2005;15(10):713-20.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Gombafertőzések az onkohematológiában és hemopoetikus őssejtátültetés kapcsán

dr. Prinz Gyula1 (levelező szerző), dr. Sinkó János2, dr. Nikolova Radka3
1Szent László Kórház,IV. Sz. Belgyógyászati Osztály, 1097 Budapest, Gyáli út 5–7. E-mail: prinzgy@hu.inter.net
2Szent László Kórház, I. Sz. Belgyógyászati Osztály,
3Szent László Kórház, Mikrobiológiai Laboratórium


ÖSSZEFOGLALÁS

A malignus hematológiai betegségek kezelése során és a hemopoetikus őssejtátültetések kapcsán gyakoriak az invazív mycosisok. Leggyakrabban Candida és Aspergillus speciesek okozta fertőzésekkel kell számolni. A közelmúltban bevezetett új antifungalis szerek – voriconazol, caspofungin – és a diagnosztikus lehetőségek megváltoztatták az invazív mycosisok kezelési stratégiáját. A szerzők áttekintik a klinikai szempontból legfontosabb gombafertőzések diagnosztikáját, profilaxisát és kezelését.

invazív mycosis, hematológia, őssejtátültetés, voriconazol,caspofungin

Érkezett: 2005. augusztus 10.Elfogadva: 2005. szeptember 5.


 

A hematológiai betegek kezelése során és a hemopoetikus őssejtátültetést követően fellépő fertőzések gyógyításában – az antibakteriális és antivirális terápia kétségtelen eredményei mellett – az invazív mycosisok terén a közelmúltig nem volt jelentős előrelépés. Hosszú éveken keresztül az arany standardnak számító amphotericin B-n kívül csak a fluconazol és az itraconazol jelentett terápiás alternatívát. Az amphotericin lipidformulációinak jelentősége elsősorban a nephrotoxicitas csökkentésében mutatkozott. A készítmények közül a legelőnyösebb a liposzómás amphotericin, de alkalmazására Magyarországon a terápiás költségek miatt elvétve került sor. Az új antifungalis készítmények közül a voriconazol és a caspofungin megjelenése, valamint a diagnosztika fejlődése az elmúlt néhány évben megváltoztatta az invazív mycosisok kezelési stratégiáját (1–5).

Az invazív mycosisok döntő többségét Candida és Aspergillus speciesek okozzák. Új kihívást jelentenek a fluconazollal szemben csökkent érzékenységű, illetve rezisztens Candida speciesek és más, nehezen kezelhető gombaspeciesek okozta fertőzések: a mucormycosis, a fusariosis, a trichosporosis, a scedosporiosis (3–5).


Új kihívást jelentenek a rezisztens Candida speciesek és más, nehezen kezelhető gombafajok okozta fertőzések: a mucormycosis, a fusariosis, a trichosporosis, a scedosporiosis.

Sem a malignus hematológiai betegségben szenvedők, sem a hemopoetikus őssejtátültetésen átesett betegek nem sorolhatók homogén betegcsoportokba. A hemopoetikus őssejtátültetésre többnyire protektív környezetben kerül sor, de a betegek ezt megelőzően már részesülhettek kemoterápiás kezelésben, és a transzplantációra már egy átvészelt invazív mycosis után kerülhet sor. A betegek a protektív környezetből kikerülve és a transzplantáció idején alkalmazott antifungalis profilaxis elhagyása után is kapnak – a graft versus host betegség miatt – immunszuppresszív kezelést. A perifériás őssejtátültetés, a lymphocytadepletált graft lerövidíti ugyan a neutropenia időtartamát, ugyanakkor a teljes immunrestitúció később következik be (2). Az idegen donortól származó graft, a minitranszplantáció fokozza a graft versus host betegség kockázatát (2). A neutropeniás időszakban jelentkező invazív mycosisok száma csökken, a később szükségessé váló immunszuppresszió viszont növeli az átültetést követő késői időszakban az aspergillosis kockázatát. A hematológiai osztályokon ápolt betegek esetében jól ismert kockázati tényező az építkezés: gombaspórák nagy mennyiségben kerülhetnek a levegőbe az építkezések kapcsán (6). A vizes helyiségek kontaminációja miatt is képződhet a betegeket veszélyeztető gombaspórákat tartalmazó aerosol (7). Az alternatív medicinát választó hematológiai betegek kontaminált növényi termékektől fertőződhetnek.


Az alternatív medicinát választó hematológiai betegek kontaminált növényi termékektől is fertőződhetnek.

Az antifungalis kezelés stratégiájára is születtek ajánlások (1–5), a közelmúltban magyar nyelven is megjelent
– ajánlásként használható – összefoglaló közlemény (8). A klinikai vizsgálatok fázisában lévő újabb antifungalis készítmények, a már bevezetett szerek kombinációja a közeljövőben befolyásolhatja az antifungalis kezelés jelenleg elfogadott gyakorlatát.

A hematológiai betegek kezelése és a hemopoetikus őssejtátültetés kapcsán mindig mérlegelendő, hogy a rendelkezésre álló antifungalis készítmények közül melyiket kell választani. El kell dönteni, hogy profi-
laktikusan, preemptíven, empirikusan vagy célzottan kapjon a beteg antifungalis kezelést (1–5, 9). A széles körben alkalmazott profilaxis rezisztens gombaspeciesek szelektálódásához vezet. Az aspergillosis és más fonalas gombák okozta invazív fertőzések megelőzésére eddig egyetlen készítmény sem vált be (9). Neutropeniás beteg antibakteriális kezelésre nem reagáló láza esetén alkalmazott empirikus antifungalis kezelés elfogadott gyakorlat, de nem biztos, hogy minden esetben indokolt (10–16). A rizikófaktorok, a surveillance-mintákból izolált gombaspeciesek vagy az aspergillusantigén-meghatározás alapján alkalmazott preemptív kezelés tűnik jelenleg a legracionálisabbnak. A célzott kezeléshez nélkülözhetetlen a mikrobiológiai laboratóriumokkal való szoros együttműködés. A fokozott rizikójú betegeknél a célzott kezelés többnyire elkésett.


