LAM 2006;16(6):535-41.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Endotheldiszfunkció dyslipidaemiában

A renin-angiotenzin rendszer szerepe

dr. Farkas Katalin
Fővárosi Önkormányzat Szent Imre Kórház,
Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Angiológia Profil
1115 Budapest, Tétényi u. 12–16. E-mail: katalin.farkas@sztimrehosp.hu


ÖSSZEFOGLALÁS

A dyslipidaemia tudottan az atherosclerosis egyik fő kockázati tényezője, amely endotheldiszfunkciót okozva fontos szerepet játszik az érelváltozások elindításában és progressziójában. Újabb kísérletes és klinikai adatok arra utalnak, hogy létezik egy lipoprotein-neurohormonális kölcsönhatás, amely károsíthatja az erek szerkezetét és működését. A renin-angiotenzin rendszernek az emelkedett lipidértékek következtében fellépő aktivációja, az emiatt bekövetkező fokozott LDL-koleszterin-képződés, illetve az oxidált LDL felvétele magyarázatot adhat az egyidejűleg fennálló hypertonia és dyslipidaemia szinergista, rizikófokozó hatására. A koleszterincsökkentő kezelés és a szöveti renin-angiotenzin rendszer gátlásának együttes alkalmazása a cardiovascularis rizikó még hatékonyabb csökkentését eredményezheti.

angiotenzin II, dyslipidaemia, endotheldiszfunkció, nitrogén-monoxid, renin-angiotenzin rendszer

Érkezett: Érkezett: 2006. március 29. Elfogadva: 2006. május 2.


 

Az erek belső felszínét borító endotheliumról az utóbbi 20 évben bebizonyosodott, hogy nem    egy egyszerű sejtsor, hanem egy autokrin-parakrin szerv, amely szabályozza az érfal kontraktilitását és sejtösszetételét. Egyidejűleg érintkezve a keringő vérrel és az érfallal, az endothelium kölcsönhatásban van mindkét kompartmentből érkező celluláris és hormonális mediátorokkal. A vascularis homeosztázis megbomlása, az endotheldiszfunkció vasoconstrictióhoz, fokozott thrombosiskészséghez és az érfal simaizomsejtjeinek proliferációjához vezethet. Az endo- thelfunkció vizsgálata hypercholesterinaemia, dohányzás, időskor, diabetes mellitus, illetve hypertonia esetén is azt igazolta, hogy ezek a klasszikus rizikófaktorok hatásukat az endothel működésének károsításán keresztül fejtik ki, elsősorban oxidatív stressz által, és egyidejű jelenlétük esetén ez a hatás ugyanúgy fokozódik, mint a cardiovascularis rizikót növelő hatásuk. Az egyes kockázati tényezők eliminálása vagy kezelése már önmagában is javítja a diszfunkciót, de egyes gyógyszereknek az alapbetegségre kifejtett hatása mellett speciális, endothelre gyakorolt hatása is van, ami előnyt jelenthet az érelváltozások prevenciója szempontjából. A dyslipidaemia, ezen belül elsősorban a magas LDL-koleszterin-szint endothelt károsító hatása bizonyított, de a pontos molekuláris mechanizmus nem minden részletében tisztázott. Szaporodó adatok szólnak amellett, hogy ebben a hatásban a renin-angiotenzin rendszer (RAS) fokozott aktivációja is fontos szerepet játszik és ez terápiás stratégiánkat is befolyásolhatja.


A klasszikus rizikófaktorok – hypercholesterinaemia, dohányzás, időskor, diabetes mellitus, hypertonia – hatásukat az endothel működésének károsításán keresztül fejtik ki.

 

Az endothelium normális működése

Az endothelium az érlumen és az érfal simaizomsejtjei között elhelyezkedő, egy sejtszélességű sejtsor. Barrier funkciója mellett alapvető tulajdonsága a szenzoros működés, amelynek lényege, hogy membránreceptor-mechanizmusok révén képes érzékelni a hemodinamikai változásokat, illetve a vér útján érkező biokémiai jelzéseket, és ezekre vazoaktív anyagok, tromboregulátor molekulák és növekedési faktorok szintézisével és kiválasztásával reagál. Az endothel ezen autokrin-parakrin funkciója révén szabályozza a vascularis tónust, a thrombusképződést, az immunválaszokat, a sejtnövekedést, illetve a sejtadhéziót. Az endothelsejtek által kiválasztott legfontosabb anyagok a nitrogén-monoxid, a prosztaciklin (PGI2), az endothelialis hiperpolarizáló faktor (EDHF), az endotelinek, az angiotenzin, az endothelialis növekedési faktorok, az interleukinek, a plazminogéninhibitorok és a von Willebrand-faktor (1. táblázat).

