LAM 2004;14(7):483-7.

EREDETI KÖZLEMÉNYEK

Első tapasztalatok a Crohn-betegség infliximabkezelésével

Magyarországi multicentrikus tanulmány eredményei

dr. Simon László1 (levelező szerző), dr. Salamon Ágnes1, dr. Nemesánszky Elemér2,
1Tolna Megyei Önkormányzat Balassa János Kórháza, Gasztroenterológiai Osztály, 7100 Szekszárd, Pf. 85. E-mail: simon.laszlo@tmkorhaz.hu, 2Budai Irgalmasrendi Kórház, Belgyógyászati és Gasztroenterológiai Osztály


ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS – Az elmúlt évek klinikai tanulmányai szerint a tumornekrózis-faktor-a ellen termelt, kiméra jellegű, murin-humán, monoklonális antitest, az infliximab, hatékony biológiai gyógyszer a Crohn-betegség súlyos, aktív gyulladásos formáiban és a fisztulával szövődött esetekben egyaránt. A szerzők ismertetik az első magyarországi, nyílt, multicentrikus, infliximabbal végzett, klinikai vizsgálat eredményeit.
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK – Összesen 74 beteg került a vizsgálatba kilenc centrumból. A két csoport kialakítása az alábbiak szerint történt: az első csoportba 29 (39%) olyan Crohn-beteg került, akik esetében a korábban alkalmazott kezelés hatástalan maradt és közepes vagy súlyos fokú, aktív tünetektől szenvedtek; a másik csoportba került 45 (61%) beteg esetében a Crohn-betegség fisztulaképződéssel szövődött. Az első csoport betegei egy alkalommal kaptak 5 mg/ttkg adagban intravénás infliximabot, a második csoport fisztulás betegei három különböző időpontban kaptak kezelést.
EREDMÉNYEK – Az aktív Crohn-betegségben szenvedők csoportjában négy héttel az infliximabkezelést követően a betegek 58%-ában figyeltek meg kedvező hatást, a nyolcadik héten a kezeltek 79%-a volt jobb állapotban. A fisztulával szövődött esetekben a legjobb eredményt a 14. héten történt kontrollvizsgálat során igazolták, ekkor a betegek 76%-a esetében mutatták ki az állapotjavulást, ezt követően azonban recidívára utaló tünetek jelentkeztek. Az immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása nem befolyásolta az infliximabkezelés eredményességét.
KÖVETKEZTETÉSEK – A multicentrikus tanulmány adatai, illetve a betegek követése során nyert tapasztalatok igazolják az infliximabkezelés előnyös hatását, összhangban a már publikált nemzetközi, kontrollált vizsgálatok adataival.
A közlemény áttekinti az infliximabkezelés javallatait, valamint irányvonalat ad és gyakorlati tanácsokkal segíti a Crohn-betegekkel foglalkozó klinikusokat.

aktív Crohn-betegség, fisztulával szövődött Crohn-betegség, infliximabkezelés

Érkezett: 2004. április 26. Elfogadva: 2004. július 16.


 

Hazánkban a gyulladásos bélbetegségek (inflammatory bowel disease – IBD) előfordulási gyakorisága köztudottan fokozódik. Ez a betegségcsoport két, egyformán relapsusokra hajlamos vagy remittáló klinikai lefolyású entitást, a colitis ulcerosát (CU) és a Crohn-betegséget (CD) foglalja magába. Tiszta formáikban az elkülönítés gasztroenterológus szakember számára általában nem nehéz feladat. A patogenezis számos részletének felderítése azonban még várat magára. Ezért a terápia is mindig többirányú: általában együtt alkalmazzuk a gyulladásgátló, az antimikrobiális és az immunmodulációt előidéző, kombinált gyógyszeres kezelést.

A biológiai terápia bevezetése új színfoltot jelent a gyulladásos bélbetegség terápiás palettáján. Ezek a modalitások a citokin- és kemokineffektor molekulák komplex kaszkádjának receptorait célozzák meg, beleértve a rekombináns citokineket és immunoadhezineket, oligopeptid receptoragonistákat és -antagonistákat, valamint a monoklonális antitesteket. A klinikai gyakorlatban kimerikus vagy „humanizált” tumornekrózis-faktor-alfa (TNF) ellen termelt antitestek kerültek alkalmazásra, meglepően sikeres klinikai eredményekkel (1). A betegség patomechanizmusában a TNF kulcsszerepet tölt be, az ellene termelt antitest a szolúbilis és membránhoz kötött TNF-hoz egyaránt kötődve blokkolja annak interakcióját a sejtreceptorokkal. E direkt hatáson kívül a komplementfixáció, illetve az antitestdependens, sejt közvetítette citotoxicitás útján a TNF-t termelő sejteket pusztítja, az aktivált T-lymphocyták apoptózisát idézi elő. A patomechanizmus további részleteire vonatkozóan utalunk egy ez évben publikált összefoglaló közleményre (2).