Neutropeniás beteg antibakteriális kezelésre nem reagáló láza esetén az empirikus antifungalis kezelés elfogadott gyakorlat, de nem biztos, hogy minden esetben indokolt.

 

Candidiasis

A candidák okozta fertőzések döntő többsége endogén eredetű. Az invazív Candida-fertőzéseknek elsődleges forrása a gyomor-bél traktus. A kemoterápia, az irradiáció okozta mucositis következménye transzlokáció és véráramfertőzés lehet. A fluconazol profilaktikus vagy terápiás alkalmazása következtében ritkábban alakul ki véráramfertőzés, és ritkábbá váltak a C. albicans- és C. tropicalis-fertőzések (17–21). A fluconazol kiterjedt használata ugyanakkor hozzájárult a fluconazolrezisztens vagy csökkent érzékenységű non-albicans Candida speciesek (C. krusei, C. glabrata, C. inconspicus, C. norvegensis, C. rugosa) gyakoribb izolálásához (18–20). Hasonlóak a hazai tapasztalatok is (21). Az intravascularis eszközök nélkülözhetetlenek a hematológiai betegek kezelése során. A kanülök többnyire hematogén úton fertőződnek. Kivételt képez a kanülökkel összefüggő C. parapsilosi-fungaemia, ez külső forrásból származik (1). A rezisztens Candida speciesek terjedéséhez hozzájárulhat az ápolószemélyzet is.

A candidiasis felismerése a klinikai jelek észlelésén, igazolása mikrobiológiai vizsgálatokon múlik. A látható nyálkahártyák, a bőr- és bőrfüggelékek fertőzését felderítheti a gondos napi fizikális vizsgálat. Nyelési nehezítettség oropharyngealis candidiasis mellett oesophagitis gyanúját vetheti fel. Az oesophagitis igazolása endoszkópia útján lehetséges. Központi idegrendszeri érintettséget a liquor vizsgálata, illetve a képalkotó eljárások (CT-, MR-vizsgálat) támaszthatják alá. Az elváltozások etiológiáját tenyésztésre vett minta, biopsziás anyag feldolgozása tisztázhatja. Kulcsfontosságú vizsgálat a vér tenyésztése. A steril helyről kitenyészett sarjadzógombákat a mikrobiológiai laboratórium köteles speciesszintig identifikálni (3). A pontos identifikálásnak epidemiológiai jelentősége is van – ennek hiányában felderítetlenek maradnak a nosocomialis járványok. Bizonyos speciesek (például C. tropicalis) nagyobb valószínűséggel okoznak invazív infekciót, így izolálásuk a surveillance-kultúrákból nagyobb figyelmet igényel (3). A species meghatározása alapján megjósolható az érzékenység, és ez segítséget jelent a célzott antifungalis kezelésben (3, 22).

Az in vitro érzékenységi vizsgálat elsősorban akkor szükséges, ha az izolátum nem Candida albicans, és a beteg előzetesen fluconazolkezelésben részesült (3, 22). Amennyiben az in vitro érzékenység, illetve
rezisztencia nem egyezik az irodalomból ismert adatokkal, a törzset érdemes referencialaboratóriumba küldeni.

A Candida speciesek számos klinikailag jelentős fertőzést okoznak, de az onkohematológiai és csontvelőtranszplantált betegek esetében gyakorlati szempontból az oropharyngealis candidiasis, az oesophagitis, a véráramfertőzés, az akut és krónikus disszeminált candidiasis a legnagyobb jelentőségű.

 

Oropharyngealis candidiasis, oesophagitis

Az oropharyngealis candidiasis rendszerint a neutropenia idején jelentkezik, de antifungalis kezelésben nem részesülő betegeknél az immunszuppresszív kezelés következtében bármikor felléphet (1, 2). Az oesophagitis rendszerint az oropharyngealis folyamat tovaterjedése, ám jelentkezhet önmagában is.

Az antifungalis kezelés célja, a folyamat gyógyításán túl, a relapsusok megelőzése (1). Az oropharyngealis candidiasis kezelésére lokálisan alkalmazott azol- (clotrimazol) és poliénkészítmények (nystatin, amphotericin B) vagy szisztémás hatással is rendelkező azolok – ketokonazol, fluconazol, itraconazol – jönnek szóba. Oesophagitis esetén nem elegendő lokális hatású készítményt adni: elsősorban az intravénás vagy orális fluconazol, az itraconazolszirup (ez utóbbi Magyarországon nem elérhető) refrakter esetben a caspofungin, az amphotericin B és a voriconazol jön szóba (1, 23, 24). A kezelést a klinikai gyógyulást követően legalább egy hétig kell folytatni, különösen akkor, ha az immunszuppresszióban nem következik be változás. Súlyos neutropeniában a kezelést a klinikai jelek megszűnte után is fenn kell tartani a relapsus megelőzésére.

 

Candidaemia, akut disszeminált candidiasis

Candidaemia felléptével a neutropenia idején kell számolni. Az esetek egy részében a candidaemia következtében sokszervi elégtelenség tünetei jelentkeznek (1). Instabil állapotú betegnél klinikai jelek alapján nem különíthető el a candidaemia és a bacteriaemia; a mikrobiológiai laboratórium jelzése az irányadó. Ugyanakkor egy vizsgálat tanúsága szerint, boncolással igazolt akut disszeminált candidiasisban elhunyt betegek hemokultúrája csak az esetek 50%-ában volt pozitív (3). Az elmúlt évek során a hemokultúra-pozitivitás aránya a feltételezett véráramfertőzésekben sokat javult, megfelelő mintavétel és feldolgozás esetén diszszeminált candidiasisban az eredményesség 90% fölé emelkedhet (3). Akut disszeminált candidiasisban érintett lehet a tüdő, kialakulhat központi idegrendszeri folyamat. Steril helyről származó mintából izolált sarjadzógomba szintén disszeminált candidiasist bizonyíthat.