1. TÁBLÁZAT. Az egészséges endothelium funkciói

FunkcióHatóanyag


Vascularis tónusNO, EDHF, PGI2, ET-1, AII, TXA2, bradikinin
VéralvadásPGI2, TXA2, vWF, fibrinogén, trombomodulin, TF
Fibrinolízist-PA, PAI-1
GyulladásP és E szelektin, VCAMs és ICAMs, NF-κB
Vörösvértest-adherenciaintegrinek
PermeabilitásRAGE
AngiogenezisVEGF, PDGF, TGF-β, IGF-1, IL-1, heparinszulfát

AII: angiotenzin II; EDHF: endothelialis hiperporalizáló faktor; ET-1: endothelin-1; ICAM: intracelluláris adhéziós molekula; IGF-1: inzulinszerű növekedési faktor-1; IL-1: interleukin-1; NF-κ B : nukleáris kappa B faktor; PAI-1: plazminogénaktivátor-inhibitor; PDGF: vérlemezke-növekedési faktor; PGI2: prosztaciklin; RAGE: glikolizált végtermékreceptor; TF: szöveti faktor; TGF-β: transzformáló béta növekedési faktor; t-PA: szöveti plazminogén aktivátor; TXA2: tromboxán; VCAM: vascularis sejtadhéziós molekula; VEGF: vascularis endothelialis növekedési faktor; vWF: von Willebrand-faktor

A nitrogén-monoxid és a prosztaciklin felfedezése óta ismert, hogy az endothelium, reagálva különböző farmakológiai és fiziológiás stimulusokra, relaxáló és konstriktor anyagok kiválasztásával szabályozza az alatta elhelyezkedő vascularis simaizomsejtek tónusát. Saját vazoaktív mediátorok kiválasztása mellett az endothelsejtek képesek olyan keringő vasodilatator és -constrictor anyagok, mint a trombin, bradikinin, adenozin-difoszfát (ADP) és adenozin-trifoszfát (ATP) érzékelésére, sőt, ezen anyagok inaktiválására is.

 

Nitrogén-monoxid

Furchgott és Zawadzki bizonyították először nyúlaortagyűrű vizsgálatával, hogy az acetil-kolin okozta relaxációra csak ép endotheliummal rendelkező erek képesek (1). Ez a felismerés vezetett az endothelium által termelt relaxációs faktor (endothelium derived relaxing factor – EDRF) felfedezéséhez, amelyről Palmer és munkatársai 1986-ban bizonyították be, hogy egy igen egyszerű molekulával, a nitrogén-monoxiddal azonos (2). Az endothelsejtben a nitrogén-monoxid L-argininből keletkezik a nitrogén-monoxid-szintetáz (NOS) hatására. A reakció, amelynek során az L-arginin L-citrullinná alakul, sztereospecifikus. Háromféle NOS-enzim ismert: konstitutív, neuronális és indukálható, amelyek közül a konstitutív (cNOS) enzim játszik szerepet a bazális értónus szabályozásában. Az enzim működése kompetitíve gátolható argininanalógokkal, kísérletekben leggyakrabban N-monometil-L-argininnel (L-NMMA). A cNOS aktiválódását alapvetően a kalciumion intracelluláris koncentrációja befolyásolja, de optimális működéséhez egy kofaktor, a tetrahidrobiopterin (BH4) jelenléte is szükséges. A nitrogén-monoxid biztosítja a kisartériák nyugalmi tónusát a kis és nagy vérkörben egyaránt. A nitrogén-monoxid-kiválasztást stimulálja az áramlás fokozódása következtében az endothelre ható megnövekedett shear-stressz (felületi nyíróerő), a bradikinin, a trombin, az acetil-kolin és más keringő anyagok, amelyek speciális endothelsejt-membránreceptoron keresztül hatnak. A nitrogén-monoxid a guanilát-cikláz aktiválása révén (a hem vasatomjával reagálva) fejti ki vasodilatator hatását. Az aktiválás következményeként megnő az intracelluláris ciklikus guanozin-monofoszfát- (cGMP-) szint, amely csökkenti a simaizomsejtekben a szabad kalcium koncentrációját, és ezáltal relaxációhoz vezet. Ez a hatásmechanizmusa a direkt nitrogén-monoxid-donor exogén nitrovasodilatatoroknak is, mint a nitroprusszid és a nitroglicerin. Az endothelsejt luminálisan és abluminálisan is kiválasztja a nitrogén-monoxidot. A keringésbe kerülve a nitrogén-monoxid gátolja a thrombocyták aggregációját, a monocyták adhézióját és az adhéziós fehérjék expresszióját. Abluminálisan hatva gátolja az LDL-koleszterin oxidációját, fokozza a vascularis simaizomsejtek relaxációját, illetve nagy adagban gátolja a simaizomsejtek proliferációját is.


Az endothelium által termelt relaxációs faktor – EDRF – a nitrogén-monoxiddal azonos, biztosítja a kisartériák nyugalmi tónusát a kis és nagy vérkörben egyaránt.

