LAM 2005;15(11):799-805.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A fertőzések megelőzésének lehetőségei krónikus hepatitis és cirrhosis esetén

dr. Pár Alajos1 (levelező szerző), dr. Nemesánszky Elemér2
1Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, 7643 Pécs, Ifjúság u. 13. E-mail: alajos.par@aok.pte.hu,
2Budai Irgalmasrendi Kórház, Belgyógyászat és Gasztroenterológia, Budapest


ÖSSZEFOGLALÁS

Krónikus májbetegségekben szenvedőkön – főleg időseknél – a károsodott immunválasz miatt gyakran fordul elő a kórlefolyást súlyosbító fertőzés, s ez sokszor nem kap figyelmet a gyakorlatban.
Alkoholos májbetegeken mind a hepatitis A-vírus- (HAV-), mind az akut hepatitis B-vírus- (HBV-) infekció fulmináns májelégtelenséghez vezethet, ezért számukra HAV- és HBV-vakcináció javasolt, akárcsak az influenza és a Pneumococcus elleni védőoltás.
Idült vírushepatitisekben az alkoholabúzus gyorsítja a cirrhosisba való progressziót, csökkenti az antivirális kezelés hatékonyságát. Krónikus C-hepatitises betegeken a HAV-, illetve a HBV-szuperinfekciók megelőzését is az említett immunizációk jelentik. A humán immundeficientiavírus (HIV) okozta fertőzés nemritkán társul hepatotrop vírusfertőzéssel, ekkor a HBV-vakcináció hatékonysága a CD4-sejtszám függvénye, ugyanez determinálja a hepatitis B-vírus- vagy hepatitis C-vírus antivirális kezelésének időzítését is.
Cirrhosisban a bakteriális infekciók közül a spontán bakteriális peritonitis a legsúlyosabb szövődmény. Az ismétlődő spontán bakteriális peritonitis prevenciója a Gram-negatív kórokozókra ható szelektív intestinalis dekontamináció: hoszszan tartó antibiotikus profilaxis – a béltraktusból gyengén felszívódó kinolonszármazékkal (norfloxacinnal) – a már egyszer spontán bakteriális peritonitisen átesettek számára indokolt.
Tuberkulózisra különösen az alkoholos májbetegségben szenvedők fogékonyak. A portalis hypertonia és a nyelőcsővarix-ruptura kialakulásában szerepet tulajdonítanak a bakteriális fertőzésnek, másrészt a vérzés és az invazív endoszkópos beavatkozások növelik az infekció kockázatát. Ilyen esetekben rövid tartamú (öt–nyolc napos) norfloxacin- vagy ciprofloxacinprofilaxis szükséges. Mindezen szempontok figyelembevétele meghatározó jelentőségű a krónikus májbetegek gyógyítása során.

alkoholos májbetegségek, vírushepatitis, humán immundeficientiavírus, spontán bakteriális peritonitis

Érkezett: 2005. augusztus 24.    Elfogadva: 2005. október 4.


 

A krónikus májbetegségek – elsősorban a vírus és alkoholos eredetű kórformák – globális közegészségügyi problémát jelentenek. Hepatitis B-vírus- (HBV-) és hepatitis C-vírus- (HCV-) fertőzésben világszerte több mint félmilliárd ember – 370 millió HBV- és 180 milllió HCV-hordozó – szenved, közülük évente fél-egy millióan halnak meg cirrhosisban, illetve hepatocellularis carcinomában. Hazánkban több tízezer idült HBV- és HCV-hepatitises beteg él; félmillióra tehető az alkoholos májbetegek száma, évi 7000 körüli mortalitással. Ugyanakkor ezeknek a súlyos végkifejlettel járó állapotoknak egy része megelőzhető az alapbetegség prevenciójával – így például a HBV-vakcináció, illetve a túlzott alkoholfogyasztás mellőzése révén –, illetve a vírushepatitisek antivirális terápiájával. A már kifejlődött kórképek progressziója is gátolható az adott betegségben jelentkező szövődmények elhárításával, mint például a cirrhosisban gyakori és a prognózist súlyosbító fertőzések megelőzésével és kezelésével. Dolgozatunkat ez utóbbi kérdéskör tárgyalásának szenteljük; tesszük ezt amiatt is, mert a gyakorlatban nemritkán figyelmen kívül hagyják azt, hogy a súlyos – mintegy immunszupprimált állapotú – májbetegek különösen hajlamosak a fertőzésekre. Pedig ezeknek az infekcióknak a profilaxisa, illetve terápiája javíthatja az alapbaj kórjóslatát. A következőkben külön foglaljuk össze az alkoholos májbetegek fertőzéseit, a vírushepatitisekben előforduló társuló infekciókat, és részletesen tárgyaljuk a cirrhosisok két életveszélyes szövődményével – a spontán bakteriális peritonitisszel és a nyelőcsővarix-vérzéssel – kapcsolatos problémákat.

 

Alkoholos májbetegségés vírusinfekciók

Hepatitis A-vírus

Az akut hepatitis A-vírus- (HAV-) fertőzés az előzőleg egészséges személyeken néhány hónap alatt spontán gyógyuló betegség; 15%-ban észlelhető elhúzódó cholestasisszindróma vagy – fél éven belül lezajló – relapsus. A fatális fulmináns A-hepatitis prevalenciája 0,1-0,2%. Ennek fő kockázati tényezői a 40 év feletti életkor és a krónikus májbetegség, nem utolsósorban az alkoholos cirrhosis, amikor jelentősen nő a hepatitis A-vírus-fertőzés okozta mortalitás. Emiatt indokolt az alkoholos májbetegségben szenvedők akut hepatitis A-vírus-fertőzés elleni prevenciója: anti-HAV-szűrést követően negatív esetben HAV-vakcina adása. [Az akut hepatitis A-vírus-fertőzés egyébként életre szóló immunitást eredményez, az anti-HAV IgG-antitest-pozitív egyének védettnek tarthatók (1, 2).]

