LAM 2005;15(2):117-22.

KLINIKAI IMMUNOLÓGIA

A vasculitisek immunpatogenezise

dr. Zeher Margit
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet,
III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Immunológia Tanszék
4004 Debrecen, Pf. 3.


ÖSSZEFOGLALÁS

A vasculitisek olyan klinikopatológiai entitások, amelyekben a gyulladás az erek károsodásához vezet. A legtöbb vasculitisszindróma immunpatológiai mechanizmusok útján alakul ki. Az „immunvasculitisek” idiopathiásak (primer forma) és szisztémásan jelentkeznek.
Az „immunvasculitiseket” a hiperszenzitivitási reakció alapján osztályozzuk: allergiás angitis, antineutrophyl cytoplasmaticus antitest (ANCA-) asszociált vasculitis, immunkomplex-vasculitis és T-sejt mediálta hiperszenzitivitási reakcióhoz asszociált vasculitis.
Immunológiai jellegzetességeik: hypereosinophilia és emelkedett IgE-szint jellemzi az allergiás angitist és granulomatosist (ez a Churg–Strauss-szindróma). ANCA-asszociált vasculitis in situ immundepozitumok nélkül a pauci-immun (immunszegény) vasculitis. Az immunkomplex-vasculitist immunkomplex-lerakódás jellemzi, gyakran alacsony komplementszinttel. Th1-sejt mediálta vasculitis a granulomatosus arteritis.
A közlemény a vasculitisek kialakulásában szerepet játszó immunológiai mechanizmusokat tárgyalja.

vasculitis, immunpatogenezis

Érkezett: 2004. augusztus 16. Elfogadva: 2005. január 4.


 

A vasculitis heterogén betegségcsoport; az erek falának gyulladásos infiltrációja, elzáródása jellemzi. Jelentkezhet primeren, ilyenkor a kiváltó ok nem ismert, és szekunder formában, tumorokhoz, infekcióhoz, autoimmun betegségekhez stb. társulva. A gyulladás mindkét formában immunológiai mechanizmusok útján jön létre. Ezek a megállapítások elsősorban azokon a korai klinikai megfigyeléseken alapulnak, hogy a szérumbetegség kialakulásában idegen antigén játszik szerepet, és ugyanakkor vasculitis is megjelenik. Másrészt az immunkomplex-vasculitisnek létezik állatmodellje, illetve számos humán vasculitisformában is vannak bizonyító adatok. További megerősítő tény az, hogy a vasculitisek jól reagálnak a különböző immunmoduláns kezelésekre. Természetesen ismert az is, hogy egyes vasculitisek kialakulásában a hiperszenzitív reakciónak nincsen vagy kicsi a szerepe, így például a malignus lymphomákhoz, sugárterápiához, transzplantációhoz társuló vasculitisekben.

Jelen munkámban elsősorban a felnőttkori primer immunvasculitisekre koncentrálok.

A primer vasculitisekben kevés provokáló ágens ismert, így például a hepatitis B és C vírusok a polyarteritis nodosában (PAN) és a kevert cryoglobulinaemiában (1). Az antineutrophil cytoplasmaticus antitest (ANCA) asszociált vasculitisekben kevés adat támogatja az infekció etiológiai szerepét: a Wegener-granulomatosis kifejezett szezonalitást mutat, a tavasszal és ősszel gyakoribb fertőző ágensek triggerelhetik a proteináz 3 elleni antitest (PR3-ANCA) megjelenését, másrészt PR3-ANCA-asszociált vasculitis alakulhat ki akut bakteriális endocarditis gyógyulása után. Hidralazin- és propiltiouracilkezelés alatt nekrotizáló glomerulonephritis és egyéb ANCA-asszociált kisérvasculitist is közöltek.