 

Angiotenzin

Az endothelium termelte constrictor hatású anyagok között fontos szerepet játszik az angiotenzin. Az endothelsejtben az angiotenzin I-ből képződik az angiotenzin II (AII), az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) hatására (3). Az AII a simaizomsejtek felszínén lévő angiotenzin I-receptorhoz (AT1) kötődik, amely az úgynevezett G-protein-rendszeren keresztül növeli az intracelluláris kalciumion-koncentrációt és ezáltal vasoconstrictiót okoz. Az AT1-receptor stimulációja fokozza a proteinkináz C aktivitását, amely a myocyták migrációjának és proliferációjának serkentése révén atherogen hatású. Az angiotenzin AT2-receptorának stimulációja csökkenti a proliferációt, a sejtdifferenciációt, az apoptózist, amely bizonyos mértékű vasodilatatiót eredményez (4). Növekvő számú bizonyí-ték igazolja, hogy a renin-angiotenzin rendszerben nem az AII az egyetlen aktív peptid. A rendszer újabban felismert enzimei az angiotenzin III, az angiotenzin IV és az angiotenzin-(1-7), ez utóbbi egy heptapeptid. Az angiotenzin III az AII-höz hasonlóan az AT1 és AT2 receptoron fejti ki hatását, míg a két utóbbi saját receptorral rendelkezik, ezek pontos szerepe még nem ismert (5). Új megfigyelés a renin-angiotenzin rendszer és a fibrinolitikus rendszer kapcsolata. Az AII-szint növekedése növeli az endothelsejtekben a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) expresszióját, ezzel egyidejűleg a bradikinin lebomlása (ACE mediálta reakció) következtében csökken az endothelsejt tPA (szöveti típusú plazminogén aktivátor) termelése, ezáltal fejti ki az angiotenzinkonvertáló enzim thrombogen hatását.

 

Az endotheldiszfunkció

Az endotheldiszfunkció kifejezést gyakran a csökkent endotheldependens vasodilatatio szinonimájaként használják, jóllehet, magában foglal számos olyan állapotot is, amelyben az endothelialis aktiváció az endothelium és a leukocyták, thrombocyták, valamint a regulációs anyagok közötti abnormális interakció következtében jön létre. A csökkent endotheldependens vasodilatatióval járó állapotokat foglalja össze a 2. táblázat (6).

2. TÁBLÁZAT. Csökkent endotheldependens vasodilatatióval járó állapotok

Atherosclerosis, 1-es és 2-es típusú diabetes mellitus, hypercholesterinaemia, hyperglykaemia, alacsony HDL-koleszterin-szint, akut postprandialis hypertriglyceridaemia, magas Lp(a), elhízás, small dense LDL, aktív és passzív dohányzás, LDL fokozott oxidációs hajlama, dilatatív cardiomyopathia, hypertonia, Chagas-kór, hyperhomocysteinaemia, szívelégtelenség, időskor, családi hajlam coronariabetegségre, vasculitisek, posztmenopauza, transzplantációs atherosclerosis, poszt-Kawasaki-betegség, cardialis X-szindróma és variáns angina, terhességi hypertonia, praeeclampsia, inzulinrezisztencia, pulmonalis hypertonia, metabolikus szindróma, methioninadagolás

Az endothelt érő fizikai trauma vagy celluláris inzultus lehet az az esemény, amely választ vált ki (response to injury) és elindítja az úgynevezett vascularis remodelling folyamatát, amelynek végső eredménye az atherosclerosis kialakulása. Az endotheldiszfunkció megelőzi a morfológiai elváltozások létrejöttét. Korai stádiumában a G-protein-dependens kémiai reakciók, a nitrogén-monoxid-termelés, majd a prosztaciklin bioszintézise sérül. Később az endothel működési egyensúlyának megbomlása következtében fokozódik a monocyták adhéziója, megnövekszik az endothel permeabilitása a monocyták, macrophagok és lipoproteinek számára, amelyek lerakódnak az érfalban. Fokozódik a vérlemezkék adhéziója, a simaizomsejtek migrációja és proliferációja. A nitrogén-monoxid lokális mennyiségének csökkenését okozhatja a szekréció csökkenése, vagy a nagy mennyiségben jelen lévő szuperoxidok okozta fokozott degradáció, mint például hypercholesterinaemia esetén. Mivel maga a nitrogén-monoxid lokális vasodilatator hatása mellett gátolja a thrombocyták adhézióját és aggregációját, a simaizomsejtek proliferációját és az endothelsejt-leukocyta interakciót, csökkent aktivitása szintén elősegítheti az atherogenesis folyamatának elindulását.

 

Az endothelium és a szöveti renin-angiotenzin rendszer

Jól ismert a RAS aktivációjának, illetve az AII-nek a szerepe a hypertonia, a keringési elégtelenség, az atherosclerosis, illetve az infarktust követő bal kamrai remodelling kialakulásában. Ez az ACE-gátlók bevezetésével a terápiában igazolódott is.