 

Hepatitis B-vírus

Az akut hepatitis B-vírus-infekció ép immunrendszerű felnőtteken 90-95%-ban gyógyul; ritka a fulmináns hepatitis és az akut májelégtelenség. Ezzel szembenalkoholisták esetében akut B-hepatitis során gyakoria súlyosabb kimenetel és a HBV-fertőzés krónikussá vá-lása (3).

Több évtizede ismert, hogy alkoholos májbetegek körében nagy (44–48%) gyakorisággal észlelhető HBV-fertőzöttség, erre saját adataink is utaltak (4). A jelenség hátterében az alkoholos májbetegek nagyobb expozíciós kockázata mellett a károsodott immunreaktivitás szerepel; ezt már a különböző vakcinációkra – diftéria, tetanusz, Pneumococcus – korábban kapott elégtelen válaszok is jelezték (5, 6).

Az alkoholos májbetegekről már régen kimutatták, hogy gyakran anergiásak, csökkent a keringő T-lymphocyták száma és a szabályozó (regulatorikus) T-sejtek funkciója, szemben a B-sejtek fokozott gamma-globulin-képzésével, aminek hátterében a T-sejt-independens antigének – például bakteriális poliszacharidák – által kiváltott fokozott antitesttermelés áll. Ugyanakkor károsodott a T-sejt-dependens antigénekre (virális proteinekre) bekövetkező immunválasz, csökkent a CD4/CD8 sejtarány. Az is felvetődött, hogy a károsodott celluláris immunfunkcióban szerepet játszhat az alkoholisták proteinkalória-malnutritiója (5).

Az alkoholos májbetegek hepatitis B-vírus elleni immunizálásának kérdése már a nyolcvanas években felmerült. Mendenhall és társai nulladik, egy, hat hónapos sémával 20 μg HBsAg-vakcinával végezték egészségesek, nem májbeteg alkoholisták (napi >80 g alkoholt fogyasztók) és alkoholos májbetegek HBV-vakcinációját. Szerokonverziót 89, 70, illetve 18%-ban értek el. A nem reagálóknál szignifikánsan alacsonyabb CD4/CD8 sejtarányt igazoltak. A vakcináció hatását az anti-HBs-titer meghatározásával ellenőrizték; elégtelen válasz esetén a védettség elérésére nagyobb dózist (40 μg-ot) javasoltak (6). Már ezek a korai közlések is felhívták a figyelmet arra, hogy várhatóan akkor eredményes az alkoholisták hepatitis B-vírus elleni vakcinációja, ha még a cirrhosis kifejlődése előtt oltják őket.

Később megerősítették, hogy a HBV-immunizáció sikere függ az alkoholos májbetegség stádiumától; a szerokonverzió aránya ennek alapján változhat 18%-tól 75%-ig. Másrészt kimutatták, hogy az úgynevezett gyorsított, nagy dózisú séma (40 μg a nulladik, első, második és hatodik hónapban) 75%-os hatékonyságú, míg a standard vakcináció esetén (20 μg a nulladik, első és hatodik hónapban) ez csak 46% (7).

A fentiek alapján ajánlott az alkoholisták HBsAg-szűrése és HBV-vakcinálása; előrehaladott májbetegség esetén megfontolandó a nagy dózissal (40 μg) végzett immunizálás. A HAV-HBV kombinált vakcina egyszerűbbé teszi a kockázati csoportokba tartozó májbetegek oltását (8).

 

Hepatitis C-vírus

Az akut C-hepatitis az esetek 80%-ában tünetmentesen zajlik, de ezt követően 60–80%-ban idültté válik. A krónikus C-hepatitises betegek 33–50%-ában a kórfolyamat tartósan inaktív; 25–33%-ban 50 év, míg az esetek 25–33%-ában 20 év alatt alakul ki a cirrhosis. HCV-hordozó alkoholista betegeken ez utóbbi eshetőséggel kell számolni (9). A hepatitis C-vírus-infekció viszonylag magas, 14–37%-os gyakoriságát igazolták alkoholos májbetegeken, s ez aktív vírusreplikációval, gyorsan progrediáló fibrosissal, valamint a hepatocellularis carcinoma kockázatának megkétszereződésével járt együtt (10).

A hepatitis C-vírus elleni vakcináció jelenleg nem megoldott. A poszttranszfúziós C-hepatitis megelőzésében kulcsfontosságú a véradók anti-HCV-szűrése; a prevenciót szolgálhatja az intravénás kábítószert használók felvilágosítása és számukra tűcsereprogramok megvalósítása. Krónikus C-hepatitisben az interferon-ribavirin terápia átlagosan az esetek 50%-ában vezet tartós virológiai remisszióhoz, ez az arány alkoholisták esetében jelentősen csökken, bár az absztinenssé vált – még nem cirrhosisos – hepatitis C-vírust hordozó betegeknél a kombinált kezelés hatásos lehet. Krónikus C-hepatitisben aktív alkoholizálás esetén ellenjavallt az antivirális terápia; hat hónap bizonyított absztinencia után azonban indikálható a kezelés.

 

Influenzavírus

Az alkoholos májbetegségben szenvedőkön az influenza is különösen súlyos lefolyást mutathat, ezért az influenza elleni védőoltás évenként javasolt (11).