A genetikai fogékonyságot támogatják azok az adatok, miszerint a HLA-DQw7 Wegener-granulomatosishoz, míg a DR1 és HLA-Bw52 óriássejtes vasculitishez asszociálódik. Az a1-antitripszin (a1AT) genetikai polimorfizmusa Wegener-granulomatosisban meghatározza a betegség progresszióját és mortalitását.

 

Nómenklatúra

A vasculitisszindrómáknak több klasszifikációs kritériuma is ismert, napjainkban legáltalánosabban használt a Chapel Hill-i Konferencián megfogalmazott osztályozás. Ez klinikai és hisztopatológiai jellegzetességeken alapul; figyelembe veszi az érintett erek méretét, az immunszerológiai markereket (például ANCA) és a károsodott szövetben lévő elváltozásokat (például immundepozitumok) (2).


A vasculitisszindrómák legáltalánosabban használt osztályozása klinikai és hisztopatológiai jellegzetességeken alapul.

A kritériumrendszer nagy lépést tett az újabb diagnosztikai eljárások befogadására, például a PR3-ANCA (c-ANCA) 95%-ban specifikus a Wegener-granulomatosisra vagy a Henoch–Schönlein-purpura esetén az érintett kiserekben immunhisztokémiai módszerrel IgA-depozitumok találhatók. A Chapel Hill-i klasszifikáció a betegségeket az érintett erek nagysága szerint (kis-, közepes, nagyerek) osztályozza, és kimondja, hogy a klinikai megjelenés az erek méretén túl a gyulladásos erek számától is függ. A muscularis arteriák fokális laesiója az érfal és az ér egy-egy szakaszát érintve aneurysmaképződéshez, esetleges rupturához vagy teljes elzáródáshoz, distalis infarktushoz vezet. Ha a kisér- (arteriola, kapilláris, venula) vasculitis szisztémásan jelentkezik és sok kiseret érint, a vesében nekrotizáló glomerulonephritist, a tüdőben alveolaris haemorrhagiás szindrómát okoz.

 

Immunmediált vasculitis

A vasculitis kialakulásában részt vevő immunológiai mechanizmusok osztályozására tradicionálisan a Goombs–Gell-terminológiát használjuk, amelyben a hiperszenzitivitási reakciók különböző formáit jellemzik (1. táblázat).

1. táblázat. A szisztémás vasculitisben előforduló immunológiai jellegzetességek

A betegség neveCoombs–Gell-típusPerifériás vérÉrfal-immunhisztokémia


Churg–Strauss-szindrómaI.IgE↑↑, Eos↑↑-, ANCA?*Pauci-immun?* és immundepozitumok?* EOS↑↑
Wegener-granulomatosisII.PR3-ANCAPauci-immun**
Mikroszkópos polyangitisII.MPO-ANCAPauci-immun**
Kawasaki-betegségII.AECA?
Polyarteritis nodosaIII.hepatitis B-vírus, C↓immundepozitumok
Henoch–Schönlein-purpuraIII.IgA↑IgA-immundepozitumok
Essentialis cryoglobulinaemiás vasculitisIII.hepatitis C-vírus, cryoglobulin, C↓IgG/mRF immundepozitumok
Óriássejtes vasculitisIV.CD3+/CD8+↓, aktivált CD68+↑CD3+/CD4+↑, aktivált CD68+↑


I.: azonnali hiperszenzitivitás; II.: antitest mediálta hiperszenzitivitás; III.: immunkomplex mediálta hiperszenzitivitás; IV.: T-sejt mediálta hiperszenzitivitás; AECA: antiendothel cytoplasmaticus antitest; ANCA: antineutrophil cytoplasmaticus antitest; C↓: komplement-consumptio; CD68: macrophagmarker; EOS↑↑: hypereosinophilia; MPO: myeloperoxidáz; mRF: monoclonalis reumatoid faktor; PR3: proteináz 3
* Az irodalomban mind ANCA-pozitív, mind immundepozitumokra ismertek adatok.
** Pauci-immun: immunszegény, kevés (vagy nincs) immundepozitum a szövetben.