Bizonyított tény, hogy a gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegekben emelkedett a TNF szintje a vérben, a székletben és a bélnyálkahártyában. A klinikai gyakorlatban egyre inkább teret nyernek a TNF-szint csökkentését célul kitűző kezelési stratégiák, nemcsak a súlyos gyulladásos jeleket mutató esetek, hanem a fisztulával szövődött formák gyógyításában és a fenntartó kezelésben egyaránt (3). Az első kontrollált vizsgálat eredményeit összefoglaló értékelés 1997-ben került ismertetésre (4). Ez után két évvel Magyarországon is lehetőségünk adódott a Crohn-betegségben 59–81%-ban előnyös hatású (5, 6) gyógyszer alkalmazására, egy gondosan felépített protokoll alapján, kilenc centrumban, GCP- (good clinical practice – helyes klinikai gyakorlat) ekvivalens körülmények között kivitelezett, nyílt, nem randomizált, klinikai vizsgálatban. Eredményeink részleteinek, illetve ennek a cikknek a megszületése a multicentrikus vizsgálatban részt vevő munkatársak közös érdeme.

 

Betegek és módszerek

A klinikai vizsgálatban részt vevő betegeket egyértelmű, szigorú kritériumok alapján, gondos elemzés után választottuk ki. A vizsgálatba vont 74 beteget (48 nő, 26 férfi, áltagéletkor 35 év, átlagos betegségtartam: 9,5 év) a terápiás tervnek megfelelően, két csoportba soroltuk: az első csoportba 29 (39%) súlyos, aktív tünetektől szenvedő olyan beteg került, akinél a betegség a korábban alkalmazott kezelésekre nem reagált (terápiarezisztens csoport), a másik csoportot az a 45 beteg (61%) alkotta, akik esetében a Crohn-betegség fisztulával szövődött.

A szigorú beválasztási kritériumok a következők voltak:

Kizárási feltételek:

A kezelés hatásosságának megítélésére a CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) változását, illetve a beteg klinikai állapotának a vizsgáló és a beteg értékelése szerinti alakulását alkalmaztuk. A már csaknem három évtized óta ismert CDAI, amely nyolc különböző – klinikai és laboratóriumi – paraméterből képzett koefficiens (klinikai aktivitást jelző érték: >250), jól alkalmazható a betegség stádiumának, súlyosságának, aktivitásának, valamint az alkalmazott kezelés eredményességének megítélésére egyaránt (7). A két csoport betegeinek kezelése az alábbiak szerint történt: az aktív Crohn-betegségben szenvedők (CDAI >250) egy alkalommal kaptak 5 mg/ttkg infliximabinfúziót; a fisztulával szövődött Crohn-betegségben szenvedők három alkalommal kapták ugyanezt a gyógyszeradagot a nulladik, a második és a hatodik héten.

A multicentrikus vizsgálat menetét két táblázatban foglaltuk össze. Az 1. táblázat az aktív Crohn-betegek, a 2. táblázat pedig a fisztulával szövődött esetek kezelését, illetve a kontrollvizsgálatok időpontjait mutatja.

1. táblázat. Az aktív Crohn-betegségben szenvedők kezelése és a kontrollvizsgálatok időpontjai

 Szűrővizsgálat Kezelés és kontrollvizsgálatok
Hét

Hónap

0.4.8.6.12.18.24.36.

Infliximabinfúzió (5 mg/ttkg dózisban)XX       
Demográfiai adatok és anamnézisX        
Mellkas-röntgenfelvételX        
EKGX        
Terhességi tesztX        
Fizikális vizsgálatXXXXXXXXX
Pulzus, vérnyomás, testhőmérsékletXXXX     
TestsúlymérésXXXX     
Laboratóriumi vizsgálatokX        
Kezelésre adott válasz megítélése XXXXXXXX

2. táblázat. A fisztulaképződéssel szövődött Crohn-betegségben szenvedők kezelése és a kontrollvizsgálatok időpontjai

 SzűrővizsgálatKezelés és kontrollvizsgálatok
Hét

Hónap

0.2.6.10.14.6.12.18.24.36.