Az antifungalis kezelés célja a Candida-szepszis klinikai jeleinek megszüntetése, a véráram sterilizálása, a hematogén szórás következményeinek felszámolása. Minden esetben, ha a vérből Candida speciest izolálnak, haladéktalanul meg kell kezdeni az antifungalis kezelést, majd az identifikálás, az érzékenységi és rezisztenciaadatok ismeretében dönteni kell a célzott kezelésről (1).

Az invazív Candida-fertőzésekben alkalmazható szerek az intravénás amphotericin B, az intravénás és orális fluconazol, az intravénás caspofungin, az amphotericin B és a fluconazol kombinációja (az amphotericin B-t a kezelés első öt-hat napján alkalmazva) és a voriconazol (1, 25–27). Ha lehetséges, el kell távolítani az intravascularis kanülöket. Bár hematológiai betegeknél döntően a gyomor-bél traktus a candidaemia forrása, a kanülök szerepe fontos tényező a fungaemia fenntartásában (28). C. parapsilosis izolálása esetén mindig kanüllel összefüggő fertőzést kell feltételezni (1). Fluconazolprofilaxisban részesülő betegek esetében az első választás mindenképpen amphotericin B vagy caspofungin (1, 3). A klinikailag stabil és fluconazolprofilaxisban nem részesülő betegek esetében az első választás fluconazol lehet (1, 26). Az amphotericin B a deoxycholatot nem toleráló betegeknél, beszűkült vesefunkció esetén, vagy ha a beteg más nephrotoxicus szert is kap, választható az amphotericin B lipidformulációban, 3 mg/ttkg/nap dózisban (1). Az amphotericin B-fluconazol kombináció előnye a véráram gyorsabb sterilizálása (1, 27).

A C. albicans, C. tropicalis és C. parapsilosis okozta véráramfertőzések egyaránt kezelhetők amphotericin B-deoxycholattal (0,6 mg/ttkg/nap), fluconazollal (6 mg/ttkg/nap) vagy caspofunginnal (70 mg telítődózis, majd 50 mg/nap) (1). C. glabrata-fertőzésben csökkent amphotericin B- és azolérzékenységgel kell számolni. A caspofungin egyaránt hatékony a C. kruseivel és a C. glabratával szemben; súlyos fertőzésekben a caspofungin lehet az első választás (1, 25). Az emelt dózisú fluconazol (az in vitro érzékenységi vizsgálatok eredményének figyelembevételével) hatékony lehet C. glabrata-fertőzésben. A fluconazolrezisztens Candida species esetében a voriconazol is eredményesen alkalmazható, de C. krusei izolálása esetén nem javasolt. A C. lusitaniae amphotericin B-rezisztens lehet; a fluconazol hatékony, de a caspofungin és a voriconazol is választható alternatíva (1, 4).

Az utolsó pozitív hemokultúrától számítva legalább két hétig kell kezelni a beteget. A kezdetben alkalmazott intravénás kezelésről – figyelembe véve az izolátum érzékenységét – áttérhetünk orális terápiára, fluconazolra vagy voriconazolra (1, 3, 4). Perzisztáló fungaemiát tarthat fenn a helyén maradt kanül. A terápiás válasz elmaradásáért felelős lehet az immunszuppresszió, az elhúzódó neutropenia vagy a kórokozó csökkent érzékenysége a választott antifungalis szer iránt. Perzisztáló fertőzés esetén más hatóanyagcsoportba tartozó antifungalis szerre kell váltani (1).

Minden fungaemia esetén a kezelés befejezése előtt ki kell zárni az endophthalmitis lehetőségét. A szemfenék vizsgálata neutropeniás betegek esetében a neutropenia elmúltával javasolt (1).

 

Krónikus disszeminált candidiasis

A krónikus disszeminált candidiasis a neutropeniás időszakban fellépő fungaemia következménye. A klinikai kép a neutropenia elmúltával ismerhető föl: perzisztáló láz, jobb bordaív alatti fájdalom, a szérumban az alkalikus foszfatáz és a gamma-glutamil-transzferáz értékének emelkedettsége alapján merül fel a kórkép lehetősége. Képalkotó eljárások, CT- és MR-vizsgálat támaszthatják alá a gyanút. A jellegzetes elváltozások többnyire a májban és a lépben vannak (hepatosplenicus candidiasis), de előfordulnak a vesékben, a csigolyákban is.

A kezelést a neutropenia alatt a vérből izolált Candida species érzékenysége alapján határozzuk meg. A képalkotó eljárásokkal talált elváltozásokból végzett célzott biopszia ritkán tisztázza az etiológiát. Amphotericin B-deoxycholat, az amphotericin B lipidformulációi és a fluconazol egyaránt szóba jönnek (1, 3, 4, 29).

A krónikus disszeminált candidiasis tartós, gyakran több hónapos (egyéves) kezelést igényel. A folyamat gyógyulását az elváltozások eltűnése vagy elmeszesedése jelzi. Ha a betegek ismételt kemoterápiára szorulnak vagy transzplantációra kerülnek, kezelésüket tovább kell folytatni a terápia teljes időtartama alatt.