Az AII hemodinamikai és renalis hatásai mellett direkt szöveti hatással is rendelkezik. Az ACE, bár a plazmában is kimutatható, döntően a szövetekben helyezkedik el, elsődlegesen az endotheliumban, valamint a szív, a vese, az agy és a mellékvese parenchymájában, a sejtek plazmamembránjához kötődve. Szerkezetileg az ACE egyetlen, két homológ fehérjedomént tartalmazó peptidlánc, amely áthidalja a sejtmembránt. A két domén extracellulárisan helyezkedik el, mindkettőn megtalálható a cinkatomot kötő aktív katalitikus rész. Az enzim intracellulárisan egy karboxifarokban végződik (7). A különböző ACE-gátlók affinitása függ az ACE-gátló N-terminálisán elhelyezkedő szulfhidril-, karboxil- vagy foszfinilcsoportjának a cinkatomhoz kötődésétől, valamint a negatív töltésű C-terminális és a pozitív töltésű karboxilvég kapcsolódásától (8). Az angiotenzinkonvertáló enzim több mint 90%-a szövethez kötött, a plazmában az összes ACE 10%-a található. Kóros körülmények között, az endothelialis ACE fokozott aktivitása révén lokálisan nagy mennyiségű AII termelődik, amely fokozza a NAD(P)H-aktivitást, és a termelődő szuperoxid-anion és hidrogén-peroxid hatására a nitrogén-monoxid inaktiválódik (9). Az oxidatív stressz aktiválja a NF-κB faktor transzkripcióját, ez indukálja azoknak a géneknek az expresszióját, amelyek kontrollálják a citokinképződést és a leukocyták érfalhoz történő adhézióját (10). Az emelkedett ACE-aktivitás révén fokozódik a nitrogén-monoxid termelését és más vazoaktív peptidek elválasztását serkentő bradikinin lebomlása. A nitrogén-monoxid-szint csökkenése a vasoconstrictio mellett fokozott gyulladáskészségben is megnyilvánul. Az AII serkenti az endothelin-1- és a PAI-1-képződést is (11). A szöveti renin-angiotenzin rendszer megnövekedett aktivitásának sokrétű hatása van az endotheldiszfunkció kialakulására és progressziójára (12).


Az angiotenzinkonvertáló enzim több mint 90%-a a szövetekben található.

 

Endotheldiszfunkció dyslipidaemiában

 

Hypercholesterinaemia

A hypercholesterinaemia endotheldiszfunkciót kiváltó hatása a nagy konduktív és a rezisztenciaerekben egyaránt bizonyított, és valószínűleg az oxidált LDL-koleszterin (ox-LDL) hatására bekövetkező L-arginin-termelés csökkenése révén jön létre, amelynek következtében romlik az L-arginin hozzáférhetősége és csökken a nitrogén-monoxid-termelés. Ennek következtében több szabad gyök képződik, amelyek fokozzák az LDL-koleszterin oxidációját, tovább rontva ezáltal az endothelfunkciót. A nitrogén-monoxid-szintézis csökkenése mellett szerepet játszhat a nitrogén-monoxid felszabadulásának, illetve diffúziójának zavara, illetve fokozott lebontása is. A hypercholesterinaemiában megfigyelt csökkent endotheldependens vasodilatatio kialakulásában a korlátozott nitrogén-monoxid-hozzáférhetőség mellett szerepet játszhat a csökkent prosztaglandin I2- (PGI2-) szint is. Hypercholesterinaemiában fokozódik az endothelsejtekben az adhéziós molekulák expressziója, kimutatható a következményes fokozott sejtadhézió (monocyta, T-sejt) is (13, 14), ugyanakkor normálisnak bizonyult az alkari endogén endothelin-1-aktivitás és az endothelialis t-PA- kiválasztás (15). Az ox-LDL-nek fontos szerepe van az atherosclerosis későbbi fázisaiban, a gyulladás, illetve a subendothelialis lipidlerakódás kialakulásában. Familiáris hypercholesterinaemiában már az érbetegség kialakulása előtt kimutatható az endotheldiszfunkció. Az ilyen gyermekekben inverz összefüggést lehetett kimutatni a szérum-összkoleszterin és a -lipoprotein(a) koncentrációja, valamint az arteria radialis áramlásfüggő dilatatiója (FMD) között (16).

 

Hypertriglyceridaemia

A hypertriglyceridaemia és az endotheldiszfunkció közti összefüggés ellentmondásos. Krónikus hypertriglyceridaemiás betegekben az alkar keringésében a szerotonin kiváltotta vasodilatatio csökkent mértékűnek bizonyult, ugyanakkor az acetil-kolin hatása megtartott volt (17, 18). Fiatal hypertriglyceridaemiás betegekben az arteria brachialisban mért FMD csökkent (19), de egészséges egyénekben trigliceridek akut adása nem csökkentette számottevő mértékben az FMD-t (20). Mivel a hypertriglyceridaemia gyakran jár együtt inzulinrezisztenciával, elképzelhető, hogy inkább ez utóbbi tényező felelős az endotheldiszfunkció kialakulásáért (21).