Infliximabinfúzió (5 mg/ttkg dózisban)XXXX       
Demográfiai adatok és anamnézisX          
Mellkas-röntgenfelvételX          
EKGX          
Terhességi tesztX          
Fizikális vizsgálatXXXXXXXXXXX
Pulzus, vérnyomás, testhőmérsékletXXXXXX     
TestsúlymérésXXXXXX     
Laboratóriumi vizsgálatokX          
Kezelésre adott válasz megítélése XXXXXXXXXX

Mivel az immunszuppresszív kezelés és az infliximab együttes alkalmazásával kapcsolatban ellentmondó irodalmi adatok kerültek publikálásra (8, 9), felmértük az infliximabkezeléssel együtt adott egyéb gyógyszerek arányát hatásuk megítélése céljából. Az aktivitási tüneteket mutató betegeink 76%-a szteroidot, 55%-a valamilyen immunszuppresszív gyógyszert (azathioprin, methotrexat, cyclosporin), csaknem 90%-uk 5-acetilszalicilsav-készítményt (5-ASA) is szedett. A fisztulával szövődött Crohn-betegségben szenvedők 53%-a kapott szteroidot és immunszuppresszív kezelést, 82%-ban pedig valamelyik 5-ASA gyógyszer is szerepelt az aktuálisan alkalmazott medikációban (3. táblázat).

3. táblázat. Az infliximabbal együtt alkalmazott gyógyszeres kezelés

Betegség típusanAlkalmazott kezelés

5-aminoszalicilsav

Szteroid

Immunszuppresszív szer (azathioprin, cyclosporin, methotrexat)

Antibiotikum

n%n%n%n%


Aktív292689,7%2275,9%1655,2% 310,3%
Fisztulával szövődött453782,2%2453,3%2453,3%1124,4%
Összesen746385,1%4662,2%4054,1%1418,9%

 

Eredmények

Az 1. ábrán azt tüntettük fel, hogy az aktivitás tüneteit mutató (CDAI >250) Crohn-betegek miként reagáltak az egyszer alkalmazott infliximabinfúzióra a hat hónapos megfigyelés során. Már az első négy hétben a kezelt betegek 56%-ában szignifikáns javulást tapasztaltunk, a nyolcadik héten végzett ellenőrzés során ennek a javulásnak a mértéke még tovább fokozódott, a betegek 79%-a esetében figyeltük meg az állapotjavulást. A hatodik hónapban végzett ellenőrzés alkalmával azonban már relapsusra utaló jeleket figyelhettünk meg.

1. ábra. Egyszeri infliximabkezelésre adott válasz aktív Crohn-betegségben

Egyszeri infliximabkezelésre adott válasz aktív Crohn-betegségben

A fisztulával szövődött Crohn-betegségben az ismételt kezelések eredményességét demonstrálja a 2. ábra. Jól látható, hogy a fisztulák gyógyulása hosszabb időt és ismételt kezeléseket igényel. A kezelés 14. hetében a betegek 76%-ában figyeltük meg a CDAI-koefficiens kedvező változását.

2. ábra. A nulladik, második és hatodik héten alkalmazott, háromszori infliximabkezelésre adott válasz a fisztulaképződéssel szövődött Crohn-betegségben szenvedőknél

A nulladik, második és hatodik héten alkalmazott, háromszori infliximabkezelésre adott válasz a fisztulaképződéssel szövődött Crohn-betegségben szenvedőknél

A további tapasztalatainkat és eredményeinket öszszefoglaló 3. és 4. ábra azokat az irodalmi adatokat támasztja alá, amelyek szerint az együtt alkalmazott immunszuppresszív kezelés nem befolyásolja az infliximabterápia rövid távú jótékony hatását Crohn-betegségben.