 

Profilaxis

Az antifungalis profilaxis a neutropeniás időszakban és a hemopoetikus őssejtátültetés után kivédheti mind a lokalizált, mind az invazív Candida-fertőzéseket (1–4, 29). Az elmúlt húsz évben összehasonlító vizsgálatok sora próbálta bizonyítani a profilaxis hatékonyságát (3). Egyértelmű, hogy a kis dózisú amphotericin B – 0,1 mg/ttkg/
nap vagy 0,5 mg/ttkg háromszor egy héten – nem alkalmas az invazív mycosisok megelőzésére (1, 2). Kemoterápiával kezelt hematológiai betegeknél napi 100, illetve 200 mg fluconazol csökkentheti a candidiasis előfordulását. Az igazi áttörést Goodman és munkatársainak vizsgálata hozta (30). Csontvelő-átültetett betegeknél 400 mg/nap fluconazol adására a felületes és invazív mycosisok száma szignifikánsan csökkent, és a halálozás is mérséklődött (30, 31). A profilaxisban részesülő betegek később szorultak empirikus antifungalis kezelésre (30, 31). A transzplantáción átesett és fluconazolprofilaxisban részesült betegek utánvizsgálata a graft versus host betegség ritkább előfordulását és jobb túlélési arányt bizonyított (31). Tehát allogén transzplantáció alatt és után a fluconazolprofilaxis egyértelműen javasolt, és azon hematológiai betegek is profilaxisban kell részesüljenek, akiknél elhúzódó, súlyos neutropenia várható (1, 30, 31). Valószínű, hogy az újabb azolvegyületek is szerepet játszanak az antifungalis profilaxisban.

 

Aspergillosis

A csökkent védekezőképességű betegeknél az invazív aspergillosis gyakoriságára és a következményes mortalitás növekedésére az 1990-es évektől kezdve figyeltek föl (32–35). Hazai adatok szerint a hematológiai osztályon 1994–1996 között elhunyt betegek legalább 12%-ánál igazolódott a boncolás során invazív aspergillosis (21). Egy későbbi, 2002-ben végzett felmérés már az elhunytak 34%-ánál talált hasonló fertőzést (36).

Az invazív aspergillosis korai felismerése – más opportunista gombafertőzésekhez hasonlóan – nehéz feladat. A diagnózis akkor bizonyított, ha az érintett szervből vett mintából a hisztológiai vizsgálat során gombafonalak mutathatók ki, illetve, ha egyébként steril területről vett mintából sikerül a kórokozót izolálni. A diagnózis felállításakor együtt kell értékelni a beteg kockázati tényezőit, a mikrobiológiai leleteket, valamint a klinikumot, és a képalkotó eljárások eredményeit is (37).

A legfontosabb kockázati tényező a tíz napnál hoszszabb ideig fennálló neutropenia. Ha a neutropeniás betegnek 96 óránál hosszabb ideje fennálló, az antibakteriális kezelésre nem reagáló láza van, fel kell merüljön aspergillosis lehetősége. Láz vagy hypothermia esetén akkor kell aspergillosisra gondolni, ha a megelőző időszakban tartósan neutropeniás volt a beteg, immunszuppresszív kezelésben részesült, vagy ha már a korábbi neutropeniás időszak alatt bizonyított vagy valószínűsített aspergillosisa zajlott. Súlyos vagy kiterjedt graft versus host betegségben, vagy a megelőző 60 napban három hetet meghaladó kortikoszteroidkezelés után jelentkező tisztázatlan eredetű láz esetén is gondolni kell aspergillosis lehetőségére (37).


Ha a neutropeniás betegnek 96 óránál hosszabb ideje fennálló, antibakteriális kezelésre nem reagáló láza van, fel kell merüljön az aspergillosis lehetősége.

Az akut invazív aspergillosis leggyakrabban nekrotizáló pneumonitis, sinusitis és másodlagosan kialakuló agytályog formájában jelentkezik (37). A kültakaró, a gyomor-bél traktus, a trachea, illetve a gége érintettségével járó formák ritkábban fordulnak elő. Disszeminált folyamat szinte bármely parenchymás szervet érinthet.

A betegség kezdetén a fertőzés klinikai tünetei nem specifikusak. A fokozott kockázatú betegeknél köhögés, mellkasi fájdalom, haemoptoe jelentkezése esetén elsőként aspergillosisra kell gondolni. A neutropenia időszakában a mellkasröntgenen jelentkező új eltérés elsősorban invazív mycosisra utal. Ha a beteg bármely vizsgálati anyagából Aspergillus species tenyészik, illetve ha a neutropeniás beteg az antibakteriális kezelés ellenére lázas, a mellkas nagy felbontású (HR) vagy spirál-CT-vizsgálatát kell kezdeményezni, lehetőleg 48 órán belül (38, 39). Ismertek olyan CT-eltérések, amelyek – ha nem is specifikusak – invazív aspergillosis gyanúját keltik. Ilyen a „halojel” (dicsfényjel), illetve az „air crescent” (légsarló) jel, vagy a szolid gócban kialakuló üregképződés (38, 40, 41).

A fokozott rizikójú betegek rendszeres mellkas-CT-vizsgálata – egy 37 beteget érintő klinikai vizsgálat során – 13%-ról 92%-ra növelte az eltérések felismerésének arányát, a kórismézés idejét pedig hét napról 1,9 napra csökkentette (38). A CT-lelet már akkor gyanút kelthet, amikor a tradicionális mellkasröntgenlelet még negatív, vagy nem specifikus eltéréseket mutat (38).

Orrdugulás, véres orrváladék sinusitis gyanúját veti fel; ilyenkor arckoponya-CT-t kell végezni, ezen elsősorban a csontdestrukció utalhat fonalas gomba okozta fertőzésre. Központi idegrendszeri tünetek – konvulzió, stroke, fejfájás, tudatzavar –, illetve meningealis izgalmi jelek jelentkezésekor akut CT-, illetve MR-vizsgálat végzendő (3).

Az invazív aspergillosis valódi bizonyítéka a szöveti invázió igazolása. Az érintett szervekből – tüdő, központi idegrendszer – kis kockázat árán ritkán vehető minta. Pulmonalis aspergillosis gyanúja esetén bronchoalveolaris lavage jön szóba. A mosófolyadék vizsgálata ugyan nem bizonyít szöveti inváziót, de a fonalas gomba kimutatása megerősítheti a fertőzés gyanúját. A mikroszkópos vizsgálatot tenyésztés és antigén-meghatározás egészítheti ki. Terápiarezisztens folyamat esetén törekedni kell a hisztológiai diagnózisra. A biopszia végezhető transbronchialisan, CT-vezérelten, transthoracalisan, torakoszkópiával vagy nyitott műtét során (42).