 

Atópiás betegségekkel asszociált vasculitisek

Az I. típusú hiperszenzitivitási reakció atópiás egyéneken jelentkezik. Környezeti allergénexpozíció után indul az IgE termelődése, ezt a hízósejtek az Fc-receptoraikon kötik meg. Az allergénreexpozíció után a hízósejtek degranulálódnak és mediátorok szabadulnak fel. Az allergiás betegségek típusos példája a rhinitis és az asthma bronchiale, amely a Churg– Strauss-szindrómát megelőzi.

A Churg–Strauss-szindróma kialakulásában három fázist különböztetünk meg: 1. prodromalis fázis allergiás betegséggel (I. típusú); 2. hypereosinophilia; 3. szisztémás vasculitis.

A betegség teljes képére jellemző a – vérben és a szövetekben – hypereosinophilia, az extravascularis granuloma és a nekrotizáló vasculitis (3). A patogenezisben az IgE-stimulációnak és a hypereosinophiliának van jelentősége, ezek létrejöttében a Th2 típusú sejtek által termelt IL-4, -5, -9, -13 játszik szerepet. A CD95 ligand mediálta lymphocyta- és eosinophil killing a CD95 receptor izoformáinak expressziójától függ, ez szintén fontos tényezője a patomechanizmusnak. A Th2 sejtek aktivitását gátló gyógyszerek – például az interferon-a (IFN-a) – sikeresen alkalmazhatók a Churg–Strauss-szindróma kezelésében (4).

A felsorolt irodalmi adatok és megfigyelések alapján a Churg–Strauss-szindróma patogenezisében tehát nem vethető el a megelőző allergiás betegség provokáló szerepe. Hangsúlyoznám azonban, hogy a betegség kórfolyamatában a patológiás immunkomplexek képződését és az ANCA szerepét ismertetik, és az ANCA-asszociált vasculitis csoportjába sorolják.

 

Autoantitestekhez asszociált vasculitisek

A II. típusú hiperszenzitivitási reakciót sejtfelszíni és extracelluláris mátrixantigének ellen irányuló IgG vagy IgM típusú (auto)antitestek okozzák. Az antitestek vagy citotoxikus reakciót (komplement-effektorsejt interakciót), vagy a célsejt (target) aktivációját (AT+ sejtreceptor vagy FcgR), vagy gátlást okoznak, ha nem celluláris keringő molekulákhoz – enzimekhez, enziminhibitorokhoz – kötődnek.

Az antineutrophil cytoplasmaticus antitest az autoantitestek heterogén csoportját jelentik. Az indirekt immunfluoreszcens festés mintázata alapján megkülönböztethető a klasszikus granularis citoplazma festődésű c-ANCA, a perinukleáris (p-ANCA) és az atípusos (a-ANCA) forma. A c-ANCA a proteináz 3 ellen termelődik, nagyon szenzitív és specifikus a Wegener-granulomatosisra, a generalizált és aktív forma esetén csaknem 100%-osan. A p-ANCA a myeloperoxidáz ellen képződik, elsősorban a mikroszkópos polyangitis szerológiai markere. Napjainkban a Wegener-granulomatosis és a mikroszkópos polyangitis diagnózisa klinikai, immunhisztokémiai és szerológiai jellegzetességekre épül. Szövettani mintát általában tüdőből vagy veséből nyerhetünk: a kisartériák, kapillárisok vagy venulák nekrotizáló vasculitisét láthatjuk. A jellemző granuloma segít a két betegség differenciálásában (5, 6). A proteináz 3 és a myeloperoxidáz a polymorphonuclearis granulocyták, a monocyták azurophil granuláiban tárolódnak, és ezek a major ANCA-antigének az aktivált vagy apoptotikus polymorphonuclearis granulocyták felszínén expresszálódnak. A proteináz 3 multifunkcionális fehérje; proteolyticus aktivitása révén szabályozza a haemopoeticus sejtek növekedését, differenciálódását, befolyásolja a microbicid aktivitást, és különböző citokineket aktivál (7).