3. ábra. Az infliximab hatása immunszuppresszív kezeléssel és a nélkül aktív Crohn-betegségben

Az infliximab hatása immunszuppresszív kezeléssel és a nélkül aktív Crohn-betegségben

4. ábra. Az infliximab hatása immunszuppresszív kezeléssel és a nélkül fisztulaképződéssel szövődött Crohn-betegségben

Az infliximab hatása immunszuppresszív kezeléssel és a nélkül aktív Crohn-betegségben

Az infliximabkezeléssel összefüggésbe hozható, nemkívánatos esemény 17 beteg esetében (23%) fordult elő, a következő megoszlásban:

Megjegyzendő, hogy súlyosabb, illetve irreverzíbilisnek bizonyuló szövődményt nem észleltünk.

 

Megbeszélés

A Crohn-betegség első biológiai terápiás lehetősége a TNF-a ellen termelt kimerikus, monoklonális antitest, az infliximab. Alkalmazása hatásosnak bizonyult a megbetegedés aktív, terápiarezisztens és a fisztulával szövődött formáinak gyógyításában egyaránt. Az első magyar, multicentrikus, nyílt klinikai terápiás vizsgálat is – a nemzetközi, kontrollált klinikai vizsgálatokkal összhangban – ezeket az eredményeket igazolta.

Az infliximabbal végzett indukciós kezelés tehát a következő esetekben indokolt:

Újabb adatok arra utalnak, hogy a jövőben potenciális alkalmazási lehetőséget jelenthetnek a gyermekgyógyászati betegségek, az extraintestinalis szövődmények kezelése, valamint a colitis ulcerosa egyes, terápiarezisztens formái is (8, 9).

Az indukciós kezelés leginkább elfogadott formája az 5 mg/ttkg dózisú infliximabinfúzió a nulladik, a második és a hatodik héten adva; a dózis 10 mg-ra emelése csak kivételes esetekben indokolt. Számos adat szól amellett, hogy a nyolchetenként megismételt fenntartó kezelés nemcsak a nagy szteroidigényű, súlyos Crohn-betegségben (9, 10), hanem a fisztulával szövődött esetek remissziójának fenntartásában is hasznos lehet (11). A részben ellentmondó irodalmi adatok ellenére egyre több tapasztalat gyűlik össze arról, hogy az infliximab és az immunszuppresszió együttes alkalmazása előnyös hatású, részben a klinikai javulást erősítő szinergizmus, másrészt az akut infúziós reakciók és a késői hiperszenzitivitás megelőzése miatt (10). Fontos, hogy az aktuálisan fennálló fertőzések szanálásáig ne alkalmazzunk infliximabkezelést, illetve minden olyan betegnél, akinél felmerül a tuberculosis lehetőségének gyanúja, még a kezelés megkezdése előtt végezzük el a szűrővizsgálatot. A közelmúltban publikált, magyar nyelvű összefoglalókból a gyakorlat szempontjából fontos, bővebb információk nyerhetők (12–14).

 

Összegzés

Az első hazai, multicentrikus tanulmány tapasztalatait összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az infliximabterápiával Crohn-betegségben jó eredmény érhető el, a betegség súlyosságát, annak aktivitását jelző CDAI-érték csökkenthető, a betegek életminősége javítható. A gyógyszer alkalmazása gasztroenterológiai centrumokban súlyosabb szövődmények nélkül végezhető. Az infliximabkezelés optimális időpontjának meghatározását, illetve a tartósan alkalmazott kezelés létjogosultságának bizonyítását újabb tanulmányok eredményeitől várjuk.

 

Köszönetnyilvánítás

A Schering-Plough Central AG biztosította a betegek kezeléséhez szükséges gyógyszert és támogatta a multicentrikus tanulmány megszervezését. Köszönet illeti továbbá azokat a munkatársakat, akik az alábbiakban ismertetett centrumokban a vizsgálati protokollnak megfelelően kezelték és kontrollálták a betegeket, valamint a közleményben összefoglalt eredményekhez adatokat szolgáltattak.

A vizsgálatban részt vevők: dr. Nemesánszky Elemér (Budai Irgalmasrendi Kórház, Belgyógyászati és Gasztroenterológiai Osztály, Budapest), dr. Papp János (Semmelweis Egyetem, I. Számú Belgyógyászati Klinika, Budapest), dr. Kovács Ágota (Budapesti Péterfy Sándor Utcai Kórház-Rendelőintézet, Gasztroenterológiai Osztály), dr. Székely György (Szent János Kórház, I. Számú Belgyógyászati Osztály, Budapest), dr. Lonovics János (Szegedi Tudományegyetem, Egészségtudományi Centrum, I. Számú Belgyógyászati Klinika), dr. Újszászy László (Semmelweis Kórház, I. Számú Belgyógyászat-Gasztroenterológia, Miskolc), dr. Simon László (Tolna Megyei Kórház, Belgyógyászat-Gasztroenterológia, Szekszárd), dr. Lakatos László (Veszprém Megyei Cholnoky Ferenc Kórház, Belgyógyászat-Gasztroenterológia, Veszprém), dr. Tárnok Ferenc (Zala Megyei Kórház, Belgyógyászat-Gasztroenterológia, Zalaegerszeg).

