LAM 2004;14(7):467-74.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Endothelvédelem hypertoniás betegeknél

dr. Kékes Ede
IMS Egészségközpont, Kardiológia, Budapest
1035 Budapest, Vihar u. 29.


ÖSSZEFOGLALÁS

A szerző ismerteti az endothelium működésének alapelveit, a keringésszabályozó mechanizmus funkciójában bekövetkező változások – az endotheldiszfunkció – kialakulásának okait, a befolyásoló és triggerelő tényezőket. Magasvérnyomás-betegségben elsősorban az endotheldiszfunkció okozza az érfalban kialakuló strukturális elváltozásokat, a hypertoniás microangiopathia és a kialakuló szervkárosodások alapját képező vascularis remodellinget. Hypertonia fennállásakor éppen az endothelium kóros működése miatt más az ér reagálókészsége. A főbb gyógyszercsaládok tagjai különbözően hatnak az endotheliumra, illetve az ott termelődő vazoaktív anyagokra. A hatás különbözősége adja az eltérően kedvező effektusokat. Az antihipertenzív szerek közül elsősorban az ACE-gátlóknak és a kalciumcsatorna-blokkolóknak (különösen a dihidropyridinek) ismert az endotheliumvédő hatása, de bizonyos b-receptor-blokkolók, az a-1-adrenerg-blokkolók, valamint más megközelítésben a statinok is képesek az endothelkárosodás befolyásolására.

endothelium, vascularis remodelling, endotheldiszfunkció, angiotenzin II, nitrogén-monoxid, endotelin, hypertonia, microvasculopathia

Érkezett: 2004. április 15. Elfogadva: 2004. július 5.


 

Az endothelium az érlumen és az ér simaizomzata között elhelyezkedő egysejtes réteg; számtalan stimulus hatására olyan anyagok – hormonok, vazoaktív anyagok – termelődnek itt, amelyek segítségével egy érrendszeren belüli szabályozóközpont érvényesíti a keringés egyensúlyi állapotát. Ez a bonyolult rendszer sajátos szabályozómechanizmust alkot: elemei modulálják többek között a vascularis tónust – a vasoconstrictiót, vasorelaxatiót –, a thrombocyta funkcióit – adhézióját, aktivációját, aggregációját –, az alvadási mechanizmust, a fibrinolízist, a gyulladásos komponenseket, az intimaproliferációt, a simaizom-proliferációt és -migrációt, a fibrotikus elemek kialakulását. Összetett szerepe révén igen érzékenyen reagál az érrendszert érintő betegségekre, úgymint: hypertonia, diabetes mellitus és ischaemiás szívbetegség. Az endothelium károsodása – az endotheldiszfunkció – kihat a betegségek progressziójára; így ma már az alapbetegség kezeléséhez az endotheldiszfunkció terápiája is hozzátartozik. E közleményben csak a magasvérnyomás-betegséggel összefüggő legfontosabb adatokat elemzem, elsősorban a terápia szempontjából.

 

Az endotheldiszfunkció kialakulási mechanizmusa

Hypertonia fennállásakor mechanikai szempontból döntő tényező a nyomásterhelésre adott vascularis válasz: a media – a simaizomsejtek hypertrophiája (a sejtméret növekedése) és hyperplasiája (a sejtszám növekedése) miatt – megvastagodik. Ennek eredményeképpen szűkül az erek lumene. Az elváltozás nemcsak a simaizomsejteket érinti, hanem a kötőszövetet is. A kollagénszaporulat miatt csökken az erek compliance-a: merevebbekké válnak, nehezen tágulnak. Az előbbi folyamatot pozitív, az utóbbit negatív vascularis remodellingnek nevezik. Mindkét esetben az ereken belüli nyomásemelkedés miatt növekszik az artériás fal feszülése (a falstressz). A vascularis remodelling valójában az erek strukturális átalakulását jelzi. Ez a struktúraátalakulás megemeli a perifériás vascularis rezisztenciát, s ennek következtében nagyobb lesz a szívből kiáramló vérrel szembeni ellenállás, vagyis a szív utóterhelése növekedik. A bal kamra tartós nyomásterhelése, az ellenállás-növekedés a legnagyobb inger a balkamra-hypertrophia kialakulására, még akkor is, ha ebben más – nem hemodinamikai – tényezők is szerepet játszanak (1–3). Az összefüggések az 1. ábrán láthatók.