 

HDL-koleszterin

Az alacsony HDL-koleszterin-szint az LDL-koleszterin-szinttől függetlenül befolyásolhatja az endothelfunkciót. A HDL-koleszterin gátolja az adhéziós molekulák expresszióját és gátolja az oxidált LDL-koleszterin kialakulását. Hypercholesterinaemiás betegeknek adott HDL-koleszterin-infúzió helyreállította az intraarterialisan beadott acetil-kolin kiváltotta csökkent vasodilatatiót, ami arra utal, hogy a HDL-koleszterin gátolja az ox-LDL-koleszterin nitrogén-monoxid-szintézist csökkentő hatását (22).

 

A renin-angiotenzin rendszer és a dyslipidaemia

Szaporodó számú kísérletes és klinikai megfigyelés utal arra, hogy a hypercholesterinaemia és a hypertonia, mint major kockázati tényezők együttes jelenléte nem egyszerű egybeesés, hanem a dyslipidaemia és a neurohumoralis rendszer közötti kölcsönhatás következménye.

A macrophagokban végbemenő koleszterinakkumuláció és habossejt-képződés fontos korai lépése az atherosclerosis folyamatának. Az akkumuláció létrejöhet az LDL- vagy ox-LDL-koleszterin fokozott felvétele vagy szintézise következtében is. Állatkísérletben az AII jelentősen fokozta a macrophagokban a koleszterinszintézist, a vérnyomás vagy a szérumkoleszterin-szint szignifikáns változása nélkül (23). Az ACE-gátló fosinopril és az AT1-receptor-blokkoló (ARB) losartan adása jelentősen csökkentette az AII koleszterinszintézist növelő hatását (24). Az AII fokozta a macrophagok koleszterinfelvételét is. Az AII képes kötődni az LDL-koleszterinhez és az így megváltozott formájú lipoproteint a macrophag felületén elhelyezkedő scavenger receptorok nagyobb arányban veszik fel (25). Igazolható volt, hogy az AII hatására emelkedik a macrophagban a HMG-CoA-reduktáz messenger RNS szintje is, és ez a hatás a HMG-CoA-gátló fluvastatinnal blokkolható volt (23). Griendling és munkatársai közölték először, hogy az angiotenzin II az AT1-receptor (AT1R) aktivációja révén növeli a macrophagokban a NADH/NADPH oxidáz aktivitását (26). Hypercholesterinaemiás (Watanabe) nyulakon végzett kísérlet azt igazolta, hogy ezekben az állatokban a hypercholesterinaemia megnövekedett szuperoxid-termeléssel járt együtt, amely a vascularis NADH-oxidáz aktivációjának következtében jön létre. A koleszterinben gazdag táplálékkal etetett állatokban angiotenzinreceptor-blokkoló egyidejű adása csökkentette a szuperoxid-képződést és a NADH-oxidáz aktivitását. A vizsgálók arra a következtetésre jutottak, hogy hypercholesterinaemiás állatokban a NADH-oxidáz jelenti a szuperoxid fő forrását, és a megnövekedett vascularis AII fokozott NADH-oxidáz-aktivitást eredményezhet. A hypercholesterinaemia hatására nő az AT1-receptorok száma és a NADH-függő vascularis szuperoxid-termelés (27). Az LDL-koleszterin fokozza az AT1R expresszióját a simaizom-sejtkultúrában is, és megemelkedett ACE-expressziót is kimutattak az atheroscleroticus laesiókban. Ez az AII lokális képződésének fokozásával tovább növeli a vascularis szuperoxid-képződést. Mindezek az eredmények arra utalnak, hogy a RAS patogenetikai szerepet játszik a hypercholesterinaemiában fellépő atheroscleroticus folyamat elindításában és progressziójában, és gátlása előnyös lehet ebben a kockázati állapotban is.

Az ACE és az AT1R fokozott aktivációjának jelentőségét több humán vizsgálatban is igazolták. Lie és munkatársai humán coronaria-endothelsejtekben igazolták, hogy az ox-LDL-koleszterin növeli az AT1R expresszióját a transzkripció szintjén, és ebben a folyamatban kulcsszerepe van a redoxszenzitív NF-κB transzkripciós faktor aktivációjának. Az ox-LDL-koleszterin és a RAS kölcsönhatását támasztják alá azok az adatok is, amelyek szerint az AII hatására fokozódik a humán coronaria-endothelsejtek felszínén a LOX-1 (lecitinlike receptor for ox-LDL) expressziója és ezáltal az ox-LDL-koleszterin felvétele, és ez a hatás ARB-vel blokkolható (28). A RAS és a dyslipidaemia kapcsolatának tisztázására Nickenig és munkatársai AII-t adagoltak normocholesterinaemiás és hypercholesterinaemiás férfiaknak, és azt találták, hogy a hypercholesterinaemiás csoportban aránytalan vérnyomás-emelkedés jött létre, amely kivédhető volt LDL-koleszterin-szintet csökkentő szer adásával. Ebben a vizsgálatban összefüggést találtak a thrombocyták AT1R-denzitása és az LDL-koleszterin koncentrációja között, és az alkalmazott statinkezelés hatására csökkent az AT1R expressziója (29). A statinkezelés ilyen irányú hatását vascularis simaizomsejtekben és endothelsejtekben egyaránt igazolták.

