LAM 2004;14(8-9):601-10.

SZAKMAI AJÁNLÁS

A krónikus obstruktív légúti betegség diagnosztikája és kezelése

A 2003. novemberi konszenzuskonferencia ajánlása

Összeállította:
dr. Böszörményi Nagy György
Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet
1529 Budapest, Pihenő út 1.
E-mail: bngy@koranyi.hu

A 2003. november 21–22-én, Budapesten megrendezett COPD-konszenzuskonferencia szervezője a Magyar Tüdőgyógyász Társaság volt.
Referátumot tartott: Ajkay Zoltán, Balikó Zoltán, Bálint Beatrix, Böszörményi Nagy György, Csekeő Attila, Csontos Zoltán, Fónay Károly, Karlóczai Kristóf, Kovács Gábor, Komáromi Tamás, Magyar Pál, Márk Zsuzsa, Prugberger Emil, Simon László, Somfay Attila, Stauder Adrienne, Strausz János, Szilasi Mária, Vastag Endre, Várdi Visy Katalin.


Az alábbi irányelvek főként a terápiás szempontok tekintetében térnek el lényegesen a Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium 2000-ben megjelent ajánlásaitól.

A krónikus obstruktív légúti betegség (chronic obstructive pulmonary disease – COPD) egyszerű diagnosztikájával kapcsolatban érdemes megismételni, hogy noha a betegség gyanúja a klinikai tünetek (krónikus, produktív köhögés, dyspnoe) alapján merül fel, de az obstruktív, csak részben reverzíbilis légzészavart az inhalált hörgtágító után mért spirogram (FEV1/FVC<0,7) igazolja. Mindez közismert, mégis a reverzibilitási próbát gyakran nem végzik el, így a diagnózis is pontatlan, emiatt akár krónikus, nem megfelelően kezelt asztmás betegek is bekerülhetnek a COPD-ben szenvedő betegek csoportjába.

Ma a gyógyszerválasztást az összes terápiás irányelv a spirometriás értékeken alapuló, súlyossági besoroláshoz kapcsolja. Fontos hangsúlyozni, hogy az erőlte-tett kilégzési másodperctérfogat (FEV1) önmagában kevéssé alkalmas annak a megfigyelésére, hogy a gyógyszeres kezelés miként befolyásolja a tüneteket. A „légzési középállás”, azaz a funkcionális reziduális térfogat (FRC), vagy a fizikai terhelés alatt a dinamikus hiperinfláció csökkenése egyaránt a dyspnoe enyhülését eredményezi anélkül, hogy a FEV1 jelentősen emelkedne. A spirogram árnyaltabb értékelésére vonatkozó utalások az ajánlás szövegében olvashatók.

A rövid hatású b2-agonista, illetve az antikolinerg aeroszolok ajánlott alkalmazása ma is a COPD teljes súlyossági spektrumára érvényes. Ugyanakkor az elhúzódó hatású b2-agonisták és az antikolinerg hörgtágítók fontossága ma már egyértelművé vált a COPD II–IV. súlyossági csoportjában: hatásukra enyhülnek a klinikai tünetek, ritkulnak a bronchitises exacerbatiók, bizonyítottan javulnak a fizikai terhelhetőség, valamint az életminőséggel kapcsolatos jellemzők.

Az elhúzódó hatású b2-agonisták kombinációja inhalációs kortikoszteroidokkal még tovább csökkenti a bronchitises exacerbatiók gyakoriságát, ha összehasonlítjuk a két komponenssel külön-külön elérhető eredményeket (a két gyógyszercsoport hatása COPD-ben additív, szinergizmus nem mutatható ki).

Egyelőre nem ismerünk olyan gyógyszeres terápiát, amely a krónikus obstruktív légúti betegség kórfejlődését, a progresszív légúti funkcióromlást képes lenne megakadályozni. Ugyanakkor az akut bronchitises exacerbatiók gyakoriságának csökkenése – mint az utóbbi években egyre gyakrabban értékelt terápiás végpont – a kórfejlődést előnyösen befolyásolja. Egy bronchitises exacerbatio lezajlása után a légúti funkció általában nem tér vissza az akut állapotromlást megelőző szintre, így a gyulladásos fellobbanások ritkulása lassítja a funkcióromlást. Az előbbi megfontolásból az akut exacerbatiók erélyes antibiotikum-kezelése, a krónikus obstruktív légúti betegség klinikai súlyossági fokozatának megfelelő antibiotikum-választás szintén új elem az ajánlásban.

A krónikus obstruktív tüdőbetegség a felnőtt la- kosság 4–7%-át érinti a fejlett ipari világban. A betegség gyakorisága a nők körében valamivel kisebb, mint a férfiaknál; a prevalencia világszerte emelkedik. Magyarországon pontos epidemiológiai adatok nincsenek, de a betegszám 400–500 000-re becsülhető (ez a tüdőgondozókban 2002-ben nyilvántartott 50 298 betegszám nyolc–tízszerese). A hazai nyilvántartásban főként a súlyos, rendszeresen kórházi kezelést igénylő betegek szerepelnek, míg az enyhébb, a megelőző, illetve hörgtágító terápia szempontjából ígéretesebb többség ismeretlen, azaz nem kezelt és gondozott beteg.

A krónikus obstruktív tüdőbetegség a halálokok rangsorában jelenleg világszerte a negyedik–hatodik helyen áll (az Egyesült Államokban a 45 évnél idősebbek csoportjában a negyedik vezető halálok). 2020-ra a COPD várhatóan a harmadik leggyakoribb halálokká válik a világon. A vezető halálokok közül egyedül a krónikus obstruktív tüdőbetegség mortalitása nő, miközben például a cardiovascularis betegségek miatti halálozás a nyugati világban csökken vagy stagnál. Kezelése drága: körülbelül 2,5-szerese az asthma bronchiale terápiájának; ugyanakkor a jelenlegi gyógyszeres kezelési lehetőségek hatásfoka gyenge, így a megelőzés ebben a betegcsoportban különösen kiemelkedő fontosságú.