1. ábra. A vascularis remodellingtől a balkamra-hypertrophiáig. A magasvérnyomás-betegségben kialakuló érfalstruktúra-átalakulás (vascularis remodelling) az elsődleges oka a bal kamrai nyomásterhelés, a kamrahypertrophia kialakulásának, valamint az érfal további károsodásának, az endotheldiszfunkciónak

A vascularis remodellingtől a balkamra-hypertrophiáig

A tartós magas vérnyomás másik következménye az érfal legbelső rétegére, az endotheliumra nehezedő nyomás, feszülés. Anatómiai helyzetéből adódóan az endothelium igen érzékeny a mechanikai hatásokra, hiszen az ereken belüli nyomásemelkedés elsősorban és elsőnek az erek legbelső, vékony egysejtes rétegét érinti. Egy sajátos nyíróeffektus érvényesül, s ez társul a belső falra nehezedő erős feszüléssel; ez a kettő tényező az endothelréteg károsodásához, részleges pusztulásához vezet. A mechanikai ingeren túl más – a hypertonia keletkezésére jellemző – stimulusok (angiotenzin II, katecholaminok, más vazoaktív anyagok stb.) érvényesülése is az endothelium keringésszabályozó mechanizmusának felbomlását eredményezi. Megbomlik az egyensúlyi helyzet a vasodilatativ faktorok – nitrogén-monoxid (NO), prosztaciklin (PGI2), hiperpolarizáló faktor (EDHF) – és a vasoconstrictiv faktorok – endotelin-1 (ET), tromboxán A2 (TXA2), prosztaglandin H2 (PGH2), angiotenzin II (AII), szerotonin (5-HT) – között. Ennek oka elsősorban az, hogy a folyamatos értágulatot fenntartó vasodilatativ elemek károsodnak az aortában, az agyban, a carotisrendszerben, a mesenterialis régióban, valamint a coronariarendszerben. A helyzetet rontja, hogy a vasodilatativ faktorok gátolják, a vasoconstrictiv faktorok pedig elősegítik a thrombocytaaggregációt. A coronariarendszerben a hypertonia miatt – de más okból is – kialakuló atherosclerosis ugyancsak gátolja a nitrogén-monoxid-kiáramlást, mert az atheromás plakk sérülése (fissura, ruptura stb.) triggerelést jelent. Így a hypertoniás betegek esetében kettős hatás érvényesül, és organikus szűkületek esetén hamar spasmus alakulhat ki (4, 5). A helyzetet bonyolítja, hogy a hypertoniára jellemző érstruktúra-átalakulás kiterjed a coronaria-kiserek szintjére is (6). Az endothelium főbb vasoconstrictiv és vasodilatativ faktorait a 2. ábrán mutatom be.

2. ábra. Az endothelium főbb vasoconstrictiv és vasodilatativ faktorai. A felső rész az ér lumene, ahol számtalan vazoaktív anyag, hormon és más sejtes elemek (például thrombocyták) keringenek. A középső bekeretezett rész az endothelium egysejtes rétege. Az alsó rész az érfal simaizomzatát reprezentálja. A felső sorban a stimulálófaktorok, a középső sorban az endothelium vazoaktív anyagai közül a legfontosabbak, alul a simaizomzat a receptorokkal

Az endothelium főbb vasoconstrictiv és vasodilatativ faktorai
Ach: acetil-kolin, ADP: adenozin-difoszfát, Ang: angiotenzin, EDHF: endothelialis hiperpolarizáló faktor,
EDRF: endothelialis relaxáns faktor, ET: endotelin, NA: noradrenalin, NO: nitrogén-monoxid, PGI2: prosztaciklin,
TGF: thrombocytanövekedési faktor, Throm: trombin, TXA2: tromboxán A2, 5-HT: szerotonin

 

