelentősen javítva ezzel a betegek életminőségét.

 

Irodalom

  1. Gockel M. Über Erfolge mit „Pankreon”, einem neuen, gegen Magensaft Widerstandsfahigen Pancreaspraparat: Centralblatt für Stoffwechsel und Verdauungskrankheiten 1900;11:251-6.
  2. Worning H. Incidence and prevalence of chronic pancreatitis. In: Beger HG, Büchler MW, Ditschuneit H (editors). Chronic pancreatitis. Berlin: Springer-Verlag; 1990. p. 8-15.
  3. DiMagno EP, Go VLW, Summerskill WHJ. Relations between pancreatic enzyme output and malabsorption in severe pancreatic insufficiency. N Engl J Med 1973;288:813-5.
  4. Chey WY. Hormonal control of pancreatic exocrine secretion. In: Go VLW, Gardner JD, Brooks FP, Lebenthal E, DiMagno EP, Scheele GA (editors). The exocrine pancreas. New York: Raven Press; 1986. p. 301-15.
  5. Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: Diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120:682-707.
  6. Apte MV, Phillips PA, Fahmy RG, Darby SJ, Rodgers SC, McCaughan GW, et al. Does alcohol directly stimulate pancreatic fibrogenesis? Studies with rat pancreatic stellate cells. Gastroenterology 2000;118:780-94.
  7. Talukdar R, Saikia N, Singal DK, Tandon R. Chronic pancreatitis: Evolving paradigms. Pancreatology 2006;6:440-49.
  8. Otsuki M. Chronic pancreatitis in Japan: epidemiology, prognosis, diagnostic criteria and future problems. J Gastroenterol 2003;38: 315-26.
  9. Arendt T, Fölsch ER. Treatment of pancreatic exocrine dysfunction. In: Büchler MW, Friess H, Uhl W, Malfertheiner P (editors). Chronic pancreatitis. Oxford: Blackwell Science; 2002. p. 395-402.
  10. Kovács A, Takács T. A humán lipolitikus enzimek és jelentőségük a pancreas betegségek diagnosztikájában. Orvosképzés 1993;68: 169-76.
  11. FitzSimmons SC. The changing epidemiology of cystic fibrosis. J Pediatrics 1993;122:1-9.
  12. Bozkurt T, Maroske D, Adler G. Exocrine pancreatic function after recovery from necrotizing pancreatitis. Hepatogastroenterol 1995; 42:55-8.
  13. Perez MM, Newcomer AD, Moertel CG, Go VLW, DiMagno EP. Assessment of weight loss, food intake, fat metabolism, and treat-ment of pancreatic insufficiency in pancreatic cancer. Cancer 1983;52:346-52.
  14. Hardt PD, Hauenschild A, Nalop J, Marzeion AM, Jaeger C, Teichmann J, et al. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients. Pancreatology 2003;3:395-402.
  15. Hegyi P, Rakonczay Z, Sári R, Czakó L, Farkas N, Góg C, et al. Insulin is necessary for the hypertrophic effect of cholecystokinin-octapeptide following acute necrotizing experimental pancreatitis. World J Gastroenterol 2004;10:2275-7.
  16. Freeney PC. Radiology. In: Beger HG, Warshaw AL, Büchler MW (editors). The pancreas. Oxford: Blackwell Science; 1998. p. 728-40.
  17. Czakó L, Endes J, Takács T, Boda K, Lonovics J. Evaluation of pancreatic exocrine function by secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography. Pancreas 2001;23:323-8.
  18. Lankish PG, Seidensticker F, Otto J. Secretin-pancreaozymin test (SPT) and endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP): both are necessary for diagnosing or excluding chronic pancreatitis. Pancreas 1996;12:149-52.
  19. Pap Á, Berger Z, Varró V. Összehasonlító vizsgálatok secretin-, pancreozymin- és Lundh-próbával. Orv Hetil 1981;122:877-9.
  20. Amman RW, Bühler H, Pei P. Comparative diagnostic accuracy of four tubeless pancreatic function tests in chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1982;17:997-1002.
  21. Durno C, Corey M, Zielenski J, Tullis E, Tsui LC, Durie P. Genotype and phenotype correlations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis. Gastroenterology 2002;123:1857-64.
  22. Nunes AC, Pontes JM, Rosa A, Gomes L, Carvalheiro M, Freitas D. Screening for pancreatic exocrine insufficiency in patients with diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 2003;98:2672-5.
  23. Lankisch PG. Enzyme treatment of exocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis. Digestion 1993;54(Suppl2):21-9.
  24. Layer P, Holtmann G. Pancreatic enzymes in chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 1994;15:1-11.
  25. Ihse I, Andersson R, Axelson J. Pancreatic pain: Is there a medical alternative to surgery? Digestion 1993;54(Suppl2):30-34.
  26. Graham DY. Pancreatic enzyme replacement: the effect of antacids or cimetidine. Dig Dis Sci 1982;27:485-90.
  27. Layer P, Ohe M, Gröger G, Dicke D, Goebell H. Luminal availability and digestive efficacy of substituted enzymes in pancreatic insufficiency. Pancreas 1992;7:745-52.
  28. Pap Á, Korom M, Marosi E, Varró V. A sikeres pancreas-enzimpótló kezelés feltételei. Orv Hetil 1990;131:241-4.
  29. Takács T, Tiszai A, Lonovics J. Az enzimpótlás hatásának vizsgálata krónikus pancreatitises betegekben. Orv Hetil 1996;137:1033-36.
  30. Beró T, Jávor T. Neopanpur és Kreon összehasonlító klinikai vizsgálata. Orv Hetil 1994;135:7-14.
  31. Farkas G, Takács T, Baradnay G, Szász Z. Pancreatinkezelés hatása a pancreasfunkcióra hasnyálmirigyműtétek utáni posztoperatív periódusban. Orv Hetil 1999;140:2751-4.
  32. Walters MP, Littlewood JM. Pancreatin preparations used in the treatment of cystic fibrosis – lipase content and in vitro release. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:433-40.
  33. Czakó L, Takács T, Hegyi P, Prónai L, Tulassay Z, Lakner L, et al. Quality of life assessment after pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis. Can J Gastroenterol 2003;17:597-603.
  34. Zentler Munro PL, Assoufi BA, Balasubramanian K, Cornell S, Benoliel D, Northfield TC, et al. Therapeutic potential and clinical efficacy of acid-resistant fungal lipase in the treatment of pancreatic steatorrhea due to cystic fibrosis. Pancreas 1992;7: 311-9.


THE ROLE OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY IN PANCREATIC DISEASES ASSOCIATED WITH MALDIGESTION

The pancreas synthesizes and secretes more than 20 digestive enzymes that hydrolyze the major nutritive components, i.e., carbohydrates, fat and protein, within the lumen of the small bowel. In several pancreatic diseases the secretory capacity of the pancreas gradually decreases and the release of pancreatic juice becomes blocked resulting in the characteristic symptoms of maldigestion. Pancreas-associated maldigestion is most often caused by chronic pancreatitis, which can be diagnosed primarily by imaging beside history and clinical symptoms. There is no decisive serological test. The goal of the treatment of pancreatic insufficiency is to reduce symptoms (bloating, abdominal pain, weight loss, and, most importantly, steatorrhea) and improve digestion. One way to do this is to replace pancreatic enzymes. The efficiency of the available enzyme preparations can be increased by the improvement of lipase activity.

maldigestion, pancreatic exocrine insufficiency, chronic pancreatitis, enzyme replacement therapy