Az orrmelléküregek aspergillosisa esetén rendszerint elkerülhetetlen a fertőzött szövetek műtéti eltávolítása (debridement), ez egyben a hisztológiai diagnózist is biztosítja. Központi idegrendszeri aspergillosisban az idegsebészeti beavatkozás nélkülözhetetlen része a kezelésnek, egyúttal lehetővé teszi az etiológiai diagnózist.

Az invazív mintavétel nehézségei miatt különösen jelentős az aspergillosis nem invazív diagnosztikája. Világszerte elterjedt az Aspergillus-galactomannan double-sandwich ELISA vizsgálat. A gomba keringő antigénjét – a galactomannant – detektáló tesztek közül [real-time PCR, ELISA, (1®3)-β-D-glucan teszt] jelenleg a Platelia double-sandwich ELISA tűnik legalkalmasabbnak a nagy kockázatú betegek monitorozására, és az invazív aspergillosis korai felismerésére (43, 44). Monitorozás céljából a natív vérminták heti két alkalommal végzett vizsgálata bizonyult optimálisnak. Ezzel a módszerrel az Aspergillus-galactomannan egyéb mintákban is – így a liquorban, a bronchusmosó folyadékban vagy a mellkaspunktátumban – kimutatható.

 

Kezelés

Az Aspergillus speciesekkel szemben hatékony vegyületek száma korlátozott; az amphotericin és lipidformulációi mellett korábban csupán az itraconazol állt rendelkezésre. Az elmúlt évek során az elsőként választandó voriconazollal és a caspofunginnal bővült a terápiás paletta. A kezelés elsődleges célja a halálozás csökkentése, és lehetőség szerint a további szervkárosodás megelőzése. A betegek életminőségének megőrzése mellett, ha szükséges, biztosítani kell az alapbetegség további kezelhetőségét. A betegek eredményes kezelése gyakran számos szakma képviselőjének – a képalkotó vizsgálatokat végző szakember, a mikrobiológiai vizsgálatokat végzők, az idegsebész, a mellkassebész, a tüdőgyógyász infektológus – együttműködésén múlik.

A nagy kockázatú betegeken az aspergillosis progressziója gyors, ezért a kezelést a diagnózis alapjául szolgáló leletek kézhezvételétől számítva hat órán belül meg kell kezdeni (3). Bizonyított aspergillosisban a célzott, valószínű fertőzésben pedig a preemptív kezelést kell haladéktalanul elkezdeni (3). A rendelkezésre álló eszközök mindkét esetben hasonlóak.

 

Invazív pulmonalis aspergillosis

Az utóbbi évek vizsgálatai alapján az elsőként választandó kezelés a voriconazol (4, 45, 46). Alternatívaként az amphotericin B-deoxycholat 1–1,5 mg/ttkg nap dózisban jön szóba. Ha a beteg a felsorolt szereket intolerancia vagy valamely ellenjavallat miatt nem kaphatja, vagy a kezelés hatástalannak bizonyult, caspofungin választandó (45–48). További alternatívát jelentenek az amphotericin B lipidformulációi (liposzómás amphotericin B, amphotericin B-lipidkomplex, amphotericin B-kolloiddiszperzió) 3–5 mg/ttkg/nap dózisban.

 

Az orrmelléküregek, a központi idegrendszer aspergillosisa

Pulmonalis aspergillosisban, orrmelléküreg-folyamatokban és központi idegrendszeri fertőzésekben azonos az antifungalis kezelés. A terápia azonban csak radikális sebészeti ellátással együtt hozhat eredményt.

Aspergillosisban a kezelés hatékonysága 10–14 nap után mérhető. Neutropenia alatt kezdődő folyamatokban, ha neutrophil granulocyták megjelenésével párhuzamosan a radiológiai kép progresszióját észlelik, ez nem jelent feltétlenül hatástalan kezelést (45).

A betegek jelentős része az akut szak elmúltával tartós fenntartó kezelésre szorul. Orális fenntartó kezelésre elsősorban a voriconazol jön szóba. Stabil állapotú betegek szekvenciális, fenntartó kezelése lehetséges itraconazollal is. Az orális itraconazol biohasznosulása változó. A kezelés pontos időtartama nem határozható meg. A szükséges idő a folyamat kiterjedtségétől, az alapbetegség alakulásától és az immunstátustól egyaránt függ. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai javulás és radiológiai regresszió egyaránt bekövetkezik, a mikrobiológiai leletek negatívvá válnak, és a rizikótényezőket is sikerül kikü-szöbölni (45, 49).

In vivo vizsgálatok és esetismertetések alapján is felmerül bizonyos antifungalis szerek kombinált alkalmazása (45). Egyes szerzők súlyos esetekben kezdettől fogva a gombaellenes készítmények kombinált adását javasolják (50).

A hemopoetikus növekedési faktorok (granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor, GM-CSF) alkalmazása megfontolandó a neutropeniás betegek invazív mycosisában, jelenleg azonban előnyös hatásuk egyértelműen nem bizonyított (51). A granulocytatranszfúzió (52) és a γ-interferon alkalmazását experimentálisnak kell tekinteni.

 

Sebészi kezelés

A sinusitis és az agytályog műtéti kezelését egyértelműen a kezelés részének kell tekinteni. Pulmonalis aspergillosisban indokolt lehet a műtéti beavatkozás jelentős haemoptoe esetén, ha elkerülhetetlen a mintavétel. A relapsus megelőzése céljából kell műtétet végezni újabb kemoterápia, illetve transzplantáció előtt. Amennyiben a képalkotó vizsgálatok a nagyerek érintettségét valószínűsítik, jelentős vérzés megelőzésére kell műtétet kezdeményezni. Megfelelő indikációval végzett és jól előkészített betegek esetében a műtét elfogadható kockázattal jár, és csökkentheti a halálozást (45, 46, 53).