Az alkoholos májbetegségben szenvedőknél az influenza is különösen súlyos lefolyást mutathat, ezért az influenza elleni védőoltás évenként, a Pneumococcus elleni vakcináció tízévenként javasolt.

 

Krónikus hepatitisek és víruskoinfekciók

A hepatitis A-vírus-szuperinfekció hepatitis B-vírust hordozókon – különösen a szövettanilag igazolt krónikus B-hepatitises és idősebb egyének körében – gyakran okozhat fulmináns hepatitist.

Egy 1980-as sanghaji A-hepatitis-járvány idején az akut hepatitis A-vírus-fertőzés halálozása krónikus B-hepatitises betegeknél – a hepatitis B-vírus-negatív egyénekhez képest – 5,6-szeres volt (12). Az USA-ban ötéves periódusban észlelt 115 551 A-hepatitises megbetegedés analízise szerint a HBV-negatív populációban 0,2%, a HBsAg-hordozók körében 11,7% volt a mortalitás aránya (13). Egyéb hepatitis A-vírus-járványokban mások nem erősítették meg ezeket a különbségeket (1).

Az akut A-hepatitis a krónikus C-hepatitisben szenvedő betegeken szintén súlyosabb lefolyású lehet, mint az egyébként egészségesek esetében, bár erre csak egy olaszországi felmérés utalt: hétéves periódusban 432 krónikus C-hepatitises beteget követtek, ez idő alatt akut A-hepatitis 3,9%-ukon, 17 betegnél lépett föl: hét esetben fulmináns lefolyással, hat halálos kimenetellel (14). A fulmináns A-hepatitis ilyen gyakoriságát később sem olaszországi, sem brazíliai, svájci, illetve finnországi felmérések során sem tapasztalták hepatitis C-vírus-fertőzött betegeken (1).

Mindenesetre, az alkoholos májbetegséghez hasonlóan, krónikus B- és C-hepatitisben szenvedő betegek számára is ajánlott a hepatitis A-vírus elleni vakcináció.


Az alkoholos májbetegséghez hasonlóan, krónikus B- és C-hepatitisben szenvedő betegek számára is ajánlotta hepatitis A-vírus elleni vakcináció.

Indiai tapasztalatok alapján az akut E-hepatitis-vírus- (HEV-) fertőzés krónikus májbetegeken ugyancsak rossz prognózissal, nagy mortalitással járhat, ezért ahol endémiás az akut hepatitis E-vírus, idült májbetegek számára indokolt volna ellene a vakcináció (15).

Krónikus C-hepatitisben az akut hepatitis B-vírus-szuperinfekció – akár májelégtelenséggel járó – fulmináns B-hepatitishez is vezethet (16), de akár később, a hepatitis B-vírus-fertőzés eliminálásával is járhat (17). A hepatitis B-vírus szupprimálhatja a meglévő hepatitis C-vírus replikációját, és a vírusinterferencia következtében mindkét infekció gyógyulhat; lehetséges, hogy az infekció időzítése dönti el a kimenetelt (17). Egyébként ezt a jelenséget krónikus HBV/HCV koinfekcióban is dokumentálták (18), sőt, felmerült, hogy ilyen alapon a hepatitis B-vírus elleni vakcináció is kedvező terápiás hatást gyakorolhat krónikus C-hepatitisben (19). Ezeknek az érdekes felvetéseknek a megerősítése további vizsgálatokat igényel.

Krónikus hepatitis B-vírus- és hepatitis C-vírus-koinfekcióban azt is kimutatták, hogy súlyosabb a gyulladás és a hisztológiai kép, kedvezőtlenebb az antivirális terápia hatékonysága, gyorsabb a cirrhosisba való progresszió és nagyobb a hepatocellularis carcinoma kockázata, mint izolált krónikus hepatitis C-vírus-fertőzés esetén (20, 21).

A krónikus C-hepatitises betegek HBsAg-szűrése és hepatitis B-vírus elleni vakcinációja indokolt tehát, lehetőleg a kórfolyamat minél koraibb szakában. Cirrhosisban – így a transzplantáció előtti stádiumban is – korlátozott a HBV-immunizáció hatékonysága, ilyen esetekben megfontolandó a kettős dózisú (40 μg) vakcináció alkalmazása (1, 22, 23). A HBV/HCV koinfekciót interferonnal kezeljük (18).


A krónikus C-hepatitises betegek HBsAg-szűrése és hepatitis B-vírus elleni vakcinációja a kórfolyamat minél koraibb szakában indokolt.

Okkult hepatitis B-vírus-infekció esetén a beteg HBsAg-negatív, a szérumban és a májban azonban HBV-DNS igazolható. Ez az állapot általában alacsony vírusreplikációval jár, azonban kockázatot jelent az immunszuppresszív kezelés során: fellángolhat a hepatitis B-vírus-fertőzés (24, 25). Georgiadou és munkatársai HCV-infekcióban szenvedő betegek 26%-ánál okkult hepatitis B-vírus-infekciót igazoltak, ez azonban nem befolyásolta a C-hepatitis lefolyását (24).

Mindenesetre az immunszuppresszív terápiát igénylő betegeket ajánlott HBsAg-ra, anti-HBc-re szűrni, és a negatív eredményű személyeket hepatitis B-vírus ellen oltani. A HBV-pozitív betegek immunszuppressziója előtt– és alatt – a nukleozidanalóg lamivudin adása javasolt (23).

A hepatitis B-vírussal és a hepatitis D-vírussal való együttes fertőzés (koinfekció) következményeként a cirrhosis gyorsan progrediálhat, a hepatitis B-vírus-hordozók HDV-felülfertőződése (szuperinfekció) fulmináns hepatitist okozhat. Fulmináns HBV-hepatitis esetén a nukleozidanalóg lamivudin adása indikált (26). A HBV-HDV infekció terápiája a nagy dózisban adott (heti 3×10 ME) alfa-interferon egy évig, a HDV-infekció prevencióját a hepatitis B-vírus elleni vakcináció jelenti (27).