Hypercholesterinaemiás állatokban az ACE-gátló kezelés javította az endotheldiszfunkciót. Mancini és munkatársai kimutatták, hogy a quinapril javítja a coronariák vazomotoros funkcióját koszorúérbetegekben, és vizsgálatukban a quinapril hatékonysága – az endothelfunkció szempontjából – nagyobb volt a magas (ł3,36 mmol/l) szérum-LDL-koleszterin-szinttel rendelkező betegekben (30). Az endotheldiszfunkció javulását figyelték meg hypercholesterinaemiás állatokban ARB-kezelés hatására is, amiben az AT1R-blokád hatására csökkent NADH-oxidáz-aktivitás játszhatott szerepet (29).

 

Terápiás következtetések

Több vizsgálatban is igazolódott az elsősorban statinokkal végzett koleszterinszintet csökkentő kezelés endotheldiszfunkciót javító hatása. Hat hónapos kezelés után kimutatható volt az acetil-kolin kiváltotta vasodilatatio fokozódása az epicardialis coronariaarteriákban és a kiserekben egyaránt (31). Amikor a lovastatinkezelést antioxidáns hatású probucol adásával egészítették ki, az endothelfunkció javulása tovább fokozódott, ami arra utal, hogy a kombinált kezelés csökkentette az oxidált LDL-koleszterin-szintet, illetve megnövelte az LDL-koleszterin ellenállását az oxidatív hatásokkal szemben. Ezt támasztja alá az is, hogy az acetil-kolinra adott válasz javulása arányos volt a vérben keringő LDL-koleszterin oxidálhatóságával (32). A nagy intervenciós vizsgálatokban (4S, REGRESS, WOSCOP) már a coronariákon kimutatható strukturális elváltozások regressziója előtt csökkent a cardiovascularis rizikó, amely szintén az endothelfunkció javulására utal. Az antilipaemiás szerek közül a statinkészítményekkel végzett vizsgálatok igazolják, hogy az endothelfunkció szempontjából már önmagában is pozitív koleszterinszint-csökkentés mellett, egy ettől független mechanizmus, az úgynevezett pleiotrop hatásuk révén is javítják az endothelfunkciót (33).


Több vizsgálatban igazolódott a statinokkal végzett koleszterinszintet csökkentő kezelés endothel-diszfunkciót javító hatása.

A magasvérnyomás-betegség és a dyslipidaemia kapcsolatát számos populációs vizsgálat felvetette. A hypertonia prevalenciája nagyobb a magas koleszterinszintű egyénekben, és viszont, a dyslipidaemiás egyénekben nő a hypertonia kialakulásának kockázata (34). Normotenzív hypercholesterinaemiásokban az aritmetikai teszt aránytalan vérnyomás-emelkedést okozott a normocholesterinaemiás kontrollokhoz viszonyítva. Statinkezelés hatására a koleszterinszint szignifikáns csökkenése mellett a szisztolés vérnyomás csökkenése is megfigyelhető volt (35). Nazzaro és munkatársai vizsgálatában a hypertoniás, hypercholesterinaemiás betegek vérnyomása enalapril- és simvastatin-monoterápia hatására egyaránt csökkent, de a legkifejezettebb vérnyomáscsökkenést a két szer együttes adásakor figyelhették meg (36). Egyes adatok szerint az antihipertenzív terápia mellett alkalmazott statinkezelés a balkamra-hypertrophia jelentősebb redukciójához vezetett, amely arra utal, hogy a statinok csökkenthetik az AII mediálta célszervkárosodás mértékét. A dyslipidaemia és a RAS kapcsolatára utal az LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) vizsgálat, amelyben a fluvastatinkezelés hatását vizsgálták a coronariák lumenváltozására. Az átlagosan 2,5 éves statinkezelés hatására kialakuló LDL-koleszterin-szint-csökkenés összefüggést mutatott az ACE-gén polimorfizmusával, a legnagyobb regresszió a D/D fenotípus fennállása esetén következett be (37).

A RAS és az atherosclerosis kapcsolatára utalnak azok a vizsgálatok is, amelyekben az ACE-gátló kezelés az atherosclerosis regresszióját vagy prevencióját eredményezte. E szerek közül elsősorban a nagy szöveti affinitással rendelkezőkről bizonyították, hogy endothelfunkciót javító, illetve antiatherogen hatásuk van. Az ACE-gátlásnak a coronariabetegség progressziójára kifejtett hatását tanulmányozta a QUIET (Quinapril Ischemic Events Trial) vizsgálat. A koszorúér-betegség progressziója szignifikánsan kisebb mértékű volt azoknak a quinaprillal kezelt betegeknek az esetében, akiknél az LDL-koleszterin-szint 3,36 mmol/l vagy ennél magasabb volt (38). A TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) vizsgálatban, igazolt coronariabetegségben a hat hónapos quinaprilszedés hatására javult az acetil-kolin által kiváltott vasodilatatio, a hatékonyság itt is nagyobb volt a magasabb LDL-koleszterin-szint esetén (30). A ramipril kedvező hatását igazolták nagy kockázatú betegekben, az arteria carotis atherosclerosisa progressziójának lassításában a SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E) vizsgálatban (39).