 

Profilaxis

Az invazív aspergillosis nem tekinthető egyértelműen valódi, nosocomialis, opportunista infekciónak (54). Nem egyértelmű tehát, hogy a leginkább veszélyeztetett betegeket a kórházi kezelés teljes idején vagy csupán a súlyos neutropenia időtartamára kell-e protektív környezetben kezelni. A jelentős költséggel felszerelt, nagy hatékonyságú levegőszűrők (HEPA-filterek) és pozitív légnyomású kórtermek csak a szűrőbetétek és szigetelések gondos karbantartása mellett jelentenek bizonyos védelmet. Nincs megfelelő stratégia a csontvelő-transzplantáció után hazabocsátott, graft versus host betegségben szenvedő és immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek késői aspergillosisának megelőzésére. Ilyenkor a követendő stratégia leginkább a Platelia sandwich ELISA eredményéhez kötött preemptív antifungalis terápia lehet.

A gyógyszeres profilaxis hatásosságát számos klinikai vizsgálat próbálta bizonyítani (55). Sajnos jelenleg nincs olyan antifungalis vegyület, amely az elvárásoknak mindenben megfelelne (56). Allogén csontvelő-átültetés során az itraconazol a fluconazolnál hatékonyabban csökkenti az invazív mycosisok gyakoriságát (57, 58). Használatát jelentősen korlátozzák a gyakran jelentkező gastrointestinalis mellékhatások, illetve a szer hepatotoxicitása (57). Az invazív aspergillosis szekunder profilaxisában a terápiás elveket kell érvényesíteni. A klinikai megfigyelések szerint a voriconazol alkalmas lehet a jelentős immunszuppresszióval járó időszakokban a recidíva megelőzésére (59).

 

Cryptococcosis

A C. neoformans okozta fertőzésekkel elsősorban lymphomás betegek esetében kell számolni, vagy ha a daganatellenes terápia (purinanalógok, monoklonális antitestek), vagy az immunszuppresszív szerek (tacrolimus) a CD4+ lymphocytaszám csökkenéséhez vezet, és így a T-sejtes immunitás hiánya lép fel (60). A C. neoformans meningitist, pneumonitist, véráramfertőzést, ritkábban bőr- vagy csont- és ízületi fertőzést okoz (60).

A kórokozó vérből, liquorból vagy egyéb steril helyről származó mintákból izolálható, vagy biopsziás anyagból mutatható ki. Ha a liquorban direkt mikroszkópos vizsgálattal (tusfestés) Cryptococcus jelenléte bizonyítható vagy latexagglutinációval végzett antigén-meghatározás pozitív eredményt ad, a lelet önmagában is diagnosztikus értékű. Ha bármely mintából Cryptococcus tenyészik ki, vagy a szérumban antigén-pozitivitást találunk, a liquor vizsgálata kötelező (60).

 

Kezelés

A Cryptococcus okozta meningitisben elsőként választandó kezelés az amphotericin B-deoxycholat 0,7–1 mg/ttkg/nap dózisban, 150 mg/ttkg flucytosinnal kombinálva, majd az ajánlott fenntartó kezelés szekvenciálisan 400 mg fluconazol. Választható az amphotericin B lipidformulációban, 3–6 mg/ttkg/nap dózisban 6–10 hétig (60).

Ha nem központi idegrendszeri fertőzést kell kezelni, vagy a folyamat nem súlyos, per os napi 400 mg fluconazol is adható, illetve választható amphotericin B-deoxycholat 0,7–1 mg/kg/nap adagban (1-2 g összdózis) (60). A súlyos fertőzésekben javasolt kezelés megegyezik a meningitis kezelésével.

 

Zygomycosis, mucormycosis

A Mucorales rendbe tartozó fonalas gombák (Absidia, Mucor, Rhizomucor, Rhizophus) által okozott invazív mycosisok a tartósan neutropeniás hematológiai, valamint csontvelőtranszplantált betegeket veszélyezteti (61).

A mucormycosis rhinocerebralis, pulmonalis, ritkábban gastrointestinalis, bőr- vagy lágyrész-fertőzések formájában jelentkezhet. A disszeminált fertőzés bármely szervet érintheti.

A fertőzés gyanúját az aspergillosishoz hasonlóan a klinikai kép vagy a képalkotó vizsgálatok eredménye vetheti fel. A diagnózist azonban csak a biopsziával nyert minták hisztológiai vizsgálata biztosítja. A jellegzetes, széles, nem szeptált, 90 fokban elágazó szabálytalan fonalak jelenléte a szövetekben teszi lehetővé a mucormycosis és aspergillosis elkülönítését. A szövetminták tenyésztése célszerű lenne, de gyakran eredménytelen. A Mucorales családba tartozó gombák rendkívül érzékenyek hűtésre, a szövethomogenizálásra és nehezen tenyészthetőek (61).

 

Kezelés

Tartósan neutropeniás beteg esetében kedvezőtlen a mucormycosis prognózisa. A túlélés esélyét a fertőzött szövetek – sinusból, tüdőből, a központi idegrendszer adott területéről – radikális műtéti eltávolítása, valamint az amphotericin B lipidformulációinak maximális tolerálható dózisú alkalmazása jelenti (61). A jelenleg forgalomban lévő azolvegyületek és a caspofungin hatástalanok.

 

Pneumocystis jiroveci-fertőzés

A P. jiroveci- (régebben carinii-) infekció – a cryptococcosishoz hasonlóan – T-sejtes immunhiányban szenvedő betegek körében fordul elő. A tartós kortikoszteroid-kezelés növeli a megbetegedés kockázatát (62).

A fertőzés az alsó légutakban zajlik, diffúz, interstitialis pneumonitis formájában; következménye légzési elégtelenség lehet. Extrapulmonalis fertőzés rendkívül ritkán fordul elő a nyirokcsomókban, a májban, a lépben vagy a csontvelőben (62).