A hepatitis A-vírus és a hepatitis B-vírus elleni vakcináció indikációit az 1. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat. A hepatitisvírusok elleni oltások javallati köre

Hepatitis A-vírus elleni vakcináció ajánlott:

  • alkoholos májbetegségben szenvedőknek,
  • krónikus B- vagy C-hepatitises betegeknek, hepatitis A-vírusra endémiás területre utazóknak, kiküldött katonáknak, katasztrófa-segélyszervezetek munkatársainak,
  • intézetben gondozott mentálisan retardáltak számára.

Hepatitis B-vírus elleni vakcináció javasolt:

  • HBV-pozitív anyák újszülötteinek a születés után 24–48 órán belül (+HGIG passzív immunizáció),
  • HBV-pozitív egyének szexuális partnereinek és a közös háztartásban élőknek,
  • 13 éves kort elért fiataloknak,
  • vérkészítményre, illetve véralvadási faktor adására gyakran rászorulóknak,
  • hemodializált betegeknek,
  • alkoholos májbetegségben, illetve hepatitis C-vírus okozta hepatitisben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknek,
  • szervtranszplantációs várólistára került betegeknek,
  • HBV-pozitív vérrel szennyezett eszközzel (tű, szike stb.) történt sérülés esetén, ha az anti-HBs-titer alapján nemigazolható a balesetet szenvedett védettsége,
  • foglalkozás szempontjából nagy kockázatú csoportok tagjainak,
  • egészségügyi dolgozóknak (nővérek, orvosok, laboratóriumi munkatársak),
  • orvostanhallgatóknak,
  • mentálisan retardáltakat gondozó intézetek személyzetének,
  • vérrel kontaktusba kerülő egyéb dolgozóknak (rendőrök, katonák, börtönőrök, segélyszolgálati önkéntesek),
  • HBV-endémiás területre utazóknak, akik várhatóan szoros kapcsolatba kerülnek a helyi lakossággal (katonák,katasztrófa-segélyszervezetek tagjai),
  • homoszexuális férfiaknak, intravénásan kábítószert használóknak, HIV-pozitív egyéneknek(?),
  • börtönlakóknak.

Külön hangsúlyozandó, hogy a terhes anyák szűrése, a HBV-pozitív anyák újszülötteinek a születés után azonnali vakcinálása és passzív immunizálása HBIg-vel 90-95%-ban kivédi az újszülött HBV-infekcióját. Ha a hepatitis B-vírus-negatív gravida a HBV-fertőzés nagy kockázatának van kitéve, vakcinálásának nincs akadálya a terhesség alatt (22). Egyébként a hepatitis B-vírus-hordozókkal közös háztartásban élők szűrése és vakcinálása is indokolt, nemcsak a házastársaké és gyermekeké.

Az utóbbi évtizedben felfedezett „új hepatitisvírusok” (HGV, TTV stb.) kérdését nem tárgyaljuk, mert vitatott, hogy egyáltalán okoznak-e hepatitist, és koinfekciójuknak sincs következménye a hepatitis B-vírus- vagy hepatitis C-vírus-fertőzött egyéneken, amint erre hazai tapasztalataink is utaltak (28). A HGV (GBV-C) annyiban érdemel említést, hogy nem hepatotrop, főleg a lymphocytákban replikálódik, nem befolyásolja a májbetegséget sem HBV-, sem HCV-hepatitisben, viszont in vitro csökkenti a HIV-replikációt, és – teljesen még meg nem erősített adatok szerint – HIV-pozitív egyéneken lassítja a progressziót, csökkenti a morbiditást és mortalitást (29, 30).

 

A humán immundeficientiavírusés a hepatitisvírusok

A humán immundeficientiavírus (HIV), valamint a hepatitis B-vírus és hepatitis C-vírus azonos terjedési módja következtében gyakori az együttes infekció, ez homoszexuális férfiakon a legnagyobb jelentőségű. Európában a HIV-fertőzöttek 25%-a hepatitis C-vírus-, 8–10%-a HBsAg-pozitív, 80%-uk anti-HBc-pozitív.A HIV okozta károsodott immunválasz miatt mindkét hepatotrop vírus infekciója esetén fokozódik a vírusreplikáció, nő a krónikussá válás aránya, gyorsul a fibrosis progressziója, emelkedik a cirrhosis és a hepatocellularis carcinoma prevalenciája. Ennek ellenére Európában kevés HIV-fertőzött részesül hepatitis B-vírus vagy hepatitis C-vírus elleni antivirális terápiában, egyébként ennek a hatékonysága is mintegy 50%-kal mérsékeltebb a nem HIV-fertőzött májbetegekhez képest (31–33).

A HIV új típusú kezelésének köszönhetően (highly active anti-retroviral therapy, HAART) az utóbbi évtizedben jelentősen javult a HIV-betegek túlélése, viszont előtérbe került a kórképben a hepatotrop vírusok koinfekciójának problémája, a hepatológiai eredetű mortalitás növekedése. A HAART-nak nincsen kedvezőtlen hatása a hepatitis B-vírus- vagy hepatitis C-vírus-infekciók, illetve a májbetegség lefolyására.