A preklinikai és klinikai vizsgálatok adatai alátámasztják a lipoprotein-neurohormonális kölcsönhatás létezését. Az emelkedett lipidértékek következtében fellépő RAS-aktiváció, illetve a RAS-aktiváció okozta fokozott koleszterinképződés és ox-LDL-koleszterin-felvétel magyarázatot adhat az egyidejűleg fennálló hypertonia és dyslipidaemia szinergista rizikót fokozó hatására. A koleszterinszint-csökkentő kezelés és a szöveti RAS gátlásának együttes alkalmazása a cardiovascularis rizikó még hatékonyabb csökkentését eredményezheti.


A koleszterinszint-csökkentő kezelés és a szöveti RAS gátlásának együttes alkalmazása a cardiovascularis rizikó még hatékonyabb csökkentését eredményezheti.

 

Irodalom

  1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetilcholine. Nature 1980;288:373-6.
  2. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987;327:524-6.
  3. Ng KK, Vane JR. Conversion of angiotensin I to angiotensin II. Nature 1967;216:762-6.
  4. Chiu AT, Herblin WF, McCall DE, Ardecky RJ, Carini DJ, Duncia JV, et al. Identification of angiotensin II receptor subtypes. Biochem Biophys Res Commun 1989;165:196-203.
  5. Campbell DJ. The renin-angiotensin and the kallikrein-kinin systems. Int J Biochem Cell Biol 2003;35:784-91.
  6. Anderson TJ. Assesment and treatment of endothelial dysfunction in humans. JACC 1999;34:631-8.
  7. Johnston CI. Tissue angiotensin converting enzyme in cardiac and vascular hypertrophy, repair, and remodeling. Hypertension 1994; 23:258-68.
  8. Unger T, Gohlke P. Converting enzyme inhibitors in cardiovascular therapy: current status and future potential. Cardiovasc Res 1994;28:146-58.
  9. Rajagopalan S, Kurz S, Munzel T, Tarpey M, Freeman BA, Griendling KK, et al. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/ NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996;97:1916-23.
  10. Collins T, Read MA, Neish AS, Whitley MZ, Thanos D, Maniatis T. Transcriptional regulation of endothelial cell adhesion molecules: NF-kappa B and cytokine-inducible enhancers. FASEB J 1995;9: 899-909.
  11. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. A potential link between the renin-angiotensin system and thrombosis. J Clin Invest 1995;95:995-1001.
  12. Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D, Cohen J, Dahlof B, Deanfield J, et al. Working Group on Tissue Angiotensin-converting enzyme, International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestati-ons in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001;88:1L-20L.
  13. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients. Circulation 1993;88:2541-7.
  14. Gilligan DM, Guetta V, Panza JA, Garcia CE, Quyyumi AA, Cannon RO. 3rd. Selective loss of microvascular endothelial function in human hypercholesterolemia. Circulation 1994;90:35-41.
  15. Deanfield J, Donald A, Ferri C, Giannattasio C, Halcox J, Halligan S, et al. Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues for assessment in the different vascular beds: a statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2005;23:7-17.
  16. Sorensen KE, Celermajer DS, Georgakopoulos D, Hatcher G, Betteridge DJ, Deanfield JE. Impairment of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia and is related to the lipoprotein(a) level. J Clin Invest 1994;93:50-5.
  17. de Man FH, Weverling-Rijnsburger AW, van der Laarse A, Smelt AH, Jukema JW, Blauw GJ. Not acute but chronic hypertriglyceridemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation: reversal after lipid-lowering therapy by atorvastatin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:744-50.
  18. Chowienczyk PJ, Watts GF, Wierzbicki AS, Cockcroft JR, Brett SE, Ritter JM. Preserved endothelial function in patients with severe hypertriglyceridemia and low functional lipoprotein lipase activity. J Am Coll Cardiol 1997;29:964-8.
  19. Lundman P, Eriksson MJ, Stuhlinger M, Cooke JP, Hamsten A, Tornvall P. Mild-to-moderate hypertriglyceridemia in young men is associated with endothelial dysfunction and increased plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine. J Am Coll Cardiol 2001;38:111-6.
  20. Gudmundsson GS, Sinkey CA, Chenard CA, Stumbo PJ, Haynes WG. Resistance vessel endothelial function in healthy humans during transient postprandial hypertriglyceridemia. Am J Cardiol 2000;85:381-5.
  21. Jonkers IJ, van de Ree MA, Smelt AH, de Man FH, Jansen H, Meinders AE, et al. Insulin resistance but not hypertriglyceridemia per se is associated with endothelial dysfunction in chronic hypertriglyceridemia. Cardiovasc Res 2002;53:496-501.
