LAM 2006;16(3):248-9.

AKTUÁLIS KÉRDÉSEK

A tumort okozó humán papillomavíruselleni oltásról

Budai József

 

Az utóbbi néhány évtizedben rohamosan bővültek a humán papillomavírussal kapcsolatos ismeretek. A kutatásokat felgyorsította az a felismerés, hogy a kórokozó – számos más betegség mellett – igen jelentős szerepet játszik az egyik legelterjedtebb malignus kórkép, a cervixcarcinoma létrejöttében is.

 

A humán papillomavírusok (HPV) igen népes csoportját 200 körüli fenotípus alkotja; az emberen kívül a magasabb rendű gerincesekben is okoznak megbetegedést. A vírus epiteliotrop, a bőrbe, illetve a nyálkahártyába mikrosérüléseken át jut, majd a behatolási kapuban marad, és ott okoz benignus, illetve malignus sejttranszformációt.

 

Virológia, patogenezis

A csoport tagjai nem csupán biológiai tulajdonságaik alapján különböznek egymástól, hanem az egyes testtájékokon – az anogenitális régióban, a fej-száj-gége területén, a tenyéren, talpon – is rendszerint meghatározott fenotípusok jelenléte jellemző. Így például a cervix-, a méhtest-, a hüvely- és a rectumcarcinoma, valamint a genitális szemölcsök (condyloma acuminatum) kialakulásáért a népes csoport egyharmada tűnik felelősnek. Az egyes csoportok malignitása is különbözik. A leggyakoribb nagy malignitású fenotípusok a 16-os, 18-as, 58-as, míg kis malignitásúak a 6-os és 11-es típusok. A humán papillomavírusok jelenlétében a sejt formája, szerkezete és magja (magszáma) is megváltozik. Sejtburjánzás és karcinogenezis jelei mutatkoznak.


A benignus vírusok a bőrön szemölcsök,a nyálkahártyákon viszont condyloma acuminatum kialakulását okozhatják.

A fertőzés legtöbb esetben lassan progrediál, és emellett átmeneti jellegű is; az ép immunrendszer a vírust átlagosan nyolc hónap alatt eliminálja (immunelimináció). A reinfekció, illetve a vírus perzisztálása sok egyéb tényezőn múlik.

A nagy malignitású típus esetében meghatározó még a genetikai faktor (HLA), a hormonális hatások, a társfertőzöttség más vírusokkal-gombákkal, a celluláris immunstátus és az életkor. A dohányzás sokszorosára növeli a rákos elváltozás előrehaladási kockázatát. Hasonló hatású az antikoncipiensek korai alkalmazása, valamint a szexuálhigiéné alacsony színvonala, a „piszkos szex" is.

A humán papillomavírusok tartós jelenléte praecancerosus állapotot idéz elő, ilyen a squamosus intraepithelialis laesio (SIL) és a cervicalis intraepithelialis neoplasia (CIN). A humán papillomavírusok és a cervixcarcinoma közötti ok-okozati összefüggést és az egyes szerotípusok jelentőségét 1983-ban igazolták (zur Hauser). A 16-os, 18-as típus génszakaszait onkogéneknek definiálták. Az e gének által kódolt fehérjék felelősek a fertőzött sejt daganatos transzformációjáért, a vírusszaporodásért és azért is, hogy a gazdaszervezet ne tudja eliminálni a rákos sejteket.

 

Klinikum

A HPV-fertőzés következményei és megjelenési formái változatosak. A benignus vírusok a bőrön szemölcsök, a nyálkahártyákon viszont condyloma acuminatum kialakulását okozhatják. A malignus fenotípusok széles spektrumon jelenhetnek meg, a latens vagy enyhe, magától gyógyuló hámelváltozáson keresztül a recidiváló praecancerosus cervicalis epithelialis neoplasián át az invazív méhnyakrákig. Utóbbi általában nyolc–tíz éves latenciaidő után következik be, és különösen fontos az említett kofaktorok szerepe. A természetes immuneliminációra a karcinogenezisre utalóelváltozások megjelenése után már nem számítha-tunk.

A humán papillomavírus kimutatható az anogenitális hámban, az onnan leváló sejtekben és a nyákban. A fertőzött szülőúton áthaladó újszülöttön később gégepapillomát okozhat. A vírus jelenléte – még negatív citológiai kép mellett is! – 60–110-szeresére növeli a carcinoma lehetőségét. A méhnyakrák sikeres műtéti eltávolítása esetén is 70%-os a kiújulási esély, ha a humán papillomavírus kimutatható.

 

A fertőzés gyakorisága

A nőknek 50%, a férfiaknak 30–50% az esélye a HPV-fertőzésre életük során. Franciaországban az incidencia 15,3%, Hollandiában 4,6%. A hazai bőr- és nemibeteg-gondozókban 2005. január és szeptember között 2716 condyloma acuminatumot észleltek, 24%-kal többet, mint az előző év hasonló időszakában. Európában évente 33 000 új cervixcarcinomát jelentenek, 15 000 halálesettel. Magyarországon évente 1200 új esetet regisztrálnak! Az ijesztően magas hazai szám oka a hiányos rákszűrés. Évente több mint két és fél millió nő szűrésére lenne szükség, ehelyett 600 000 vizsgálatot végeznek. A skandináv országokban, ahol tíz éve minden évben szűrik a szexuálisan aktív nőket, elenyésző a méhnyakrák előfordulása.