Az 1994-ben közölt Lung Health Study (6000 beteg öt éven át tartó megfigyelése) (1) eredményei fordulópontot jelentettek a COPD szemléletében. Ennek következményeként a World Health Organisation (WHO) és a National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI-USA) szakértői 2001 áprilisában közzétették a krónikus obstruktív tüdőbetegség diagnosztikájával és kezelésével kapcsolatos irányelveiket (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diasease – GOLD) (2). Jóllehet a Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium hasonló irányelvei már 2000-ben megjelentek (3), de számos lényeges ponton eltértek az említett nemzetközi ajánlástól. A GOLD új, 2003-ban közzétett szövege példaként szolgál a különböző, COPD-vel kapcsolatos diagnosztikus és terápiás protokollok szerkesztésénél (4).

Ez a diagnosztikus és terápiás ajánlás a 2003. november 21–22-én, Budapesten megrendezett COPD-konszenzuskonferencia állásfoglalásait tartalmazza; ez egyben a közeljövőben megjelenő, kollégiumi irányelvek alapját is képezi.

A diagnosztikus és terápiás ajánlások különböző erejű bizonyítékokon alapulnak, ezeket az állítás, illetve a javaslat végén zárójelben A, B, C, D betűkkel jelöltük.

A bizonyítékok forrásai a következők:

A: nagy esetszámú, randomizált és ellenőrzött vizsgálatok;

B: az előbbinél kisebb betegszámon alapuló, randomizált és ellenőrzött vizsgálatok (vagy metaanalízisen alapuló eredmények);

C: nem randomizált, nem ellenőrzött klinikai vizsgálatokon alapuló eredmények;

D: szakértő testület egyeztetett véleménye.

A bizonyítékok forrásai a GOLD 2003. évi kiadásában találhatók (www.goldcopd.com).

 

Definíció

A krónikus obstruktív légúti betegséget lassan és fokozatosan súlyosbodó, túlnyomóan irreverzíbilis funkciózavar (emelkedő bronchialis áramlási ellenállás) jellemzi, amely hörgtágítók vagy más kezelés hatására mérséklődhet. A bronchialis obstrukció a tüdőben, szövetkárosító gázok és részecskék inhalációjának hatására kialakuló, kóros gyulladásos reakció következménye.

A krónikus obstruktív bronchitis vezető tünete a legalább két egymást követő évben, évente legkevesebb három hónapon át – nem szív- (például balkamra-elégtelenség) vagy egyéb tüdőbetegség (tüdődaganat, hörgőtágulat stb.) következményeként – fennálló produktív köhögés.

Hiperszekréció, azaz éveken át fennálló produktív köhögés légúti funkciózavar nélkül is előfordulhat (egyszerű krónikus bronchitis). A nyákmirigy-hyperplasia ugyanis főként a centrális hörgők falában alakul ki, míg az obstrukció helye elsősorban a periférikus, úgynevezett kislégutak területe. Az egyszerű krónikus bronchitis nem kezelendő ugyan, de a későbbi bronchialis obstrukció kialakulása szempontjából magas kockázatú betegségnek tartják (C).

Az emphysemát a terminális bronchiolustól distalisan elhelyezkedő légterek túltágulása, a bronchiolusok falának pusztulása (bullózus parenchymadegeneráció) jellemzi és mindez nem tüdőfibrosis kísérőjelensége (1. ábra).

1. ábra. A krónikus obstruktív légúti betegség bronchiolitises és emphysemás fenotípusai

A krónikus obstruktív légúti betegség bronchiolitises és emphysemás fenotípusai

Az asthma bronchiale – definíciójának megfelelően – reverzíbilis légúti obstrukciót jelent és az asztmás gyulladás jellege is más, mint a bronchialis inflammatio krónikus obstruktív légúti betegségben (2. ábra). A COPD kialakulásában a gyulladás, szerkezeti átépülés elemei a következők:

2. ábra. A légúti obstrukció kialakulásának útja asthma bronchialéban és krónikus bronchitisben

A légúti obstrukció kialakulásának útja asthma bronchialéban és krónikus bronchitisben

– krónikus bronchitis (nyákos hiperszekréció), nyákmirigy- és kehelysejt-hyperplasia, CD8+ T-lymphocyta, neutrophil és CD68+ monocyta-macrophag sejtdominanciával;

– krónikus bronchiolitis (kis- vagy perifériás légúti betegség), túlnyomóan CD8+ és pigmentált macrophaginfiltrációval, simaizom-hyperplasiával és a bronchiolusok támasztó környezetének (alveolaris kapcsolatok) pusztulásával;

– emphysemás alveolaris gyulladás (T-lymphocyták, neutrophilek és macrophagok) magas elasztázkoncentrációval, kiterjedt szövetpusztulással, a terminális bronchiolushoz kapcsolódó perifériás légterek túltágulásával.

Olyan betegek esetében, akiknél a légúti funkciózavar megszüntethető, elvethető a krónikus obstruktív légúti betegség diagnózisa. Ugyanakkor a krónikus asztmás betegek egy részénél a légúti funkciózavar reverzibilitása – a krónikus obstruktív légúti betegséghez hasonlóan – csupán részleges.

A krónikus obstruktív bronchitis és az emphysema kórfejlődése eltérő ugyan, de általában egymáshoz társulnak és egy adott betegnél a bronchitises vagy emphysemás elem dominanciája állapítható meg. Az obstruktív bronchitis és emphysema tünetegyüttes (COPD) időszakosan asztmás jellemzőket mutathat (vagy a COPD asthma bronchialéhoz társulhat).

A dohányzás a legfontosabb kockázati tényező a krónikus obstruktív légúti betegség kialakulásában (A), ezért a dohányzás abbahagyása meghatározó jelentőségű a betegség összes súlyossági fokozatában (A). A genetikus prediszpozíció jelentőségét mutatja, hogy a dohányzók csupán 15–20%-ánál alakul ki fokozatosan súlyosbodó légúti obstrukció (COPD), ugyanakkor az e betegségben szenvedők 10–15%-a nem dohányzott soha.