A coronariamikrocirkuláció zavara

Hypertoniabetegségben gyakran találkozunk angina pectorissal és pozitív ergometriás vizsgálattal. Mégis, az elvégzett koronarográfia során az epicardialis arteriákban ép anatómiai viszonyokat találunk (7, 8). A coronariaáramlási rezerv meghatározása lehetővé tette a coronariaszabályozási kapacitás funkcionális zavarának bizonyítását és ez vezetett a microvascularis angina diagnózis bevezetéséhez (9). Hypertoniában a coronaria vasodilatator rezervje gyakran komoly mértékben károsodik. Ennek oka csak részben a balkamra-hypertrophia (8), ugyanis a kis coronariarezisztencia-erekben következik be a hypertoniára jellemző vascularis remodelling (10), endotheldiszfunkció (11), amely együtt jár az EDRF – endothelialis relaxáns faktor – csökkenésével és a presszormediátorok – katecholaminok, angiotenzin II – irányában kialakuló érzékenység fokozódásával. Ez a súlyos vascularis remodellingre és endothelfunkció-zavarra épült hypertoniás mikroangiopathia (12) (3. ábra).

3. ábra. A microangiopathiához vezető legfontosabb tényezők

A microangiopathiához vezető legfontosabb tényezők
Magasvérnyomás-betegségben a különböző erek, így a coronariák szintjén
olyan hemodinamikai és egyéb tényezők érvényesülnek, amelyek
– az érlumen csökkenése és tágulékonyságának elvesztése miatt – lokalizált
szöveti vérellátási zavart okoznak. A coronariákban ez a folyamat a hypertoniára
jellemző microangiopathiát, klinikai értelemben microvascularis anginát
eredményez.

 

Az endotheldiszfunkció kiteljesedése

Egészséges egyénben hyperaemia (például felkarleszorítás utáni felengedés), nitroglicerin és acetil-kolin hatására – feltehetően nitrogén-monoxid-felszabadulás révén – vasodilatatio alakul ki. Korán bizonyították, hogy hypertoniabetegségben elmarad a vasodilatativ válasz, sőt, súlyos endotheldiszfunkció esetén megfordul a reakció, és vasoconstrictio alakul ki (13). Hypertoniás betegek esetén minél kisebb az acetil-kolinra megjelenő áramlásnövekedés, annál gyakoribb a cardiovascularis események előfordulása (14). A reakció hátterében emelkedett endotelinszintet, fokozott szimpatikus aktivációt, magas angiotenzin II-szintet, magas szöveti RAAS-aktivitást (RAAS: renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer) találtak. Mindezek a jelenségek már előrevetítik hypertoniában az atheroscleroticus jelenségek kialakulásának lehetőségét (15, 16). Hypertoniásokban kiemelten magasabb az endotelinkoncentráció, másrészt a koncentráció mértéke és a beteg érszakaszok száma között szoros összefüggés igazolható (2). Egyre erősebb az a feltételezés, hogy a hypertoniához társuló hypercholesterinaemia (hypertriglyceridaemia is) és az atherosclerosis erősen gátolja az endothelialis eredetű vasodilatatiót, de ebben az inzulinrezisztencia kialakulása is jelentőséget kaphat.

Kétségtelen, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) – valamint elsősorban a szöveti angiotenzin II – döntő szerepet játszik az endotheldiszfunkció kiteljesedésében. A jól ismert vasoconstrictiv hatáson túl befolyásolja a gyulladásos folyamatokat [MCP-1 (monocyta-kemoattraktív molekula), VCAM (vascularis sejtadhéziós molekula)], fokozza az atheromás plakkok instabilitását. Kevésbé ismert szerepe a thromboticus és fibrinolitikus aktivitás egyensúlyi állapotának fenntartásában. Az ép endothel felszínén található a trombint megkötő és az aktivációt gátló trombomodulin. A trombin-trombomodulin komplex a protein C-aktiváláson keresztül inaktiválja az Va és VIIIa alvadási faktorokat is. Másrészt az antitrombin III az endothelsejtek felszínén heparinszulfáthoz kötődik, erősen fokozódik aktivitása és ez gátolja a IXa, VIIa és Xa alvadási faktorokat. Endotheldiszfunkciónál túlsúlyba kerülnek a prokoaguláns faktorok. Az angiotenzin II a fibrinolízisben is szerepet játszik, mert az endotheliumban termelődik a szöveti plazminogénaktivátor (tPA) és plazminogénaktivátor-inhibitor (PAI-1). A PAI-1 inaktiválja a tPA-t, a XIa faktort és a protein C-t.