 

Irodalom

  1. Blam ME, Stein RB, Lichtenstein GR. Integrating anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease: current and future perspectives. Am J Gastroenterol 2001;96:1977-97.
  2. Rutgeerts P, Assche G, Vermeire S. Optimizing anti-TNF treatment in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004;126:1593-610.
  3. Sandborn WJ. Strategies for targeting tumour necrosis factor in IBD. Best Practice. Res Clin Gastroent 2003;17:105-17.
  4. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumour necrosis factor alpha for Crohn’s disease. N Engl J Med 1997;337:1029-35.
  5. Arnott IDR, McNeill G, Satsangi J. An analysis of factors influencing short-term and sustained response to infliximab treatment for Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1451-7.
  6. D’Haens G, Van Deventer S, Van Hogezand R, et al. Endoscopic and histological healing with infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn’s disease: a European Multicenter trial. Gastroenterology 1999;116:1029-34.
  7. Best WR, Bektel JM, Singleton JW. Redivered values of the eight coefficients of Crohn’s disease activity index. Gastroenterology 1979;77:843-6.
  8. Kinney T, Rawlins M, Kozarek R, et al. Immunomodulators and „on demand” therapy with infliximab in Crohn’s disease: clinical experience with 400 infusions. Am J Gastroenterol 2003;98:608-12.
  9. Vermeire S, Louis E, Carbonez A, et al. Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumor necrosis factor (Infliximab) treatment in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002;97:2357-63.
  10. Sandborn WJ, Hanauer SB. Infliximab in the treatment of Crohn’s disease: a user’s guide for clinicians. Am J Gastroenterol 2002;97:2962-72.
  11. Sands BE, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004;350:876-85.
  12. Banai J. Újabb szempontok a gyulladásos bélbetegségek kezelésében. Europ J Gastroenterol (magyar kiadás) 2001;3:1-5.
  13. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek infliximab kezelése. Kórház 2002;IX:13-7.
  14. Kovács Á. Az infliximab (Remicade) helye a Crohn-betegség gyógyszeres kezelésében. Gyógyszereink 2003;53:53-6.


FIRST EXPERIENCES WITH INFLIXIMAB THERAPY IN CROHN’S DISEASE – RESULTS OF A HUNGARIAN MULTICENTRE STUDY

INTRODUCTION – In recent years a number of clinical trials have been proved that infliximab, a monoclonal chimeric antibody against tumour necrosis factor (one of the proinflammatory cytokines) is an effective induction and maintenance therapy in severe and fistulizing Crohn’s disease. The authors summarize the results of the first Hungarian, open, multicenter clinical trial with biological treatment of Crohn’s disease.
PATIENTS AND METHODS – Overall 74 patients in 9 study-centers were enrolled and allocated into the following two groups: 29 patients (31%) with severe, active, therapy-resistent clinical picture of Crohn’s disease and 45 individuals (61%) showing fistulizing forms of the disease. Infliximab was administered iv. in a dose of 5 mg/kg body mass one single occasion in patients formed the first group and altogether three times in cases suffering of fistulizing form of the disease.
RESULTS – In active Crohn cases infliximab exerted its beneficial effect within 4 weeks (58% of patients improved) which was most pronounced at week 8th (79% of the patients was in better condition). However, in cases of fistulizing form longer period is neccessary for developing the effect. In 76% of treated patients proved to be efficacious within 14 weeks but later on flare-ups were observed. Concomittantly administered immunsuppressive agents did not altered the beneficial effect of infliximab.
CONCLUSIONS – The results are proving the benefit of infliximab induction therapy both in cases of severe, active or in fistulizing forms of the disease. The article reviews the indication of infliximab treatment and provides a „user’s guide” for practizing clinicians.

active Crohn’s disease, fistulizing form of Crohn’s disease, infliximab therapy