A myeloperoxidáz a reaktív oxigéngyökök termelé-sében tölt be fontos szerepet. A PR3-ANCA és a myeloperoxidáz-ANCA szokványos konformációs epitopokat ismer fel (8). Az ANCA patogenetikai szerepe a nekrotizáló vasculitisek kiváltásában nem minden részletében tisztázott. In vitro az ANCA aktiválja a már előaktivált stádiumban lévő polymorphonuclearis granulocytákat, kötődik a proteináz 3-hoz, és meggátolja a PR3-a1AT-komplexációt és -inaktivációt, amely kifejezett szöveti károsodáshoz és necrosishoz vezet (9). Az ANCA célantigénjeinek expresszióját a proinflammatorikus citokinek idézik elő. Az ANCA-targetantigén kötődés a polymorphonuclearis granulocyta teljes aktivációját eredményezi, amely az endothelsejt és az ér károsodásával jár. Az ANCA aktiválja a TNFa-val előkezelt polymorphonuclearis granulocytákat, reaktív oxigéngyökök termelődnek, lysosomalis enzimek szabadulnak ki, s ezek károsítják az endothelsejteket. További állatkísérletes adatok az ANCA-asszociált vasculitisek kialakulásának számos részletét tisztázták (10–17). Jelenleg a legelfogadottabb az ANCA-citokin szekvenciateória, amelyet az 1. ábrán mutatunk be.

1. ábra. ANCA-citokin szekvenciateória

ANCA-citokin szekvenciateória
I. A neutrophil-proteináz 3 (PR3) az azurophil granulomákban.
II. Aktivált és apoptotikus PR3 a sejtfelszínre transzlokálódik és hozzáférhető az ANCA számára. Adhéziós molekulák expressziója.
III. A PMN az endothelsejtekhez tapad.
IV. Az ANCA-PR3 kötődése a neutrophilek aktivációját és degranulációját indukálja, oxigéngyökök termelődnek és az endothelsejtek sérülnek.
V. A PMN-k intravascularis lysise és nekrotizáló vasculitis.
ANCA: antineutrophil cytoplasmaticus antitest, AT: antitest, FcgRII: Fc-g-receptor II, IC: immunkomplex, LFA: lymphocytafelszíni
adhéziós molekula, PMN: polymorphonuclearis sejt, sICAM: szolúbilis intercelluláris adhéziós molekula, VCAM: vascularis sejtadhéziós molekula

 

Immunkomplex-asszociált vasculitis

Idetartozik a primer vasculitisek közül a polyarteritis nodosa, a Henoch–Schönlein-purpura, az essentialis cryoglobulinaemiás vasculitis, az urticariavasculitis, valamint a szekunder vasculitisek nagy csoportja (például az autoimmun betegségekhez társult vasculitisek). Az immunkomplex-vasculitisekre a keringő immunkomplexek; a cryoglobulin, a hypocomplementaemia jellemzőek, és immunhisztokémiai módszerekkel az erek falában immundepozitumok jelenléte mutatható ki. A 2. táblázatban tüntettem fel a III. típusú hiperszenzitivitási reakció főbb lépéseit, amelyek az immunkomplex-asszociált vasculitisek kialakulásában játszanak szerepet.

2. táblázat. Az immunkomplex-vasculitis kialakulásának főbb lépései

  1. Az immunkomplex interakciója a komplementtel, a C3a és a C5a stimulálja a vazoaktív aminok felszabadulását, a kemotaktikus faktorok, a proinflammatorikus citokinek (IL-1, TNF-a) és az adhéziós molekulák (P és E szelektinek az endothelsejtben) termelődését.
  2. A vazoaktív aminok indukálta endothelsejt-retrakció után immunkomplex-depozíció az erek falában.
  3. Az endothelsejtekben szelektinexpresszió indukálódik. A polymorphonuclearis sejtből felszabadult lysosomalis enzimek nem képesek beborítani a deponálódott immunkomplexeket.
  4. Az aktivált polymorphonuclearis sejt in situ (Fc-kötésen keresztül) degranulálódik, reaktív oxigéngyökök képződnek, és gyulladás alakul ki.