Az endotheldiszfunkció kiteljesedését mutatja az 1. táblázat. Előrehaladott hypertoniabetegségben, ha más cardiovascularis rizikófaktor – dohányzás, glükózintolerancia, dyslipidaemia – is ismert, vizsgálat nélkül is tisztában vagyunk az endothelium működésének súlyos zavarával. Az erek strukturális károsodása – az endotheldiszfunkció – maga után vonja a szervkárosodások megjelenését, a korai atheroscleroticus folyamatok kialakulását, ezért indokolt az antihipertenzív kezelésben erre külön figyelnünk.

1. táblázat. A normális és kóros endothelfunkció közötti különbség

Normális endothelfunkcióEndotheldiszfunkció


Az értónus szabályozásaCsökkent vasodilatatio
A koagulációs folyamatok regulációjaFokozott sejtadhéziós tevékenység
A fibrinolízist elősegítő folyamatFibrinolízisgátlás, a prokoagulációs faktorok túlsúlya
Thrombocytaaktiváció, adhézió- és aggregációgátlás Thrombocytaaktiváció, az adhézió és az aggregáció érvényesülése
Leukocyta-, monocytaadhezió-gátlásMonocyta-, macrophagakkumuláció
Oxidatív stressz elleni hatásAz oxidált LDL-koleszterin szaporulata
ProliferációgátlásSimaizom-proliferáció és -migráció
A gyulladásos elemek gátlásaA gyulladásos elemek érvényesülése

 

Az endotheldiszfunkció kezelési stratégiája

Az endothelium sérülése, funkciójának romlása olyan komplex kóros folyamatot indít el, amelynek összetevői ellen kiemelten kell küzdenünk a magasvérnyomás-betegség kezelése közben. Nem véletlen, hogy azok az antihipertenzív szerek kerülnek előtérbe, amelyek bizonyítottan képesek befolyásolni az endotheldiszfunkciót, a vascularis remodellinget, hiszen így előzhető meg a szervkárosodások kialakulása.

Az ereken belüli strukturális elváltozások figyelembevételével azok a gyógyszercsaládok kerülnek előtérbe, amelyek az alább felsorolt hatásokat létre tudják hozni (adott esetben több szer együttes adásának lehetősége is felmerül):

– gátolja a simaizom-proliferációt (hypertrophiát, hyperplasiát),

– blokkolja a macrophagok, leukocyták, thrombocyták endotheliumhoz kötődését, az aggregációs hatást,

– akadályozza a fibrotikus elemek lerakódását,

– gátolja a lipidakkumulációt,

– érvényesül az antioxidatív hatás.

A továbbiakban az egyes gyógyszercsaládok oldaláról közelítem meg az endotheldiszfunkció kezelési lehetőségeit és az eddigi eredményeket.

 

Antioxidánsok

Hypertoniás betegnél jogosan merül föl az antioxidánsok adása, mert egyrészt a kamrahypertrophia relatív és valódi myocardialis ischaemiát okoz, másrészt előrehaladt stádiumban, valamint metabolikus szindrómában a coronaria-microangiopathia elősegíti a szabad oxigéngyökök keletkezését. Coronariabetegségben és diabetes mellitusban a nagy dózisú C-vitamin növeli a brachialis artériában az endotheliumfüggő vasodilatatiót (17). Az E-vitamin a CHAOS tanulmányban gátolta az atherosclerosis progresszióját (18); a HOPE vizsgálatban az E-vitamin-adagolás nem hozott kedvező klinikai eredményt, ugyanakkor a ramipril hatását kifejezettnek találták (19). Az ACE-inhibitorok gátolják az angiotenzin II által indukált oxidatív stresszt, valamint a lipidperoxidációt. Újabban kiterjedten adják a trimetazidint (hypertoniabetegségben is); ez kedvezően befolyásolja az oxidatív stressz okozta anyagcsere-elváltozásokat, módosítja a fokozott zsírsav-oxidációt – gátolja a b-oxidációt –, növeli a szívizom energiaellátását (ATP-termelés révén) (20). Hypertoniabetegségben különösen akkor hasznos, ha az EKG-n már jelentős szekunder repolarizációs eltéréseket – strainjeleket – látunk. A b-receptor-blokkolók közül a b- és a1-adrenerg-blokkoló carvedilolmolekula karbazolrésze erős antioxidáns hatást hordoz, ennek révén a szer gátolja a szabad oxigéngyökök keletkezését, illetve azok hatását (21). Idesoroljuk a nitrogén-monoxid-termelést serkentő b1-szelektív adrenergblokkoló nebivololt is.