  22. Spieker LE, Sudano I, Hurlimann D, Lerch PG, Lang MG, Binggeli C, et al. High-density lipoprotein restores endothelial function in hypercholesterolemic men. Circulation 2002;105:1399-402.
  23. Keidar S, Attias J, Heinrich R, Coleman R, Aviram M. Angiotensin II atherogenicity in apolipoprotein E deficient mice is associated with increased cellular cholesterol biosynthesis. Atherosclerosis 1999;146:249-57.
  24. Hayek T, Attias J, Coleman R, Brodsky S, Smith J, Breslow JL, et al. The angiotensin-converting enzyme inhibitor, fosinopril, and the angiotensin II receptor antagonist, losartan, inhibit LDL oxidation and attenuate atherosclerosis independent of lowering blood pressure in apolipoprotein E deficient mice. Cardiovasc Res 1999; 44:579-87.
  25. Keidar S. Angiotensin, LDL peroxidation and atherosclerosis. Life Sci 1998;63:1-11.
  26. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994;74:1141-8.
  27. Warnholtz A, Nickenig G, Schulz E, Macharzina R, Brasen JH, Skatchkov M, et al. Increased NADH-oxidase-mediated superoxide production in the early stages of atherosclerosis: evidence for involvement of the renin-angiotensin system. Circulation 1999; 99:2027-33.
  28. Li D, Saldeen T, Romeo F, Mehta JL. Oxidized LDL upregulates angiotensin II type 1 receptor expression in cultured human coronary artery endothelial cells: the potential role of transcription factor NF-kappaB. Circulation 2000;102:1970-6.
  29. Warnholtz A, Nickenig G, Schulz E, Macharzina R, Brasen JH, Skatchkov M, et al. Increased NADH-oxidase-mediated superoxide production in the early stages of atherosclerosis: evidence for involvement of the renin-angiotensin system. Circulation 1999; 99:2027-33.
  30. Mancini GB, Henry GC, Macaya C, O’Neill BJ, Pucillo AL, Carere RG, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996;94:258-65.
  31. Anderson TJ, Meredith IT, Yeung AC, Frei B, Selwyn AP, Ganz P. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion. N Engl J Med 1995;332:488-93.
  32. Anderson TJ, Meredith IT, Charbonneau F, Yeung AC, Frei B, Selwyn AP, et al. Endothelium-dependent coronary vasomotion relates to the susceptibility of LDL to oxidation in humans. Circulation 1996;93:1647-50.
  33. Paragh G, Mark L, Katona E. The non-lipid effects of statins. Orv Hetil 2004;145:1903-10.
  34. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, O’Donnell CJ, Wilson PW, Levy D. Cross-classification of JNC VI blood pressure stages and risk groups in the Framingham Heart Study. Arch Intern Med 1999;159:2206-12.
  35. Sung BH, Izzo JL Jr, Wilson MF. Effects of cholesterol reduction on BP response to mental stress in patients with high cholesterol. Am J Hypertens 1997;10:592-9.
  36. Nazzaro P, Manzari M, Merlo M, Triggiani R, Scarano A, Ciancio L, et al. Distinct and combined vascular effects of ACE blockade and HMG-CoA reductase inhibition in hypertensive subjects. Hypertension 1999;33:719-25.
  37. Marian AJ, Safavi F, Ferlic L, Dunn JK, Gotto AM, Ballantyne CM. Interactions between angiotensin-I converting enzyme insertion/ deletion polymorphism and response of plasma lipids and coronary atherosclerosis to treatment with fluvastatin: the lipoprotein and coronary atherosclerosis study. Am Coll Cardiol 2000;35:89-95.
  38. Pitt B, O’Neill B, Feldman R, Ferrari R, Schwartz L, Mudra H, et al, QUIET Study Group. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol 2001;87:1058-63.
  39. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, Doris C, Yi Q, Smith S, et al, SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2000; 103(7):919-25.


ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN DYSLIPIDAEMIA – THE ROLE OF THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM

Dyslipidaemia is one of the known main risk factors of atherosclerosis by causing endothelial dysfunction that initiates and promotes vascular remodelling. Recent data from experimental and clinical studies suggest the existence of lipoprotein-neurohormonal interactions that may adversely affect vascular structure and function. Elevated lipid levels enhance the activation of the renin-angiotensin system, and, on the other hand, activation of the renin-angiotensin system leads to increased LDL cholesterol biosynthesis and oxidized-LDL uptake. These findings may explain the synergistic effect on cardiovascular risk observed in patients with coexisting hypertension and dyslipidaemia. The combined use of cholesterol-lowering drugs and inhibition of the tissue renin-angiotensin system may be more efficient in reducing cardiovascular risk.

angiotensin II, dyslipidaemia, endothelial dysfunction, nitric oxide, renin-angiotensin system