 

Klinikai vizsgálatok

Kórelőzmény

Az anamnézisfelvétel során rá kell kérdezni a dohányzás kezdetére, mértékére, az esetleges leszokási kísérletekre, a környezeti, munkahelyi kockázati tényezőkre, a köhögés gyakoriságára, jellegére, sípoló légzési hangra, az akut légúti betegségek gyakoriságára, természetére, a nehézlégzés súlyosságára. A mérsékelt fizikai terhelés közben fellépő légszomj, amely gyakran a COPD első tünete, már a légzési tartalék (például a FEV1) 40–50%-ának elvesztését jelentheti. Jelentős légúti funkciózavar anélkül, hogy a képet krónikus köhögés és köpetürítés kísérné, főként a COPD dominálóan emphysemás típusaiban alakulhat ki.

 

Tünetek

Légúti obstrukció valószínűsíthető, ha hallgatózással sípoló légzési hang hallható vagy az erőltetett kilégzés hossza ł6 s. A súlyos emphysemát a mellkas túltágulása (hordómellkas), alacsony rekeszállás, halk légzési és szívhangok, a belégzési segédizmok aktivitása, belégzés közben az alsó bordaközök behúzódása, exspiriumban az ajkak szűkítő hatású csücsörítése jellemzi. Ez az úgynevezett ajakfékes légzés, amivel a beteg auto-PEEP-hatást (pozitív kilégzési végnyomás, positive end-exspiratory pressure – PEEP) próbál létrehozni.

 

Mellkasröntgen

A röntgeneltérések a betegség késői stádiumában, csak súlyos emphysema esetén diagnosztikus értékűek, illetve a peribronchialis infiltrátumok, a tág pulmonalis vasculatura utalhat idült obstruktív bronchitisre. Nélkülözhetetlen azonban a mellkas-röntgenfelvétel más, krónikus, produktív köhögést okozó szív- és tüdőbetegség kizárása szempontjából.

 

Légzésfunkciós és laboratóriumi vizsgálatok

Spirometria

Spirometria végzése (hörgtágító előtt és után) nélkülözhetetlen ahhoz, hogy a légúti obstrukció fennállását, súlyosságát és visszafordíthatóságának mértékét megállapítsuk. A légúti obstrukció korai felfedezésére korábban ajánlott kislégúti funkcionális jellemzők (dinamikus compliance, záródó térfogat stb.) mérése körülményes vagy az eredmények nagyfokú változékonysága nehezíti az értékelést. Kétségtelen, hogy az erőltetett kilégzési, áramlási sebesség-, térfogatregisztrátumon olyan kislégúti obstrukcióra utaló deformációk jelenhetnek meg, amelyek az áramlási sebességértékekben (például a FEV1, FEV1/FVC) ugyan nem tükröződnek, de szakértő tüdőgyógyász értékelni tud. A megfelelően hitelesített spirométerrel, gyakorlott vizsgáló által mért FEV1 egyéntől függő variabilitása 4-5%, így a legalább három éven át megfigyelt FEV1-csökkenés alapján a veszélyeztetett csoport elkülöníthető: a normális 25–30 ml/év helyett ilyenkor az évi térfogatvesztés meghaladja az 50 ml-t.

 

Reziduális volumen, szén-monoxid-diffúzió

A diffúziós kapacitás mérése fontos módszer az emphysema korai diagnosztikájában, de Magyarországon csak ritkán alkalmazzák ezt az eljárást. Így a reziduális volumen (RV) és a szén-monoxid- (CO-) diffúzió (TLCO) meghatározása csak különleges körülmények fennállása esetén javasolt (például, ha a mellkasröntgenen nagy bullák láthatók a tüdőben, vagy ha a légúti obstrukció mértékével nem korreláló nehézlégzés jelentkezik).

 

Vérgázanalízis

A betegség enyhe formáiban szükségtelen vérgázanalízist végezni, de a tartós oxigénterápia kezdeményezése csak a PaO2, illetve a PaCO2 (az artériás vér parciális oxigén-, illetve szén-dioxid-nyomása) ismeretén alapulhat.

 

Alfa1-antitripszin

A krónikus obstruktív légúti betegségben szenvedő betegek kevesebb mint 1%-ánál a1-antitripszin-hiány mutatható ki. A vizsgálat akkor indokolt, ha ötvenévesnél fiatalabb, nem dohányzó betegen COPD, panlobularis emphysema, terápiarezisztens asztma vagy egyéb okkal nem magyarázható májcirrhosis tünetei alakulnak ki (1. táblázat).

1. táblázat. Ajánlott vizsgálatok krónikus obstruktív légúti betegségben

IndikációVizsgálat


COPD gyanújaFEV1, FEV1/FVC, reverzibilitási próba b2-agonistával, mellkasröntgen, (TLCO/KCO)*
Mérsékelten súlyos és súlyos COPDRV, TLC, TLCO, vérgázanalízis, EKG, szérumhemoglobin-szint
Perzisztáló purulens köpetürítésköpettenyésztés, antibiotikum-érzékenység
Fiatalkori emphysema a1-antitripszin meghatározása
Asthma bronchiale gyanújareverzibilitási próba, bronchialis reaktivitás-, csúcsáramlás-profilvizsgálat
Normoxia mellett cor pulmonale tünetei, EKG-jeleialvás alatti légzésvizsgálat


*A CO-ra vonatkozó transzferfaktor (TLCO) és transzferkoefficiens (KCO) az American Thoracic Society korábbi ajánlásaiban rutinvizsgálatként szerepelt, de a transzferfaktor (diffúziós kapacitás) mérése Magyarországon kiegészítő vizsgálat
COPD: krónikus obstruktív légúti betegség, FEV1: erőltetett kilégzési másodperctérfogat, FVC: funkcionális vitálkapacitás, RV: reziduális volumen, TLC: totálkapacitás

2. táblázat. A krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosság szerinti, hörgtágító alkalmazása után mért, FEV1-értéken alapuló beosztása (GOLD 2003.)