A HIV-fertőzötteket ajánlott szűrni hepatitis A-vírusra, hepatitis B-vírusra vagy hepatitis C-vírusra, és – ha a CD4 sejtszám 500/mm3 feletti – megfontolandó a negatív eredményűek hepatitis A-vírus és hepatitis B-vírus elleni vakcinálása, bár nem egyértelmű az oltás effektivitása és kockázatmentessége. Növelheti az oltás hatékonyságát a kétszeres HBV-vakcina-dózis, négy alkalommal adva (33).

Hepatitis B-vírus-pozitív HIV-fertőzöttek – szövettanilag is igazolt és >20 000 IU/ml HBV-DNS-szintű – krónikus hepatitise (ha a CD4 sejtszám >500/mm3) heti 3×10 ME standard interferonnal (vagy heti 180 μg pegilált interferon-α2a-val) egy éven át kezelendők, alternatíva a lamivudin, illetve az adefovir.

A kis CD4 sejtszám először a HAART bevezetését indokolja, a kombinációba javasolják beiktatni a lamivudint és a tenofovirt (vagy az emtricitabint), ezek mindkét vírus szaporodását gátolhatják.

Hepatitis C-vírus-pozitív krónikus hepatitises HIV-betegek hepatitis C-vírus elleni terápiáját – a szokásos dózisú pegilált interferon-ribavirin kombinációt – minél korábban tanácsos elkezdeni, 500/mm3-nél magasabb CD4 sejtszám esetén azonban ilyenkor is a HAART jön szóba először. (Ez önmagában is csökkentheti a hepatológiai eredetű mortalitást, a proteázinhibitor-kezelés gátolja a fibrosist, bár a ritonavir és a nevirapin hepatotoxicus.) Az antiretrovirális didanosin és a stavudin mitochondrialis károsodást – pancreatitist, májkárosodást, laktátacidosist – okozó hatása a terápia alatt monitorozandó, ezek együttadása nem javasolt ribavirinnel (33, 34).

 

Bakteriális fertőzések cirrhosisban

Régóta ismert a bakteriális infekciók gyakorisága cirrhosisban, ezt újabb prospektív vizsgálatok is megerősítették. A kórházba kerülő cirrhosisos betegek több mint egyharmadánál (30–50%-ban) kell számolni ezzel a szövődménnyel, különösen az előrehaladott májkárosodásban és a gastrointestinalis vérzésben szenvedők körében. Cirrhosisos betegek halálozásában 25%-ban a bakteriális fertőzés a halálok (35).

A cirrhosisban észlelt fokozott fertőzéshajlam hátterében a celluláris immunválasz károsodását igazolták, ez megfelelt a neutrophil leukocyták és monocyták szepszisben észlelt funkciózavarának. Súlyos, akutan dekompenzálódott cirrhosisos betegeken az interleu-kin-10 (IL-10) és IL-6 citokinek szérumszintjének emelkedését, a sejthez kötött immunreakcióban kulcsfontosságú tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α) ex vivo szekréciójának és a monocyták HLA DR-expreszsziójának csökkenését mutatták ki mint a szepszisszerű immunparalízis megnyilvánulását (36, 37). Lehetséges, hogy mindez a – bakteriális endotoxinok indukálta? – szisztémás gyulladásos kaszkád aktivációjának a következménye, ami végső soron az infekciókkal szembeni védelem kimerüléséhez, a mortalitás növekedéséhez vezet. Felvetődött, hogy a granulocytakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) az említett celluláris immundefektust szepszisben és dekompenzált cirrhosisban is kedvezően befolyásolhatná (36, 37).

A leggyakoribb infekció cirrhosisos betegek körében a spontán bakteriális peritonitis (SBP) (az esetek 25%-ában), a húgyúti fertőzés (20%), a pneumonia (15%) és a bakteriaemia (12%) (35, 38). Kórokozó az esetek körülbelül felében izolálható, Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok egyenlő arányban. A Gram-negatív baktériumok– főleg az Escherichia coli – spontán bakteriális peritonitis és uroinfekció esetén dominálnak, míg Gram-pozitív patogén – elsősorban Streptococcus pneumoniae – pneumoniában fordul elő, az invazív beavatkozásokhoz társuló bakteriaemiákban pedig Staphylococcusok.

A cirrhosissal kórházban fekvő betegek növekedett infekciókockázata az alacsony szérumalbuminszinttel, a gastrointestinalis vérzéssel, az intenzív osztályos ápolással és a terápiás endoszkópiával mutatott összefüggést (38).

 

Spontán bakteriális peritonitis

A cirrhosis egyik legsúlyosabb komplikációja a spontán bakteriális peritonitis, 30%-os mortalitással. Patogenezisében kulcsszerepet játszik a béltraktusból származó baktériumok migrációja a mesenterialis nyirokcsomókba, majd a keringésbe. Kialakulásának fő kockázati tényezői a súlyos májkárosodás, az ascitesalacsony albuminszintje és a gastrointestinalis vérzés (35, 39).

Asciteses májbetegnél spontán bakteriális peritonitisre kell gondolni láz, leukocytosis, encephalopathia, a vesefunkció romlása esetén (ez utóbbi – főleg időse-ken – tünetmentesen is kialakulhat). Minden asciteses betegen kötelező a diagnosztikus paracentesis: a 250 polimorf magvú sejt/mm3 eredmény spontán bakteriális peritonitist igazol, függetlenül az ascites bakteriológiai leletétől. A bakteriológiai leoltást a betegágy mellett kell végezni, közvetlenül a táptalajra (a pozitivitás aránya 70%). Mivel a spontán bakteriális peritonitises megbetegedések felében bakteriaemia is fennáll, segíthet a kórokozó identifikálásában az egyidejű vérmintalevétel, hemokultúra céljából.

Cirrhosisos betegek fertőzésgyanúja és hydrothorax esetén diagnosztikus mellkaspunkció is indokolt, spontán bakteriális empyema irányában.