IL-1: interleukin-1; TNF-a: tumornekrózis-faktor-a

A keringő immunkomplexek önmagukban nem okoznak vasculitist, csak a szövetekhez kötődő immunkomplexeknek van erős, gyulladást kiváltó hatásuk. Fiziológiás körülmények között a mononuclearis phagocytarendszer felelős az immunkomplexek eltávolításáért. Az immunkomplex-depozíciót sok tényező befolyásolja: az erek áramlási sajátosságai, a kvantitatív vérellátottság, a vascularis endothelium permeabilitása, az immunkomplex mérete stb. Az immunkomplex-mediált érfalkárosodást vazoaktív mediátorok, komplementből származó anaphylatoxin (C3a, C5a) és mechanikus tényezők idézik elő. Az érfalsérülésből klinikailag is észlelhető vasculitis kialakulása immunológiai és fizikokémiai faktorok befolyásától, illetve a javító (repair) mechanizmus nem megfelelő aktivitásától függ. Ismert, hogy a hepatitis C-vírus-fertőzés gyakran társul az essentialis cryoglobulinaemia II. típusával. A lymphocyták krónikus fertőzése polyclonalis B-lymphocyta-proliferációt indít el, amely „benignus” lymphoproliferativ betegséghez vezet. A hepatitis C vírus celluláris felvételének két útja ismert: a hepatitis C vírus felszíni proteinje kötődik a CD81-et expresszáló hepatocytákhoz és B-sejtekhez, vagy a VLDL-hepatitis C-vírus-komplex az LDL-receptor mediálta endocytosis útján árasztja el a sejteket (18). Hosszabb ideje fennálló betegség esetén az oligoclonalis B-lymphocyta-proliferáció malignus lymphomába transzformálódhat.

A cryoglobulinaemiás vasculitis jellegzetes klinikai tünetei: tapintható purpura (bőrvasculitis), arthralgia arthritis, gyengeség, polyneuropathia és glomerulonephritis. A bőrvasculitis kiváltásában a hepatitis C vírus, IgM, reumatoid faktor és IgG-komplexek deponálódása játszik szerepet, míg a glomerularis laesióban a hepatitis C vírus C22 antigénje mutatható ki, immunkomplex-depozitumok nélkül (19).

A Henoch–Schönlein-purpura etiológiája nem ismert, de igazolták az IgA fontos szerepét a betegség immunpatogenezisében. A Henoch–Schönlein-purpura magas szérum-IgA- (elsősorban IgA1-) koncentrációval jár; a keringő immunkomplexben IgA és IgA-reumatoid faktor van. Az IgA kóros glikozilációja az IgA glomerularis depozíciójához és veseérintettséghez vezet. Az IgA- és a fibrinogéndepozíció alapvetően megkülönbözteti a Henoch–Schönlein-purpurát a többi immunkomplex-mediált vasculitistől, ahol a vascularis depozitumok IgG-, IgM- és korai komplementkomponensekből állnak.

A polyarteritis nodosa immunpatogenetikai mechanizmusai nem tisztázottak minden részletükben és heterogének. A betegség gyakran társul hepatitis B-vírus-fertőzéssel, de HIV-fertőzéssel, hajas sejtes leukaemiával, illetve egyéb autoimmun betegséggel való társulását is közölték, ennek alapján nem csak primer, de szekunder formája is létezik. A polyarteritis nodosa klaszszikus immunkomplex mediálta vasculitis: a vascularis károsodást előidéző fő mechanizmus az immunkomplex-depozíció, a komplementaktiváció és a neutrophil kemotaxis. Emellett a polyarteritis nodosában kialakuló laesióban CD4-sejtes infiltráció és macrophagakkumuláció figyelhető meg; ennek alapján a vasculitis kifejeződésében és perpetuálódásában az immunkomplex-mediált immunológiai mechanizmus mellett T-sejt-mediált folyamat is részt vesz.