Klinikai súlyosság0. stádium I. stádium, enyheII. stádium, közepesen súlyosIII. stádium, súlyos IV. stádium, nagyon súlyos
Legfőbb jellemzőkkrónikus tünetek, károsító tényezők jelenléte, normális légzésfunkciós paraméterekFEV1/FVC<70%, FEV1ł80%,* tünetekkel vagy azok nélkülFEV1/FVC<70%, 50%*ŁFEV1 <80%,* tünetekkel vagy azok nélkül FEV1/FVC<70%, 30%*ŁFEV1 <50%,* tünetekkel vagy azok nélkülFEV1/FVC<70%, FEV1Ł30%* vagy a FEV1<50%* + légzési elégtelenség vagy jobbszívfél-elégtelenség


*A referenciaérték százaléka.
FEV1: erőltetett kilégzési másodperctérfogat

 

A krónikus obstruktív légúti betegség súlyossága

A COPD diagnózisa, valamint aktuális súlyosságának és prognózisának megítélése is az erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1) mérésén alapul (2. táblázat). Egyértelműen súlyos csoport a COPD-n belül a FEV1<1 liter alatti értékkel rendelkező, többnyire középkorú férfiak köre.

A légúti obstrukció reverzibilitásának vizsgálatát mutatjuk be a 3. táblázatban.

3. táblázat. A légúti obstrukció reverzibilitásának vizsgálata

Akut reverzibilitási vizsgálat (inhalált hörgtágítóval)
  • Diagnosztikus cél: az asztmás betegek elkülönítése.
  • Prognosztikus cél: a postbronchodilator FEV1 megállapítása.
  • Az ajánlott hörgtágító adagok: 400 mg b2-agonista vagy 80 mg rövid hatású antikolinerg hörgtágító inhalációban (esetleg a két gyógyszer kombinációja), majd 30–45 perc múlva spirometriás mérés.
  • Reverzibilitásként a kiindulási értéket 12%-kal meghaladó, de legalább 200 ml-es FEV1-növekedés értékelhető.

Krónikus reverzibilitási vizsgálat (inhalációs glükokortikoszteroiddal)

  • A spirometriás értékeket másfél-három hónapon át tartó inhalációs glükokortikoszteroid kúra (800-1200 mg/nap) előtt és után kell meghatározni.
  • Pozitív reverzibilitási próba* esetén, inhalációs szteroid tartós alkalmazása indokolt.
*A reverzibilitás feltételei ugyanazok, mint a szimpatikomimetikumok esetében
FEV1: erőltetett kilégzési másodperctérfogat

 

Megelőzés

Leszoktatás a dohányzásról

A dohányzás abbahagyása az egyetlen beavatkozás, amely fékezni képes a légúti funkcióvesztés ütemét COPD-ben (A), ezért az összes dohányzó betegnél meg kell kísérelni a dohányzás felfüggesztését. A 40 évnél idősebb, dohányzó, esetleg légúti tünetekről beszámoló betegek esetében ajánlott elvégezni a spirometriás vizsgálatot az alap- és az ambuláns szakellátásban. Jobb a dohányzásról leszoktató módszerek hatásfoka, ha azt a terhelési dyspnoe kialakulása előtt kezdik el. A légúti obstrukció korai felfedezésekor a beteg szembesül a kórkép késői következményeivel és ez a dohányzásról való lemondás igen erős motivációja. Amennyiben a beteg erre hajlandóságot mutat, akkor hatékony orvosi segítséget kell kapnia (tanácsadás, önsegítő, tájékoztató nyomtatványok, filmek, nikotinpótló rágógumi vagy tapasz stb.). Magyarországon a dohányzók 40%-a próbálná meg a dohányzás abbahagyását, ha megfelelő segítséget kapna (a leszoktatás 1994 óta regisztrált eredményessége hazánkban 30%). A nikotinmegvonási tünetek csökkentésére a legtöbb leszoktatóprogram vény nélkül kapható nikotinpótló készítményeket, valamint különböző antidepresszáns gyógyszereket (például bupropiont) ajánl (A).

Magyarországon az Országos Egészségfejlesztési Intézet irányításával több mint 100 intézményben, főként tüdőbeteg-gondozókban működik dohányzásról való leszoktatást segítő rendelés. A következő ingyenes telefonszámon tájékoztatják az érdeklődőket: (06-40) 200-493.

 

Pneumococcus-vakcináció

A nemzetközi ajánlások többsége COPD-betegségben öt-hat évenként javasolja a vakcinációt (B).

 

Influenzavakcináció

Az influenza elleni vakcináció hatásosan védi ki a súlyos krónikus obstruktív légúti betegség exacerbatióinak szövődményeit, 50%-kal csökkenti az exacerbatio kialakulásának valószínűségét (A).

 

Immunstimuláció

Az OM85-BV (Broncho-Vaxom) a leggyakoribb légúti kórokozók liofilizált kivonatának keveréke; immunmodulátor hatású, a macrophagokat aktiválja. Alkalmazása mellett ritkulnak a COPD exacerbatiói, súlyossága enyhül (B).

 

Gyógyszeres kezelés

A krónikus obstruktív légúti betegség kezelésében alkalmazott broncholyticumokat és gyulladáscsökkentőket a 4. táblázatban soroljuk fel. Hangsúlyozni kell, hogy COPD-ben a gyógyszeres kezelés egyik formája sem képes megállítani a légúti funkció progresszív hanyatlását (A). Erre csak a dohányzás felfüggesztése ad lehetőséget. A gyógyszeres kezelés hatása tehát tüneti: a panaszokat enyhíti és a szövődmények kialakulásának valószínűségét csökkenti.