A spontán bakteriális peritonitis terápiája cefotaxim (2×1–3×2 g/nap), cefriaxon (2 g/nap), vagy ciprofloxacin (2×500 mg/nap), illetve ampicillin-tobramycin, lehetőség szerint a kórokozó antibiotikum-érzékenységének figyelembevételével. Enyhe esetekben– ha a spontán bakteriális peritonitist nem kíséri gastrointestinalis vérzés, vesekárosodás vagy encephalopathia –, per os ofloxacin is adható. Az újabb fluorokinolonok (levofloxacin, 2×500 mg, moxifloxacin, 400 mg) a Streptococcus pneumoniae-fertőzésben olyan hatásosak, mint az amoxycillin-clavulansav. Mivel cirrhosisos betegeken fokozódik az aminoglikozidok okozta nephrotoxicitas kockázata, ezek adása csak végső esetben jöhet szóba.

A spontán bakteriális peritonitis antibiotikus kezelésének öt–nyolc napig kell tartani; amennyiben két nap után a klinikai tünetek javulnak, az ascitesben lévő neutrofil sejtek száma több mint 25%-kal csökken, megfontolható az áttérés intravénás adagolásról per os alkalmazásra. A terápia bevezetése után 48 óra múlva kontrollparacentesis és az ascites fehérvérsejtszámának ellenőrzése szükséges az antibiotikum hatásának megítéléséhez.

Spontán bakteriális peritonitis kapcsán kialakuló súlyos vesekárosodás esetén az első nap 1,5 g/ttkg, majd a harmadik napon 1 g/ttkg albumin intravénás adásával csökkenthető a kórkép kórházi mortalitása (35, 39).

Az ismétlődő spontán bakteriális peritonitis prevenciójában az orálisan adható, béltraktusból fel nem szívódó – és főleg a Gram-negatív enteralis patogéneket elimináló – antibiotikumok hosszan tartó alkalmazása (szelektív intestinalis dekontamináció) került előtérbe. Ma a kinolonszármazék norfloxacin (napi 400 mg per os dózisban) minden spontán bakteriális peritonitisen átesett beteg számára indokolt terápia. Azonban a kinolonrezisztens és trimethoprim-sulphamethoxazol kombinációra rezisztens törzsek kialakulása, valamint a methicillinrezisztens Staphylococcus aureus- (MRSA-) infekció kockázata miatt a spontán bakteriális peritonitisen még át nem esett cirrhosisos betegek primer norfloxacinprevenciója nem javasolt (35).


Az ismétlődő spontán bakteriális peritonitis prevenciójában a szelektív intestinalis dekontamináció került előtérbe.

Ha előzően norfloxacinnal kezelt betegen a fentiekben vázolt antibiotikus terápia hatástalan, Gram-pozitív-infekció gyanúja miatt vancomycin adása megfontolandó (35).

Felmerült, hogy a cirrhosisban jelentősnek tartott intestinalis bakteriális túlburjánzás csökkentésében hasznos lehet a bélmotilitás fokozása, a tranzitidő megrövidítése, például a prokinetikus cisaprid révén; hasonlóképp az intestinalis dekontamináció kiegészítése étkezési rosttal és Lactobacillussal. Ezt spontán bakteriális peritonitisben kontrollált vizsgálatok nem bizonyították (35). A spontán bakteriális peritonitis klinikai vonatkozásaival kapcsolatos hazai tapasztalatokról Osztrogonácz és munkatársai számoltak be (40).

 

Egyéb bakteriális fertőzések

A celluláris immunválasz defektusából is adódóan a cirrhosisos betegek – különösen az alkoholisták – nemcsak a Streptococcus okozta pneumoniára, hanem a tuberkulózisra is fogékonyak. Minden „ismeretlen eredetű láz" esetén – spontán bakteriális peritonitis és uroinfekció mellett – gondolni kell erre a lehetőségre is. Alkoholos eredetű májbetegségben szenvedőknek a Pneumococcus elleni vakcináció tízévenkénti ismétlése ajánlott (11).

 

Gastrointestinalis vérzés

Gastrointestinalis vérzéssel kórházba került cirrhosisos betegek 35–66%-ában bakteriális fertőzés észlelhető, ez egyúttal nagy kockázatot jelent a haemostasis (vérzéscsillapítás) elégtelenségére, a korai újravérzésre és a nagyarányú mortalitásra is (35, 40).

Cirrhosis esetén maga a bakteriális fertőzés szerepelhet a varixvérzést kiváltó egyik fő tényezőként. Az endotoxinok hatására a Kuppfer-sejtekből felszabaduló vasoconstrictor hatású citokinek – például az endotelin –, illetve ciklooxigenáztermékek megnövelik az intrahepaticus rezisztenciát, emelik a portalis nyomást, növelik a varixruptura kockázatát (41). Mindezek alapján cirrhosisos betegek gastrointestinalis vérzése kapcsán az antibiotikus kezelés jogosultsága eldöntésére számos randomizált klinikai vizsgálatot végeztek norfloxacinnal, ofloxacinnal, amoxycillin-clavulansav kombinációval és ciprofloxacinnal. Ezek metaanalízise igazolta, hogy az antibiotikum-profilaxis (a kontrollhoz képest) nemcsak az infekció gyakoriságát mérsékelte 45%-ról 14%-ra, de növelte a túlélést is, és csökkentette az újravérzés kockázatát (42). Cirrhosisos beteg gastrointestinalis vérzése esetén ezért minden esetben a kórházi tartózkodás alatt, általában öt–nyolc napig rövid tartamú norfloxacin- (2×400 mg) vagy intravénás ciprofloxacinmedikáció javasolt (35).