 

A T-sejt mediálta hiperszenzitivitással asszociált vasculitisek

A T-helper-sejt-alcsoportok (Th1 és Th2) citokintermelésben és effektorfunkcióban fennálló eltérései olyan modell felállítására adtak lehetőséget, amely segít megérteni a citokineknek a patológiás immunválaszban és a gyulladásos folyamatban betöltött szerepét.

 

Wegener-granulomatosis

A Wegener-granulomatosis a kötőszövetben kifejlődő primer granulomákkal kezdődik. Ebben a stádiumban még nincsen vasculitises elváltozás. A granulomaképződés tanulmányozásában a figyelem a T-sejtek szerepére irányult. A Wegener-granuloma „diverz” sejtöszszetételű – neutrophil granulocyták, macrophagok, epitheloid sejtek, óriássejtek, lymphocyták, eosinophil granulocyták taláhatók –, indukciójában a Th1- és Th2-citokinek egyaránt részt vehetnek. A granulomában és a perifériás sejtekben végzett citokinvizsgálatok Wegener-granulomatosisban – elsősorban az iniciális fázisban – a Th1-polarizációt igazolták (20). A lokálisan termelődő IFN-g fontos szerepet tölt be a macrophagok és a granulocyták aktivációjában, a termelődött proinflammatorikus citokinek és toxikus metabolitok felelősek a szövetpusztulásban és a gyulladásos folyamat amplifikálásában (21).

Az ismertetett T-sejtes mechanizmus mellett lényeges, hogy a Wegener-granulomatosis kialakulásában patogenetikai szerepe van a korábban ismertetett ANCA-mechanizmusnak.

 

Óriássejtes arteritis

A nagy artériák gyulladása granulomatosus óriássejtes arteritist okoz, ebbe a csoportba az arteritis tempora- lis és a Takayasu-arteritis tartozik. A két forma sok hasonlóságot hordoz a klinikai tünetekben, főleg a hisztopatológiai jellegzetességekben, de a Chapel Hill-i Konferencia ajánlása alapján fontos a differenciálásuk. Az ázsiai népcsoportban jellegzetes genetikai asszociációt írtak le, a HLA Bw52 allél súlyosabb aortaív-szindrómával járt. Az artéria fala a lokális sejt mediálta immunválasz színhelye; a sejtes infiltrációban CD4+ T-sejtek, histiocyták, epitheloid sejtek és óriássejtek találhatók, a betegség a IV. típusú hiperszenzitivitási reakció példája. A macrophagok, az epitheloid sejtek és az óriássejtek adhéziós molekulákat – LFA1, LFA3, ICAM1 – és aktivációs antigéneket – HLADR, IL-2R – expresszálnak. A gyulladásban Th1 típusú citokinek mutathatók ki, a macrophagaktiváció granulomaképződéshez vezet. A kauzatív antigén (autoantigén?) a lamina elastica internában helyezkedhet el, mert a gyulladás erre a területre összpontosul. Autoantigénként a megváltozott antigenitású elasztint tételezik fel. A gyulladás az adventitiára, a media külső részére és a vasa vasorumra is ráterjed. A perforint termelő, hősokkproteint felismerő gdT-sejtek mint citotoxikus sejtek felelősek a szöveti pusztulásért (22). A betegség kiváltásában részt vevő extrinsic triggerek között megtaláljuk az adeno-, a cytomegalo-, a respiratory syncytial (RS-) vírust és a parvovirus B19-et, valamint a Mycoplasma pneumoniae-t. Bár az óriássejtes arteritises betegek szérumában keringő immunkomplexek előfordulnak a gyulladás színterében, immunkomplex-depozíció nem mutatható ki.