A Pneumocystis-fertőzés gyanúját a kockázati csoportba tartozó betegeknél a mellkasröntgen, illetve a CT-vizsgálat vetheti fel. A korokozó nem tenyészthető (62). A diagnózist indukált köpet vagy még inkább a bronchusmosó folyadék mikroszkópos vizsgálata igazolhatja. Ha a légúti minták nem kórjelzők, transbronchialis tüdőbiopszia végzése indokolt (62).

 

Kezelés

P. jiroveci okozta pneumonitisben a választandó kezelés a co-trimoxazol (75–100 mg/ttkg szulfametoxazol+15–20 mg/ttkg trimetoprim). A szulfonamidrezisztens törzsek klinikai jelentősége ma még nem világos (62). Kortikoszteroid szisztémás alkalmazása kedvezően befolyásolja a kimenetelt. Kialakulóban lévő légzési elégtelenségben, maszkon át nem invazív lélegeztetést (CPAP) kell alkalmazni.

 

Profilaxis

Széles körben elterjedt a veszélyeztetett betegek primer profilaxisa. A választandó szer itt is a co-trimoxazol (400 mg szulfametoxazol+80 mg trimetoprim) naponta kétszer, a hét három egymást követő napján. Intolerancia esetén pentamidininhaláció alkalmazható (300 mg, havonta egyszer) (62).

A CIKKBEN EMLÍTETT HATÓANYAGOK ÉS HAZAI GYÁRI NEVÜK

Ketoconazol:Nizoral
Itraconazol:Orungal
Fluconazol:Diflucan, Dermic, Flucohexal,Fluconasol-ratiopharm, Flucoric,Mycosyst, Nofungin
Voriconazol:Vfend
Caspofungin:Cancidas
Amphotericin B:Fungizone
Amphohotericin B lipidformulációi:Abelcet, Ambisome, Amphocil
Flucytosin:Ancotil


A szerkesztőség összeállítása. Forrás: www.pharmindex.hu

 