 

Ösztrogénkezelés a posztmenopauzás időszakban lévő nőknél

Taddei és munkatársai klasszikus vizsgálatai (22) alapján tudjuk, hogy az életkor előrehaladásával párhuzamosan – normotoniás és hypertoniás egyéneknél egyaránt – fokozatosan endotheldiszfunkció alakul ki; nőknél ez a progresszív csökkenés az ötvenes életévekig (a menopauzáig) sokkal lassúbb ütemű. Essentialis hypertoniában már korai életkorban erősen csökken az acetil-kolinra adott vasodilatatiós válasz, azonban itt is határozott különbség figyelhető meg a nők javára. Az ezt követő időszakban azonban nőknél rohamosan romlik az endothelfunkció. Kísérletes és humán vizsgálatok igazolták, hogy az ösztrogén kedvezően befolyásolja az endothelfunkciót, illetve direkt hatással fokozza az acetil-kolin okozta vasodilatatiót (23, 24). Ösztrogénadagolással visszafordítható az endotheldiszfunkció. Az ösztrogéntapasz javítja az acetil-kolin okozta vazoreaktivitást (25, 26). A hatásmechanizmussal kapcsolatban több elméletet közöltek [NOS- (nitrogén-oxid-szintáz) aktivitás-fokozás, antioxidáns hatás stb.], ezek azonban még bizonyításra várnak (22, 27). Kétségtelen, hogy a menopauzában adott korai hormonpótló kezelés javítja a lipidprofilt (28), csökkenti a sejtmembránban a lipidperoxidációt, valamint a neointimalis sejtproliferációt (29, 30). Újabban erős kételyek merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a szekunder prevenció formájában adott hormonpótlás eredményesen befolyásolná a coronariaesemények előfordulási rátáját (HERS, ERA vizsgálat) (31–33). A primer prevencióval kapcsolatban még további adatok szükségesek (34).

 

ACE-inhibitorok és AT1-receptor-antagonisták

Az angiotenzin II több ponton támadja az endothelium normális működését, hiszen

– gátolja a nitrogén-monoxid-termelést,

– saját receptorain keresztül – az erek simaizomzatára gyakorolt hatással – direkt vasoconstrictiót okoz,

– fokozza a szuperoxid-anion (szabad oxigéngyök) produkcióját az NADH/NADPH (nikotinamid-denukleotida) oxidázrendszer stimulálása révén (35).

Az ACE-inhibitorok vagy az angiotenzin-receptor AT1-blokkolók az endothelfunkciót kedvezően befolyásolják (36). Mivel az ACE-inhibitor tartósítja a bradikinineffektust (és ennek révén elősegíti a nitrogén-monoxid-kiáramlást), felmerülhet, hogy e szer adása kedvezőbb, mint a receptorblokkolóké (37). Az AT1-receptorok védelmében az szól, hogy az AT1-receptor blokkolása – feed-back mechanizmus által – emeli az angiotenzin II-szintet, az stimulálja az AT2-receptort, a receptor izgalma pedig vasodilatatiót, nitrogén-monoxid-kiáramlást vált ki és antiproliferatív hatású.