 

Összefoglalás

A vasculitisek heterogén betegségcsoportot alkotnak; primer és szekunder formában (egyéb betegségekhez társulva) jelentkeznek. A kialakuló érfalgyulladás, -elzáródás döntően immunológiai reakciók következtében jön létre. A szervkárosodás mértéke alapvetően meghatározza a betegség súlyosságát, és bár ritka kórképekről van szó, hangsúlyozni kell klinikai jelentőségüket (23). Az újabb epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján egyes formák – például a mikroszkópos polyarteritis nodosa, a Wegener-granulomatosis – gyakorisága a különböző népcsoportokban nő.

A vasculitisek immunpatogenezisének tanulmányozása, az egyes lépések pontosabb megismerése számos lényeges momentumra világít rá, amelynek jelentős szerepe van vagy lehet a kezelési lehetőségek meghatározásában (24, 25). Napjainkban a „hagyományos” immunmoduláns kezelés mellett egyre szaporodik a biológiai terápiák hatékonyságát ismertető közlemények száma.


A vasculitisek immunpatogenezisének pontosabb megismerése jelentôs szerepet játszhat a kezelési lehetôségek meghatározásában.

Jelen közleményben az immunpatogenezis áttekintésével elsősorban a klinikai immunológiai ismeretanyag frissítése és bővítése állt szándékomban.

 