Irodalom

  1. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004;38:161-89.
  2. Sullivan KM, Dykewicz, Longworth DL, et al. Preventing opportunistic infections after hematopoetic stem cell transplantation: The Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America, and American Society for Blood and Marrow Transplantation Practice Guidelines and beyond. Hematology. Am Soc Hematol Educ Program 2001; p. 392-421.
  3. Denning DW, Kibler CC, Barnes RA. British Society for Medical Micology proposed standards of care for parients with invasive fungal infections. Lancet Infect Dis 2003;3:230-40.
  4. Böhme A, Ruhnke M, Buchheidt D, et al. Treatment of fungal infections in hematology and oncology. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2003;82 (Suppl2):133-40.
  5. Aguado JM, Garcia Rodrigez JA, Gobernado M, et al. Prophylaxis and treatment of fungal infections in oncohematological patients. Rev Esp Quimioterap 2002;15:387-401.
  6. Bouza E, Peláez T, Pérez-Molina J, et al. Demolition of a hospital building by controlled explosion: the impact on filamentous fungal load in internal and external air. J Hosp Infection 2002; 52:234-42.
  7. Anaissie EJ, Penzak SR, Dignani CM. The hospital water supply as a source of nosocomial infections. Arch Intern Med 2002;162: 1483-92.
  8. Sinkó J, Prinz Gy, Nikolova R. Hematológiai betegek gombainfekciói; diagnózis, kezelés és megelőzés. Hemat Transzf 2004;37: 231-47.
  9. de Pauw B. Preventive use of antifungal drugs on patients treated for cancer. JAC 2004;53:130-32.
  10. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982;72:101-11.
  11. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999;340:764-71.
  12. White MH, Bowden RA, Sandler ES, et al. Randomized, double-blind clinical trial of amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B in the empirical treatment of fever and neutropenia. Clin Infect Dis 1998;27:296-302.
  13. Wingard JR, White MH, Anaissie E, et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. L Amph/ABLC Collaborative Study Group. Clin Infect Dis 2000;31:1155-63.
  14. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, Lazarus HM, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-34.
  15. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antufungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351:1391-402.
  16. Malik IA, Moid I, Aziz Z, et al. A randomized comparison of fluconazole with amphotericin B as empiric anti-fungal agents in cancer patients with prolonged fever and neutropenia. Am J Med 1998;105:478-83.
  17. Pfaller MA, Jones RN, Messer SA, et al. National surveillance of nosocomial blood stream infections due to species of Candida other than Candida albicans frequency of occurence and antifungal susceptibility in the SCOPE program. SCOPE Participant Group. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;30:121-9.
  18. Abi-Said D, Anaissie E, Uzun O, et al. The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 1997;24:1122-8.
  19. Nguyen MH, Peacock JE jr., Morris AJ, et al. The changing face of candidaemia: emergence of non Candida albicans species and antifungal resistance. Am J Med 1996;100:617-23.
  20. Singh N. Changing spectrum of invasive candidiasis and its therapeutic inplications. Clin Microbiol Infect 2001;7 (Suppl2):1-7.
  21. Sinkó J, Csomor J, Nikolova R. Invazív gombainfekciók előfordulása onkohaematologiai betegekben. Orv Hetil 1998;139:409-12.
  22. Rex JH, Pfaller MA. Has antifungal susceptibility testing come of age? Clin Infect Dis 2002;35:982-9.
  23. Villaneuva A, Arathoon E, Gottuso E, et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis 2001;33:1529-35.
  24. Arathoon E, Gottuso E, Noriega L, et al. Randomised double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharingeal and oesophageal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:451-7.
  25. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347:2020-9.
  26. Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D, et al. Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomised multicenter study of fluconazole versus amphotericin B and review of literature. Clin Infect Dis 1996;23:964-71.
  27. Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW. A randomized and blinded multicenter trial of high-dose fluconazole plus placebo versus fluconazol plus amphotericin B as therapy for candidaemia and its consequences in non-neutropenic subjects. The National Institute of Allergy and Infectious Diseases Study Group. Clin Infect Dis 2001;36:1221-8.
  28. Walsh T, Rex JH. All catheter-related candidemia is not the same: assessment of the balance between the risk and benefits of removal of vascular catheters. Clin Infect Dis 2002;34:600-2.
  29. Slavin MA, Szer J, Grigg AP, et al. Guidelines for the use of antifungal agents in the treatment of invasive Candida and mould infections. Intern Med J 2004;34:192-200.
  30. Goodman JL, Wintson DJ, Greenfield RA, et al. A controlled trial of fluconazol to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantaion. N Engl J Med 1992;326:845-51.
  31. Marr K, Seidel K, Slavin M, et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: Long term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial. Blood 2000;96:2055-61.
  32. Yamazaki T, Kume H, Murase S, et al. Epidemiology of visceral mycoses: analysis of data in Annual of patholoycak Autopsy Cases in Japan. J Clin Microbiol 1999;37:1732-8.
  33. McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA, et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980–1997. Clin Infect Dis 2001;33:641-7.
  34. Lin S-J, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001;32:358-66.
  35. Denning DW, Marinus A, Cohen J, et al. An EORTC prospective survey of invasive aspergillosis in hematological patients: diagnosis and therapeutic outcome. J Infect 1998;37:173-80.
  36. Nikolova R. Invazív mycosisok diagnosztikája és előfordulása hematológiai és csontvelőtranszplantált betegekben. A Magyar Infektológiai Társaság 31. Konresszusa. Gyula: 2003. október 9–11.
  37. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw BE, et al. Defining opportunistic fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hemopoietic stem cell transplantation international consensus. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.
  38. Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997;15:139-47.
  39. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A, et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia. J Clin Oncol 2001;19:253-9.
  40. Hauggaard A, Ellis M, Ekelund L. Early chest radiography and CT in the diagnosis, management and outcome of invasive pulmonary aspergillosis. Acta Radiol 2002;43:292-8.
  41. Reichenberger F, Habicht JM, Gratwohl A, et al. Diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients. Eur Respir J 2002;19:743-75.
  42. Maschmeyer G, Beinert T, Buchheidt D, et al. Diagnosis and antimicrobial therapy of pulmonary infiltrates in febrile neutropenic patients. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2003;82(Suppl2):118-26.
  43. Mennink-Kersten MA, Donnelly JP, Verweij PE. Detection of circulating galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis 2004;4:349-57.
  44. Kawazu M, Kanada Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of real-time PCR, double-sandwich enzyme-linked immunoabsorbent assay for galactomannan, and a (1®3)-beta-D-glucan test in weekly screening for invasive aspergillosis in patients with hematological disorders. J Clin Microbiol 2004;42:2733-41.
  45. Wiederhold NP, Lewis RE, Kontoyannis DP. Invasive aspergillois in patients with hematologic malignancies. Pharmacotherapy 2003;23:1592-610.
  46. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408-15.
  47. Maertens J, Raad I, Sable CA, et al. Multicenter, noncomparative study to evaluate safety and efficacy of caspofungin in adults with invasive aspergillosis refractory or intolerant to amphotericin B, AMB lipid formulations or azoles. Toronto, Ontario, Canada: 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2000. abstr. No 1103.
  48. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, et al. Update of the multicenter, noncomparative study of caspofungin (CAS) in adults with invasive aspergillosis (IA) refractory (R) or intolerant (I) to other antifungal agents: analysis of 90. San Diego: 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2002. abstr. No 3269.
  49. Stevens DA, Kahn VI, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis 2000;30:696-709.
  50. Marr K, Boeckh M, Carter RA, et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004;39:797-802.
  51. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2000;18:3558-85.
  52. Hübel K, Dale DC, Engert A, et al. Current status of granulocyte (neutrophil) transfusion therapy for infectious diseases. J Infect Dis 2001;183:312-8.
  53. Habicht JM, Reichenberger F, Gratwohl A, et al. Surgical aspects of resection for suspected invasive pulmonary fungal infection in neutropenic patients. Ann Thorac Surg 1999;68:321-5.
  54. Hajjeh RA, Warnock DW. Contrepoint: invasive aspergillosis and the environment – rethinking our approach to prevention. Clin Infect Dis 2001;33:1549-52.
  55. Cornely OA, Böhme A, Buchheidt D, et al. Prophylaxis of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies and solid tumours. Ann Hematol 2003;82(Suppl2):186-200.
  56. Bow EJ, Lavendiere M, Lussier N, et al. Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemotherapy patients. A meta-analysis of randomized-controlled trials. Cancer 2002;94,3230-46.
  57. Marr KA, Crippa F, Leisenring W, et al. Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infection in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood 2004;103:1527-33.
  58. Winston DJ, Maziarz RT, Chandrasekar PH, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal prophylaxis in allogeneic stem-cell transplant recipients. Ann Intern Med 2003;138:705-13.
  59. Cordonnier C, Maury S, Pautas C, et al. Secondary antifungal prophylaxis with voriconazole to adhere to scheduled treatment in leukemic patients and stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2004;33:943-8.
  60. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin Infect Dis 2000;30: 710-8.
  61. Herbrecht R, Letscher-Bru V, Bowden RA, et al. Treatment of 21 cases of invasive mucormycosis with amphotericin B colloid dispersion. Eur J Clin Microb Infect Dis 2001;20:460-6.
  62. Thomas CF, Limper AH. Pneumocystis pneumonia. N Engl J Med 2004;350:2487-98.


MYCOSES IN PATIENTS WITH HAEMATOLOGICAL MALIGNANCIESAND STEM CELL TRANSPLANTATION

Patients with haematological malignancies and stem cell transplantation are frequently prone to develop invasive mycoses. Candida and Aspergillus are the major fungal pathogens that cause infections. The recently introduced new antifungal agents, voriconazole and caspofungin and new diagnostic methods changed the treatment strategies of invasive mycoses. The authors give an overview of the diagnostics, prophylaxis and treatment of the clinically important fungal infections.

invasive mycoses, hematological malignancy, stem cell transplantation, voriconazole, caspofungin