 

Prevenció

A kondom csak csekély biztonságot nyújt az átvitel megakadályozásában, hiszen az anogenitális terület egészében fertőzött. Eredményesebb a monogámia, illetve az absztinens szexuális magatartás, ezek azonban kizárólag egyedi esetekben jönnek szóba. Igen fontos lenne viszont a nőkre és férfiakra egyaránt kiterjedő rendszeres szűrések bevezetése. A férfiak szűrése nem csupán a peniscarcinoma megelőzésében lenne fontos, hanem azért is, mert vektorként kiemelkedő szerepet játszanak a humán papillomavírus szexuális terjesztésében.

A nők évenkénti nőgyógyászati szűrővizsgálatakor rendszeresen végzik a méhnyak hámjáról levett kenet citológiai vizsgálatát (Papanicolaou-teszt). A besorolás P1/2, P3, P4, P5; a P3 elváltozásnál már a papillomavírus kimutatása és tipizálása is része a vizsgálatnak.

 

Papillomavírus elleni oltóanyagok

A humán papillomavírusok és a méhnyakrák közötti összefüggés felismerésével felcsillant a remény, hogy lehetőség nyílik a betegség specifikus megelőzésére, és ezzel a hepatitis B után egy további virális eredetű, onkogén fertőzés eliminálására. A védőoltás kidolgozása hosszú időt vett igénye. Mindenekelőtt azt kellett tisztázni, hogy a vírus melyik komponense felelne meg leginkább az elvárásnak: a vakcina legyen hatásos és emellett ártalmatlan. Utóbbi különösen nagy fontosságú szempont, hiszen onkogén ágensről van szó. Végül az oltóanyag előállítására azt a géntechnológiai módszert alkalmazták, ami korábban a hepatitis B-vakcina előállításában már bevált. Vakcinatörzsnek a leggyakoribb anogenitális papillomavírusokat választották: a malignus 16-os és 18-as, illetve a benignus változatok közül a 6-os, 11-es jelű fenotípusokat. Utóbbiak az anogenitális régió szélesebb HPV-mentességét hivatottak biztosítani, a benignus, de esetenként kellemetlen elváltozások kialakulását megakadályozni.

Rekombináns géntechnológia révén ezek génjeit (L1) a Saccharomyces cerevisiae (pékélesztő) genetikai rendszerébe ültették be, a hibrid ezt követően folyamatosan termeli a „HPV-like" partikulát, a protektív antigénként szerepélő burok-, illetve tokfehérjét. A vakcina a vírus strukturális, onkogén elemeit nem tartalmazza! A vakcináció jelenlegi célja a profilaxis, azaz hogy védjen az adott típusokkal szemben.

Az oltóanyaggyártást két nagy vakcinatermelő cég indította el, a Merck Sharp and Dohme (MSD) és a GlaxoSmithKline (GSK). A vakcinák vizsgálatai túljutottak a II. és III. fázison, engedélyezésük – széles körű, tömeges oltási kampányok után – a közeljövőben várható. A két gyár termékei nem azonos komponenseket tartalmaznak, a Gardasil (MSD) négy szerotípus (6-os, 11-es, 16-os, 18-as), a GSK terméke (Cervarix) csak a malignus 16-os és 18-as típusok ellen immunizál. A vizsgálatok szerint a hatékonyság 85%-os, a mellékhatások aránya igen csekély. Az alapimmunizálás a hepatitis B-oltás sémájához hasonló; ellenőrzés a 0.-1.-6. hónap folyamán, valamint a 60. hónap táján javasolt. Az előzetes adatok szerint az oltás a cervixcarcinomát 70%-ban, a condylomát 90%-ban előzi meg.


Az előzetes adatok szerint az oltása cervixcarcinomát 70%-ban,a condylomát 90%-ban előzi meg.

A Gardasil III. fázisú, multicentrikus vizsgálatában 25 000 nő vesz részt, főleg a fejlődő országokban. Az újraoltás szükségességét a későbbi szerológiai és citológiai utánkövetés fogja eldönteni. A célcsoport a 9–25 évesek korosztálya. A humán papillomavírus a leggyakoribb nemi úton átvihető vírusfertőzés, bizonyítottan praecancerosus állapotot idéz elő, és jelentős arányban megy át rákos elfajulásba. A védőoltás az enyhe fertőzések és az invazív cervixcarcinoma incidenciáját is jelentősen csökkenti. A 25 év felettiek oltása pedig az immunelimináció fokozása révén csökentheti e korosztály nagymérvű fertőzöttségéből adódó kockázatát. A vakcináció a nők százezreit mentheti meg a kiterjedt rákos betegség pusztításától.


A humán papillomavírus a leggyakoribb nemi úton átvihető vírusfertőzés, bizonyítottan praecancerosus állapotot idéz elő, amely jelentős arányban alakul rákká.

 

Ajánlott irodalom

  1. Moyer V. Two HPV vaccines show feasibility of vaccinating young girls. Medscape Medical News 2005.
  2. Zacharyezuk C. HPV vaccine shows good prevention against cervical precancers. Inf Dis in Child www.idinchildren.com/2005


Levelezési cím: dr. Budai József, Fővárosi Önkormányzat Szent László Kórháza, 1097 Budapest, Gyáli út 5–7.