Irodalom

  1. Sundy JS, Haynes BF. Pathogenic mechanisms of vessel damage in vasculitis syndromes. Rheum Dis Clin North Am 1995;21:861-81.
  2. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an International Consensus Conference. Arthritis Rheum 1994;37:187-92.
  3. Chauhan A, Scott DGI, Neuberger J, et al. Churg-Strauss vasculitis and ascaris infection. Ann Rheum Dis 1990;49:320-22.
  4. Kiene M, Csernok E, Müller A, et al. Elevated interleukin-4 and interleukin-13 production by T cell lines from patients with Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum 2001;44:469-73.
  5. Manger BJ, Krapf FE, Gramatzki M, et al. IgE-containing circulating immune complexes in Churg-Strauss vasculitis. Scand J Immunol 1985;21:369-73.
  6. Gross WL, Csernok E, Helmchen U. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies, autoantigens, and systemic vasculitis. APMIS 1995;103:81-97.
  7. Gilligan HM, Bredy B, Brady HR, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies interact with primary granule constituents on the surface of apoptotic neutrophils in the absence of neutrophil priming. J Exp Med 1996;184:2231-41.
  8. Chang L, Binos S, Savige J. Epitope mapping of anti-proteinase 3 and anti-myeloperoxidase antibodies. Clin Exp Immunol 1995;102:112-9.
  9. Dolman KM, Stegemann CA, van de Wiel BA, et al. Relevance of classic anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody (c-ANCA)-mediated inhibition of proteinase 3-alpha-1-antitrypsin complexation to disease activity in Wegener’s granulomatosis. Clin Exp Immunol 1993;93:405-10.
  10. Lorenz HM, Hieronymus T, Grunke M, et al. Differential role for IL-2 and IL-15 in the inhibition of apoptosis in short-term activated human lymphocytes. Scand J Immunol 1997;45:660-9.
  11. Rastaldi MP, Ferrario F, Crippa A, et al. Glomerular monocyte-macrophage features in ANCA-positive renal vasculitis and cryoglobulinemic nephritis. J Am Soc Nephrol 2000;11:2036-43.
  12. Müller A, Trabandt A, Gloeckner K, et al. Localized Wegener’s granulomatosis: predominance of CD26 and IFN-gamma expression. J Pathol 2000;192:113-20.
  13. Brouwer E, Huitema MG, Klok PA, et al. Antimyeloperoxidase-associated proliferative glomerulonephritis: An animal model. J Exp Med 1993;177:905-14.
  14. Blank M, Tomer Y, Stein M, et al. Immunization with anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) induces the production of mouse ANCA and perivascular lymphocyte infiltration. Clin Exp Immunol 1995;102:120-30.
  15. Harper JM, Thiru S, Lockwood CM, Cooke A. Myeloperoxidase autoantibodies distinguish vasculitis mediated by anti-neutrophil cytoplasm antibodies from immune complex disease in MRL/Mp-Ipr/Ipr mice: a spontaneous model for microscopic angiitis. Eur J Immunol 1998;28:2217-26.
  16. Gencik M, Meller S, Borgmann S, Fricke H. Proteinase 3 gene polymorphisms and Wegener’s granulomatosis. Kidney Int 2000; 58:2473-7.
  17. Strunz HP, Csernok E, Gross WL. Incidence and disease associations of a PR3-ANCA idiotype (5/7ld) whose anti-idiotype inhibits PR3-ANCA activity. Arthritis Rheum 1997;40:135-42.
  18. Wong VS, Egner W, Elsey T, et al. Incidence, character and clinical relevance of mixed cryoglobulinaemia in patients with chronic hepatitis C virus infection. Clin Exp Rheum 1996;104:25-31.
  19. Lamprecht P, Moosig F, Gause A, et al. Immunological and clinical follow-up of hepatitis C virus associated cryoglobulinemic vasculitis. Ann Intern Med 2001;60:385-90.
  20. Csernok E, Gross WL. Cytokines and vascular inflammation. In: Hoffman Gs, Weyand C (eds.). Inflammatory diseases of blood vessels. New York: Marcel Dekker; 2001.
  21. Csernok E, Trabandt A, Müller A, et al. Cytokine profiles in Wegener’s granulomatosis predominance of type 1 (Th1) in the granulomatous inflammation. Arthritis Rheum 1999;42:742-50.
  22. Weyand CM, Goronzy JJ. Molecular approaches toward pathologic mechanisms in giant cell arteritis and Takayasu’s arteritis. Curr Opin Rheumatol 1995;7:30-36.
  23. Szegedi Gy, Zeher M. Primer, szisztémás vasculitisek és az antiphospholipid szindróma. In: Vascularis medicina. Válogatott fejezetek az angiológiából. Meskó É (szerk.). Budapest: Therapia Kiadó; 2004. p. 2002-24.
  24. Ball GV, Bridges SL. Pathogenesis of vasculitis. Vasculitis. Oxford Univ Press; 2002. p. 34-52.
  25. Gross WL. Immunpathogenesis of vasculitis. In: Hochberg MC, Silman A, Smolen J, Weinblatt ME, Weisman MH (eds.). Rheumatology (Third Edition) Mosby 2003;2:1601-11.


THE IMMUNPATHOGENESIS OF VASCULITIDES

The vasculitides are clinicopathologic entities characterized by the inflammation and damage to blood vessels. Most vasculitic syndromes are mediated by immunopathogenic mechanisms. Most immune vasculitides are idiopathic (“primary vasculitis”) and systemic.
The “immune vasculitides” are classified according to their hypersensitivity reaction types: allergic angiitis, antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) -associated vasculitis, immune-complex vasculitis, and vasculitis associated with T cell-mediated hypersensitivity.
Immunological features: eosinophilia plus elevated IgE are characteristic of allergic angiitis and granulomatosis (Churg-Strauss syndrome). No immune deposits can be found in situ in ANCA associated vasculitis (“pauci-immune vasculitis”). Immune complex deposits, by contrast, are the hallmark of immune-complex vasculitis, which is frequently associated with low complement levels. Inflammatory infiltration induced by Th1 cells distinguishes vasculitis associated with T cell-mediated hypersensitivity (granulomatous arteritis).
This article is dealing with the immunological mechanisms which may play a central role in the development of vasculitides.

vasculitis, immunpathogenesis