Különösen cirrhosis esetén fontos szem előtt tartani, hogy minden gastrointestinalis endoszkópos beavatkozás növeli a fertőzés kockázatát, ezért ilyen esetekben is indokolt az említett rövid tartamú antibiotikus profilaxis (42).

A CIKKBEN SZEREPLŐ HATÓANYAGOK HAZAI GYÁRI NEVEI

Cefotaxim: Cefalekol, Cefotax T3A, Claforan, Tirotax
Ceftriaxon: Cefotrix, Ceftriaxon,Lendacin, Megion, Rocephin
Ciprofloxacin: Cifloxin, Cifran, Ciphin, Ciloxan, Ciplox, Ciprinol, Ciprobay, Ciprofloxacin, Ciprofloxacin 1a Pharma, Ciprofloxacin Pliva, Ciprofloxacin-ratiopharm, Ciprolen, Cipropharm, Cydonin
Didanosin: Videx
Granulocyta-kolóniastimuláló faktor (G-CSF): Neupogen
Interferon: Egiferon, Infergen, Roferon, Intron
Lamivudin: Trizivir, Zeffix
Levofloxacin: Tavanic
Moxifloxacin: Avelox, Octegra
Norfloxacin: Nolicin, Norfloxacin-ratiopharm
Ofloxacin: Norfloxacin-K, Oflogen, Ofloxacin-B, Tarivid, Zanocin
Pegilált interferon: Pegasys, Pegintron
Ribavirin: Copegus, Rebetol, Virazole
Ritonavir: Kaletra, Norvir
Stavudin: Zerit
Tobramycin: Brulamycin
Vancomycin: Vancocin CP, Vancomycin


A szerkesztőség összeállítása. Forrás: Pharmindex

 