4. táblázat. A krónikus obstruktív tüdőbetegségben alkalmazott hörgtágító és gyulladáscsökkentő gyógyszerek és adagjaik

GyógyszerAdagoló belégző-eszközök és dózisok (µg)Inhalációs oldat (mg/ml)Orális adagolásInjekciós ampulla (mg)Hatástartam (óra)

Rövid hatású b2-agonisták
FenoterolMDI:100-200 10,05%-os szirup 4–6
SalbutamolMDI és DPI: 100, 200 55 mg-os tabletta, 0,024%-os szirup0,1 és 0,54–6
TerbutalinDPI: 400, 500  2,5 és 5 mg-os tabletta0,2 és 0,254–6
Hosszú hatású b2-agonisták
FormoterolMDI és DPI: 4,5–12   12
SalmeterolMDI és DPI: 25–50   12
Rövid hatású antikolinergikumok
Ipratropium bromidMDI: 20 0,25–0,5  6–8
Hosszú hatású antikolinergikum
TiotropiumDPI: 18    24
Rövid hatású b2-agonista és antikolinergikum kombinációja
Fenoterol és ipratropiumMDI: 200/80 1,25/0,5  6–8
Elhúzódó hatású xantinszármazékok
Aminophyllin  200 és 600 mg-os tabletta240 mgmax. 24 (ezen belül változó)
Teofillin  100 és 600 mg-os tabletta max. 24 (ezen belül változó)
Inhalációs kortikoszteroidok
BeclomethasonMDI és DPI: 50–4000,2–0,4   
BudesonidDPI: 100, 200, 4000,20, 0,25, 0,5   
FluticasonMDI és DPI: 50–500      
TriamcinolonMDI: 100 40 40 
Hosszú hatású b2-agonista és inhalációs kortikoszteroid kombinációja
Formoterol és budesonidDPI: 4,5/80, 160, 9/320     
Salmeterol és fluticasonDPI: 50/100, 250, 500
MDI: 25/50, 125, 250
    
Szisztémás hatású kortikoszteroidok
Prednizon  5-60 mg-os tabletta  
Metilprednizolon10-2000 mg 4, 8, 16 mg-os tabletta  

MDI: metered dose inhaler (meghatározott dózist adagoló inhalátor), DPI: dry powder inhaler (szárazpor-inhalátor)

A COPD gyógyszeres kezelésének általános irányelvei a következők:

– A klinikai tünetek súlyosságához illeszkedő lépcsőzetes kezelést kell alkalmazni (5. táblázat).

– A rendszeres, folyamatosan azonos gyógyszerhatást biztosító terápiát addig kell folytatni, amíg a mellékhatások vagy a betegség súlyosbodása szükségessé nem teszik a fenntartó kezelés megváltoztatását.

– A terápiára adott válasz betegenként igen eltérő lehet: ezt gondosan kell figyelni, és a gyógyszeradagokat szükség szerint módosítani kell.

5. táblázat. Az obstruktív légúti betegség különböző súlyossági fokozataiban alkalmazható fenntartó kezelés
FEV1: erőltetett kilégzési másodperctérfogat, FVC: funkcionális vitálkapacitás

 

Antikolinerg és b2-agonista hörgtágítók

A rövid hatású b2-agonisták a COPD minden megjelenési formájában és súlyossági stádiumában használhatók a tünetek enyhítésére szükség szerint vagy rendszeresen. Hörgőtágító hatásuk lassabban alakul ki, mint asztmás betegek esetében. Maximális hatásukat 15–30 perc alatt érik el, amely átlagosan négy–hat órán át tart (A).

A rövid hatású antikolinerg hörgtágítók, a b-szimpatomimetikumokhoz hasonlóan, a COPD bármely súlyossági fokozatában alkalmazhatók. Hatástartamuk hosszabb, mint a rövid hatású b2-agonistáké: átlagosan hat–nyolc óra (A). Az antikolinerg hörgtágító kúraszerű alkalmazása akkor ajánlott, ha a FEV1 nem éri el a referenciaérték 60%-át, még akkor is, ha a beteg panaszmentes (B). Ilyen mértékű légúti funkciócsökkenés ugyanis általában nehézlégzést okoz, de a betegek egy része fokozatosan alkalmazkodik az obstrukcióhoz: panaszt nem eredményező terhelési módokat választ vagy természetesnek veszi a légszomjat a fizikai erőfeszítés adott szintjén. A hörgtágító kúra elindítását tehát ne a beteg panasza, hanem az obstrukció objektív súlyossága vezesse. Ezzel ellentétben a gyógyszerhatás lemérése nem alapulhat kizárólag a FEV1 vagy az FVC változásán: az erőltetett kilégzés alatt kialakuló hörgőkollapszus miatt az inspiratorikus kapacitás (IC) vagy vitálkapacitás (IVC) a FEV1-nél érzékenyebben jelzi a légúti funkciójavulást. Úgyanígy a beteg panaszainak csökkenése, a fizikai terhelhetőség fokozódása általában fontosabb adat COPD-ben, mint a spirometria eredménye. Az utóbbi változások különböző, Magyarországon ritkán használt módszerekkel objektivizálhatók: betegnaplók, életminőség-kérdőívek, hatperces séta stb.

Az ipratropium és a rövid hatású b2-agonista aeroszolok a szokásos adagban egyenértékű hörgtágítók (A). Egyes vizsgálatok szerint az ipratropium csúcshatása és hatástartama COPD-ben meghaladja a b-szimpatomimetikumokét (B).

A krónikus obstruktív légúti betegség II. súlyossági fokától kezdve az elhúzódó b2-agonisták rendszeres használata javasolt (A). Hatékonyabb és kényelmesebb a használatuk, mint a rövid hatásúaké (A).

Az elhúzódó hatású antikolinerg tiotropium hörgőtágító hatástartama több mint 24 óra és placebóval, valamint ipratropiummal összehasonlítva, szignifikánsan csökkenti a COPD akut exacerbatióinak gyakoriságát (A).