Irodalom

  1. Reiss G, Keeffe EB. Review article: hepatitis vaccination in patients with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:715-24.
  2. Kyrlagkitsis I, Cramp ME, Smith H, Portmannn B, O'Grady J. Acute hepatitis A virus infection a review of prognostic factors from 25 years experience in a tertiary referral center. Hepatogastroenterology 2002;49:524-8.
  3. Brechot C, Nalpas B, Courouce AM, Degos F, Duhamel G, Tiollais P, et al. Detection of hepatitis B virus (HBV) DNA in liver of patients with alcoholic liver disease. Abstract. Hepatology 1981;1:499.
  4. Pár A, Hollós I, Bajtai G, Ambrus M, Barna K, Kovács M, et al. Serologic studies of hepatitis viruses for their aetiologic role in chronic liver disease. Acta Med Acad Sci Hung 1980;37:1-15.
  5. Smith WI, van Thiel DH, Whiteside T, Janoson Macovern J, Puet T, et al. Altered immunity in many patients with alcoholic liver disease. Evidence for defective immune regulation. Alc Clin Exp Res 1980;4:199-206.
  6. Mendenhall C, Roselle GA, Lybecker LA, Marhall L, Grossman CJ, Myre SA, et al. Hepatitis B vaccination. Response of alcoholic with and without liver injury. Dis Dig Sci 1988;33:263-9.
  7. Rosman AS, Basu P, Galvin K, Lieber CS. Efficacy of a high and accelerated dose of hepatitis B vaccine in alcoholic patients: a randomized clinical trial. Amer J Med 1997;103:217-22.
  8. Stoffel M, Lievens M, Dieussaert I, Martin I, André F. Immunogenicity of Twinrix in older adults: a critical analysis. Expert Rev Vaccines 2003;2:9-14.
  9. Schuppan D, Krebs A, Bauer M, Hahn EG. Hepatitis C and liver fibrosis. Cell Death and Differentiation 2003;10:S59-67.
  10. Degos F. Hepatitis C and alcohol. J Hepatol 1999;31(Suppl1):113-8.
  11. Jelenik Zs. A vakcinológia aktuális kérdései. LAM 2004;14:649-55.
  12. Yao G. Clinical spectrum and natural history of viral hepatitis in a 1988 Shanghai epidemic. In: Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H (eds). Viral hepatitis and liver diseases. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 1991. p. 76-8.
  13. Keefe EB. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases? Amer J Gastroenterol 1995;90:201-5.
  14. Vento S, Garofano T, Renzini C. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A superinfection in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;338:286-90.
  15. Ramachandran J, Eapen CE, Kang G, Abraham P, Hubert DD, Kurian G, et al. Hepatitis E superinfection produces sever decompensation in patients with chronic liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:134-8.
  16. Féray C, Gigou M, Samuel D. Hepatitis C virus RNA and hepatitis B virus DNA in serum and liver of patients with fulminant hepatitis. Gastroenterology 1993;104:549-55.
  17. Liaw Y-F, Yeh C-T, Trai S-L. Impact of acute hepatitis B superinfection on chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 2000;95:2978-80.
  18. Zarski JP, Boohn B, Bastie A. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses. J Hepatol 1998;28:27-33.
  19. Keeffe EB. Vaccination against hepatitis A and B in chronic liver disease. Viral Hepatitis Rev 1999;5:77-88.
  20. Liaw YF, Chen YC, Shen IS, Chien RN, Yeh CT Chu CM. Impact of acute hepatitis C virus superinfection in patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2004;126:1024-9.
  21. Alberti A, Pontisso P, Chemello L. The interaction between hepatitis B virus and hepatitis C virus in acute and chronic liver disease. J Hepatol 1995;22(Suppl1):38-41.
  22. Poland AG, Jakobson RM. Prevention of hepatitis B with the hepatitis B vaccine. N Eng J Med 2004;351:2832-8.
  23. EASL. Jury EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol 2003;38:533-40.
  24. Georgiadou SP, Zachou K, Rigopoulou E, Liaskos C, Mina P, Gerovasilis F, et al. Occult hepatitis B virus infection in Greek patients with chronic hepatitis C and in patients with diverse nonviral hepatic diseases. J Viral Hep 2004;11:358-65.
  25. Chen C-J. Time dependent events in natural history of occult hepatitis B virus infection: the importance of population-based long-term follow-up study with repeated measurements. J Hepatol 2005;42:438-40.
  26. Tillmann HL, Wedemeyer H, Manns MP. Treatment of hepatitis B in special patients groups: haemodialysis, heart and renal transplant, fulminant hepatitis, hepatitis B virus reactivation. J Hepatol 2003;39:S206-S211.
  27. Farci P. Delta hepatitis: un update. J Hepatol 2003;39:S212-9.
  28. Pár A, Takács M, Brojnás J, Berencsi Gy, Paál M, Horányi M, et al. Co-infections with hepatitis G and TT virus in patients with chronic hepatitis C in Hungary. Acta Microbol et Immunol Hung 2004;51:437-47.
  29. Tillmann HL, Heiken H, Knapik-Botor A, Heringlake S, Ockenga J Wilber JC. Infection with GB virus C and reduced mortality among HIV-infected patients. N Eng J Med 2001;345:715-24.
  30. Berzsenyi MD, Bowden DS, Roberts SK. GB virus C: Insight into co-infection. J Clin Virol 2005;33:257-66.
  31. Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palú G, et al. Short Statement of the First European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005;42:615-24.
  32. Salmon-Ceron D, Lewden C, Morlat P, Bévilacqua S, Jougla E, Bonnet F, et al, The Mortality 2000 study group. Liver disease as a major cause of death among HIV infected patients: role of hepatitis C and B viruses and alcohol. J Hepatol 2005;42:799-805.
  33. Vallet-Pichard, Pol S. Hepatitis viruses and human immunodeficieny virus co-infection: pathogenesis and treatment. J Hepatol 2004;41:145-66.
  34. Thimme R, Spanenberg HC, Blum HE. Hepatitis B or hepatitis C and human immunodeficiency virus infection. J Hepatology 2005;42:S37-S44.
  35. Garcia-Tsao G. Bacterial infections in cirrhosis: treatment and prophylaxis. J Hepatol 2005;42:S85-S92.
  36. Antoniades CG, Wendon J, Vergani D. Paralysed monocytes in acute on chronic liver disease. J Hepatol 2005;42:163-5.
  37. Wasmuth HE, Kunz D, Yagmur E, Timmer-Stranghöner A, Vidacek D, Siewert E, et al. Patients with acute on chronic liver display „sepsis-like" immune paralysis. J Hepatol 2005;42:195-201.
  38. Deschénes M, Villeneuve J-P. Risk factors for the development of bacterial infections in hospitalized patients with cirrhosis. Amer J Gastroenterol 1999;94:2193-7.
  39. Ginés P, Cárdenas A, Arroyo V, Rodés J. Management of cirrhosis and ascites. N Eng J Med 2004;350:1646-54.
  40. Osztrogonácz H, Horváth G, Tolvaj Gy, Machó M, Bauer E, Dávid K. A spontán bakteriális peritonitis gyakoriságának vizsgálata vascularisan dekompenzált májcirrhosisos betegeken. Kétéves prospektív tanulmány. Orv Hetil 1996;137:179-82.
  41. Goulis J, Armonis A, Patch D, Sabin C, Greenslade L, Burroughs AK. Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology 1998;27:1207-12.
  42. Hou MC, Lin HC, Liu TT, Kuo BI, lee FY, Chang FY. Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage: a randomized trial. Hepatology 2004;39:746-53.


PREVENTION OF INFECTIONS IN CHRONIC HEPATITIS AND CIRRHOSIS

Patients with chronic liver disease, mostly the elderly, due to their impaired immune response, frequently suffer from infections worsening the clinical course. This is sometimes overlooked in the everyday praxis. In patients with alcoholic liver disease both hepatitis A virus (HAV) and acute hepatitis B virus (HBV) infections can lead to fulminant hepatic failure, therefore their immunization with HAV and HBV vaccines is highly recommended, similarly, vaccination against flu and pneumococcus also may be indicated for alcoholics. In chronic viral hepatitis, alcohol abuse can result in rapid progression to cirrhosis and reduces the efficacy of antiviral treatment. Patients with chronic hepatitis C should also be vaccinated against superinfections by HAV and HCV. Co-infections by hepatotropic viruses and human immundeficiency virus (HIV) are frequent due to the shared routes of transmission. In HIV-positive patients the efficacy of the vaccination against HAV and HBV depends on the CD4 cell count, which also determined the timing of anti-HBV or anti-HCV treatment. Concerning the bacterial infections, spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is the most severe complication of cirrhosis. The prevention of SBP is orally administered, moderately absorbed quinolon (norfloxacin) as long-term selective intestinal decontamination against Gram-negative pathogens. Alcoholic patients are also susceptible for tuberculosis. Bacterial infections play a role even in portal hypertension and variceal rupture, furthermore, both gastrointestinal haemorrhage and invasive endoscopic procedures increase the risk of infection, therefore in such situations a short-term (5-8 day) antibiotic profilaxis is necessary with norfloxacin or ciprofloxacin. Taking into consideration these points of view, it may be of privotal significance for the management of patients with liver disease.

alcoholic liver diseases, viral hepatitis, human immunodeficiency virus, spontaneous bacterial peritonitis