A 5. táblázatban a II–IV. súlyossági fokozatnál olvasható ajánlás – egy vagy több elhúzódó hatású hörgtágító adása – tehát b2-szimpatomimetikum vagy antikolinerg szer alkalmazását jelenti (kombinációjukkal tapasztalatok egyelőre nincsenek).

 

Xantinszármazékok

A teofillin közepes hörgtágító hatása mellett javítja a mucociliaris clearence-t, csökkenti a légúti gyulladást, a bronchialis hiperreaktivitást és a nehézlégzést, javítja a légzőizmok kontraktilitását, a jobb és bal kamra ejekciós frakcióját, a fizikai terhelhetőséget, valamint csökkenti a pulmonalis artériás nyomást (B). A xantinszármazékok analeptikus hatása miatt a PaO2 általában emelkedik és a PaCO2 csökken, de gyakran jelentkezhetnek alvászavarok és gyomorpanaszok. A teofillin metabolizmusa betegenként igen eltérő lehet, farmakokinetikája nem lineáris, ezért a dózis pontos megválasztásához meg kell határozni a teofillin szérumszintjét.

Elnyújtott hatású xantinkészítményeket nem ajánlott monoterápiában alkalmazni, de ha b2-agonista és antikolinerg hörgtágító aeroszolokkal kombináljuk, 8–12 µg/ml szérumszint mellett, hatásos gyógyszerek és mellékhatásaik ritkán jelentkeznek.

 

Kortikoszteroidok

Az orális glükokortikoszteroidokat régóta alkalmazzák az akut exacerbatio kezelésében. Megkísérelték inhalációs szteroid alkalmazását a COPD olyan változataiban is, ahol a betegség asztmás karaktere szembetűnő (ez utóbbi csoport a COPD-betegek legfeljebb 10-15%-a, és sok szerző ezt a betegcsoportot az asztmások közé sorolja).

Az inhalációs glükokortikoszteroiddal végzett, kúraszerű kezelés csak a krónikus obstruktív légúti betegség olyan eseteiben javasolt, ahol a tünetek enyhülése mellett a légúti funkció javulása is bizonyítható, vagy a betegség súlyos (FEV1<50%), és a gyakori exacerbatiók miatt antibiotikumokat és orális kortikoszteroidokat kell alkalmazni (A).

Randomizált, ellenőrzött klinikai vizsgálatok alapján az elhúzódó hatású b2-szimpatomimetikum és az inhalációs glükokortikoszteroid kombinációja hatásosabb volt, mint a gyógyszerkombináció összetevőinek hatása külön-külön (A).

 

Mukolitikumok

A fokozott légúti váladéktermelés a COPD egyik vezető tünete, ezért számos vegyület hatását vizsgálták a célból, hogy a köpetürítést megkönnyítsék és ezáltal javítsák a légúti vezetőképességet.

– A dohányzás abbahagyása a hiperszekréció csökkentésének leghatékonyabb módszere.

– Az antikolinerg hatású és b-agonista hörgtágítók, valamint a xantinkészítmények is jelentősen javítják a tüdő öntisztulását.

– Az N-acetil-cisztein, karbocisztein, bromhexol, ambroxol in vitro csökkentik a nyák viszkozitását, de klinikai hatásukat nem támasztják alá egyértelmű bizonyítékok. Ugyanakkor az N-acetil-cisztein erős antioxidánsként ritkítja a krónikus obstruktív légúti betegség akut exacerbatióinak jelentkezését és mérsékli a lefolyás súlyosságát is (D).

– A DNS-t bontó enzim (alfadornáz) hatása COPD-ben bizonytalan, miközben cisztás fibrosisban alkalmazása bizonyítottan előnyös.

 

Az akut exacerbatio kezelése

A krónikus obstruktív légúti betegség akut exacerbatiójáról akkor beszélünk, ha a beteg állapotának elhúzódó, legalább két napja tartó rosszabbodását észleljük, ha az állapotromlás hirtelen kezdődik, meghaladja a panaszok napi ingadozását, és az alapbetegség fenntartó kezelésének megváltoztatását teszi szükségessé.

Változatlanul érvényesek az úgynevezett Winnipeg-kritériumok (fokozott dyspnoe, a köpet gennytartalmának, illetve mennyiségének fokozódása), ezek alapján az akut exacerbatio súlyossági csoportokba sorolható.

A krónikus bronchitis akut exacerbatióinak oka öszszetett: vírusinfekció vagy a légszennyezés fokozódása súlyosbíthatja a krónikus légúti gyulladást és így megkönnyíti – a felső és alsó légúti bakteriális kolonizációból származó – másodlagos bakteriális infekciók kialakulását.

Az akut exacerbatiók körülbelül 80%-át ma infekciós eredetűnek tartják. Fontos hangsúlyozni, hogy az esetek legalább 20-25%-a nem purulens, hanem úgynevezett mukoid exacerbatio, amelyeket nem infekció okoz.

Az akut exacerbatio tüneteit a következő betegségek utánozhatják: pneumonia, pneumothorax, balkamra-elégtelenség tüdőembólia, felső légúti obstrukció, progrediáló bronchusrák, altatószer-mérgezés, diabetes mellitus, éhezés, agyvérzés stb. Ezek kizárása legtöbbször csak kórházi, klinikai osztályon lehetséges.

A COPD akut exacerbatiói idején a mély légúti váladékmintákból kitenyészthető kórokozók a gyakoriság sorrendjében: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae és Moraxella catarrhalis. Az akut exacerbatiók enyhe eseteinek jó a spontán gyógyhajlama.

 

Antibiotikumok

Antibiotikus kezelés csak akkor indokolt, ha a következő négy tünet közül legalább kettő fennáll (B):

– fokozódó mennyiségű, purulens köpetürítés;

– a tüdőfunkció romlása, a légzési panaszok súlyos bodása;

– láz;

– leukocytosis.

Az antibiotikum-választás a klinikai állapot súlyosságától függ (6. táblázat). A III-IV. súlyossági csoportban – ahol a légzési tartalék kicsi és kórokozóként penicillin- és makrolidrezisztens pneumococcusokkal, valamint Gram-negatív bélbaktériumokkal kell számolni – a megfelelő antibiotikum kiválasztása életmentő lehet.

6. táblázat. Ajánlás a krónikus obstruktív légúti betegség akut exacerbatióinak antibiotikus kezelésére

A COPD stádiumai Kórokozók Antibiotikum


I. stádium: enyhe
FEV1/FVC<70%
FEV1>80%
Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis
Streptococcus pneumoniae
(igen ritkán penicillin/makrolidrezisztencia)
aminopenicillin/klavulánsav
ampicillin/sulbactam
II., III. generációs cefalosporinok
makrolid
II. stádium: közepesen súlyos
FEV1/FVC<70%
50%<FEV1<80%
ugyanaz (ritkán penicillin/makrolidrezisztencia)ugyanaz *
III. stádium: súlyos
FEV1/FVC<70%
30%<FEV1<50%
ugyanaz + penicillin- és makrolidrezisztens pneumococcusokugyanaz vagy respirációs kinolon
IV. stádium: nagyon súlyos
FEV1/FVC<70%
FEV1<30% vagy légzési elégtelenség
ugyanaz + Gram-negatív bélbaktériumokrespirációs kinolon
(Pseudomonas aeruginosa-infekció esetén ciprofloxacin!)
* A COPD II. súlyossági fokozatában is respirációs kinolon ajánlott, ha az exacerbatio tünetei vagy a társbetegségek különösen súlyosak, illetve az elsőként választott antibiotikum hatástalan
COPD: krónikus obstruktív légúti betegség, FEV1: erőltetett kilégzési másodperctérfogat; FVC: funkcionális vitálkapacitás

 

Hörgtágítók

A fenntartó kezelés módosítása akkor szükséges, ha az obstrukció fokozódik. A rövid hatású b2-agonistát tartalmazó aeroszolból a legnagyobb ajánlható adag 3-400 µg egy-két óránként, amíg a panaszok nem enyhülnek (A). A mellékhatások (tremor, tachycardia, szívritmuszavarok) fokozódnak a dózis emelésével. Ugyanígy a b-szimpatomimetikum adagját óvatosan titrálni kell, ha a beteg koronariabetegségben, balkamra-elégtelenségben szenved vagy tudomásunk van korábbi arrythmiás epizódokról.

Az ipratropium bromid hatása a COPD exacerbatióiban hasonló a rövid hatástartamú b-szimpatomimetikumokéhoz, kombinációjuk ajánlott a COPD akut exacerbatióiban is (A). Ipratropium bromid monoterápiaként csak akkor ajánlható, ha a b2-agonista aeroszol hatása gyenge vagy a beteg nem tolerál nagy adagokat az utóbbi gyógyszerből (B).

 

Glükokortikoszteroidok

A szisztémás hatású glükokortikoszteroidok a COPD akut exacerbatióinak kezelésében hatásosak: meggyorsítják a gyógyulást és a légúti funkció visszatérését a kiindulási értékre (A).

Az emelt dózisú hörgtágító kezelést kortikoszteroiddal kiegészíteni akkor kell, ha a mért FEV1-érték alacsonyabb a referenciaérték 50%-ánál.

Az ajánlott napi szteroidmennyiség 40 mg metilprednizolon 10 napon át (D).

A krónikus obstruktív légúti betegség exacerbatióinak súlyos eseteiben akkor indokolt a kórházi kezelés, ha az alábbi tünetek jelentkeznek: a beteg zavart, aluszékony, nyugalomban légszomja van, légzésszáma >25/perc, pulzusszáma >110/perc, mélyülő cianózisa van, használja az inspiratorikus segédizmokat. A tudatzavar önmagában is, míg a többi tünetből kettő megléte indokolja a kórházi beutalást. Ugyanígy kórházi beutalás ajánlott akkor, ha a COPD exacerbatiójának súlyossága az előbbinél enyhébb ugyan, de a beteg otthoni ápolása, felügyelete megoldhatatlan (7. táblázat).

7. táblázat. Indikációk az obstruktív légúti betegség akut exacerbatiójának kórházi kezelésére

A krónikus obstruktív légúti betegség akut exacerbatiója esetén a beteget akkor kell kórházban kezelni, ha:

  • a tünetek rohamosan súlyosbodnak, például hirtelen fokozódik a nyugalmi dyspnoe;
  • a tüdőbetegség előrehaladott stádiumban van;
  • új, fenyegető tünetek – cyanosis, perifériás oedema – lépnek fel;
  • terápiarezisztencia kialakulását észleljük;
  • súlyos társbetegségek állnak fenn;
  • akut szívritmuszavarok jelentkeznek;
  • bizonytalan a diagnózis;
  • a beteg idősebb 65 évesnél;
  • az otthoni ápolás, felügyelet nem megoldható.

 

Folyamatos oxigénkezelés

A tartós otthoni oxigénkezelés súlyos, előrehaladott COPD okozta hypoxia esetén átlagosan hat-hét évvel nyújtja meg az élettartamot (A).

Ha a beteg optimális gyógyszeres kezelés mellett klinikailag egyensúlyi állapotban van, de a PaO2- és SaO2-értéke (az artériás vér oxigéntelítettsége, szaturációja) szükségessé teszi, intézeti megfigyelést követően, javasolhatjuk a tartós otthoni oxigénkezelést. Abban az esetben indokolt a beállítása, ha a PaO2 7,3 kPa-nál (55 Hgmm-nél) vagy a nyugalmi SaO2 88%-nál alacsonyabb. Az otthoni oxigénkezelés javallatát nem elég egy mérés eredményére alapozni, hanem legalább két-három hetes időkülönbséggel végzett vizsgálat eredményeit kell figyelembe venni. Jóllehet a pulzusoximetria alkalmas arra, hogy a hypoxaemiát kizárjuk, a tartós oxigénterápia csak a nyugalmi PaO2 mérésén alapulhat, miután a beteg 30 percen át, nyugalomban, szobalevegőt lélegzett. A pulzusoximetria később segíthet az oxigénadagolás korrekciójában. Ha dekompenzált állapotban, azaz hibásan kezdeményeztük az oxigénpótlást, az otthoni oxigénterápia néhány hét után a betegeknek akár a felénél feleslegessé válhat.

A dohányzás folytatása az otthoni oxigénkezelés mellett nagy kockázatot jelent, így a terápia előnyei általában nem érvényesülnek. Ha a beteg folytatja a dohányzást, a karboxihemoglobin-szint emelkedett marad.

Ha magasabb PaO2-értéket mérünk ugyan (7,3–8,0 kPa vagy 55–60 Hgmm között), de ennek ellenére a pulmonalis hypertonia dekompenzációjára utaló tüneteket észlelünk, mérlegelni kell a tartós otthoni oxigénkezelés lehetőségét. Ilyenkor a kép hátterében obstruktív alvási apnoe szindróma kiváltotta éjszakai deszaturációk gyanúja is fel kell, hogy merüljön. Az éjszakai pulzusoximetriás mérés általában elegendő ahhoz, hogy kimutassuk az alvás alatti artériás, oxigéndeszaturációs epizódokat (bizonytalan esetben poliszomnográfiás vizsgálat is szükségessé válhat).

Az általában orrszondán keresztül adagolt – O2-palackból percenként körülbelül 1–3 l, oxigénkoncentrátorból 2–4 l – oxigénterápiát naponta legalább 15 órán át kell folytatni, hogy érvényesüljenek a klinikai tünetekre, túlélésre kifejtett előnyös hatások (A).

Oxigénpótlás mellett a vérgáznyomásokat gondosan ellenőrizni kell: a rotamétert úgy kell beállítani, hogy a PaO2 8 kPa (60–65 Hgmm), a SaO2 90% fölé emelkedjen anélkül, hogy a PaCO2 növekedése meghaladná a 2,0 kPa-t (15 Hgmm-t).

Javasolt, hogy a tartós otthoni oxigénkezelés hatását a terápiát kezdeményező orvos ambuláns vizsgálattal félévente ellenőrizze.

A legolcsóbb oxigénforrás az O2-koncentrátor, ehhez a betegek a megyei, illetve fővárosi pulmonológus szakfőorvosok engedélyével juthatnak hozzá. Az oxigénpalackok bérlete olcsó ugyan és a gyors palackcsere Budapesten és a nagyobb vidéki városokban is megoldott, de még a nagyméretű (3 m3-es) palack is – napi 15 órán át tartó oxigénadagolás mellett – két-három nap alatt kiürül, így sokkal drágább a koncentrátornál. A cseppfolyós oxigénellátó rendszerek lehetővé teszik a beteg lakáson kívüli mozgását és rehabilitációját.

 

Légzésrehabilitáció

A pulmonológiai rehabilitáció komplex folyamatában (állapotfelmérés, gyógyszeres kezelés, légzőtorna, expektorációs és inhalációs technikák, mellkasi fizioterápia, terhelési tréning, diétás tanácsadás, pszichoszociális támogatás, betegoktatás) a rendszeres dinamikus tréning csak az egyik komponens, de hatásosságát illetően az újabb bizonyítékok egyértelműek (A). Az edzésprogram megtervezésének és a cardialis kockázat pontos felmérésének előfeltétele, hogy először cardiopulmonalis terheléses vizsgálat történjen. Ez után a kondicionáló tréning, ellenőrzött feltételek mellett, akár egy tüdőgyógyászati járóbeteg-rendelésen is folyhat. Már hat-nyolc hetes, hetente három-öt alkalommal végzett, 30–45 perces kerékpár-ergométeres vagy járószalagtréning jelentősen javíthatja a fizikai terhelhetőséget anélkül, hogy a nyugalmi légzésfunkciós értékek változnának (A).

Asthma bronchialéban vagy az asthma bronchialénak megfelelő reverzíbilis légúti obstrukciót mutató légúti betegségben (COPD) szenvedő betegeknek a pulmonológus, gyermekpulmonológus szakorvos javaslatára – a javaslat keltétől számított hat hónapon át – a kezelőorvos az alábbi gyógyszereket írhatja fel:

  • Aldecin aeroszol
  • Atrovent aeroszol
  • Berodual aeroszol
  • Berodual N inhalációs aeroszol
  • Foradil inhalációs kapszula
  • Oxis Turbuhaler 4,5 µg/adag belégzőpor
  • Salbutamol szirup
  • Salbutamol-GW inhalációs aeroszol
  • Serevent 25 µg/adag inhalációs aeroszol
  • Serevent Rotadisks 50 µg/adag por inhalációhoz
  • Ventolin Evohaler inhalációs aeroszol
  • Ventolin inhalációs aeroszol
(Egészségügyi Közlöny LIV. évfolyam, 2. szám, 542. oldal, 2004. január 15.)

 

Sebészi kezelés

Gondosan válogatott esetekben a bullectomia és az úgynevezett volumenredukciós műtétek javíthatják a tüdőfunkciós mutatókat, a fizikai terhelhetőséget és a túlélést, csökkenthetik a dyspnoét. Azoknak a betegeknek jók a műtéti gyógyeredményei, akiknél az emphysema nem homogénen érinti az egész tüdőt, hanem főként a felső tüdőlebenyekre lokalizálódik, és akiknél a preoperatív rehabilitációs kúra hatása korlátozott volt.

A tüdőtranszplantáció korai funkcionális következményei szintén jók, de bizonytalan a túlélést befolyásoló hatása.

 

Irodalom

  1. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of fan inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994;272:1497-505.
  2. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD). Workshop summary. Am J Respir Crit are Med 2001;163:1256-76.
  3. A krónikus obstruktív légúti betegség (chronic obstructive pulmonary disease – COPD) diagnosztikája és kezelése. A Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium ajánlása. Medicina Thoracalis 2000;53:1-11.
  4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, updated 2003. National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute kiadványa, 2003.