Azok mögött a kedvező klinikai eredmények mögött, amelyeket a nagy szöveti affinitású ACE-inhibitorok hoznak létre – HOPE, AIRE, TRACE vizsgálatok –, többek között az áll, hogy kedvezően befolyásolják a betegségekben kialakult endotheldiszfunkci-ót. Ezt támasztotta alá több tanulmány (TREND, BANFF, HEART, SECURE, QUIET, PART-2): ezek a vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a szöveti ACE-gátlók képesek az endothelfunkció javítására, sőt, befolyásolni tudják a coronariákban kialakult atheroscleroticus folyamatokat is. A legerősebb bizonyítékok a quinalapril és a ramipril esetében találha- tók az irodalomban (38), bár a perindopril is szolgál- tat pozitív hatásokat ischaemiás szívbetegségben (39). Az ACE-inhibitorok gátolják az angiotenzin II által kiváltott oxidatív stresszt, a lipidperoxidációs folyamatokat, illetve részben ezek révén érvényesül az antiproliferatív és antiapoptotikus effektus (40). A hatásmechanizmus sémáját a 4. ábra mutatja.

4. ábra. Az ACE-inhibitorok kulcsszerepe az antioxidáns hatás kialakulásában, így a hypertoniában érvényesülő simaizom-proliferáció gátlásában, a nitrogén-monoxid-termelés fokozásában

Az ACE-inhibitorok kulcsszerepe az antioxidáns hatás kialakulásában, így a hypertoniában érvényesülő simaizom-proliferáció gátlásában, a nitrogén-monoxid-termelés fokozásában
Az angiotenzin II stimulálja a központi szerepet betöltő szuperoxid-anion aktivitását.
Az O2, illetve a NADH-oxidáz blokkolása idézi elő az ereken belül érvényesülő kedvező
hatás jelentős részét.
ACEI: ACE-inhibitor; EDRF: endothelialis relaxációs faktor; NADH: redukált
nikotinamid adenin dinukleotid; NO: nitrogén-monoxid; ONO: peroxinitrit;
SO: szuperoxid anion

Elsőként a TREND vizsgálat során (41) igazolták, hogy egy ACE-inhibitor (quinalapril) hat hónapos kezelés után javítja az acetil-kolinra adott vasodilatativ választ; a coronariadiameter változását mérték. Néhány évvel később a BANFF vizsgálatban (42) hypertoniás betegeken hasonlították össze a quinalapril, enalapril, amlodipin és losartan hatását ultrahangtechnikával, a brachialis artérián létrehozott hyperaemia okozta vasodilatatio mértékére; nyolchetes kezelés után egyedül a quinalapril javította az endotheldiszfunkciót.

A HEART vizsgálatban (43) a ramipril szignifikánsan csökkentette a PAI-1-aktivitást akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél; így igazolták, hogy az ACE-inhibitor a fibrinolitikus egyensúly helyreállítására is képes. A QUIET vizsgálatban (44) az angiográfiás vizsgálat bizonyította, hogy a quinalapril lassítja a coronariák atheroscleroticus progresszióját; a SECURE tanulmányban (45) a ramipril kedvező hatását írták le a coronariaelváltozás progressziójában.

Az egyes ACE-inhibitorok közötti különbséget a QUO VADIS vizsgálatban (46) igazolták: a quinalaprillal szemben a captopril nem befolyásolta szignifikánsan a szöveti ACE-aktivitást. Hornig és munkatársai (47) a quinalaprillal szemben az enalaprilterápiánál nem tapasztaltak áramlásfüggő vasodilatativ hatást. Kétségtelen, hogy a nagy szöveti affinitású szerek előnybe kerültek az endotheldiszfunkció kedvező befolyásolása terén.

Egyre több tapasztalat gyűlik az AT1-receptor-blokkolókról is. Egyéves losartankezelésre helyreállt az acetil-kolinra adott vasodilatatio. A losartan az ACE-inhibitor ramiprillel egyenértékű, endothelium eredetű vasodilatatiót tud előidézni a brachialis rendszerben (48). A candesartan csökkenti az angiotenzin II által stimulált endotelin-1-szintézist (49). A telmisartan simaizom-proliferációt csökkentő effektusa is ismert (50).

 

Béta-receptor-blokkoló kezelés

Elméleti megközelítéssel az a- és b-adrenerg receptorokon keresztül érvényesülő szimpatikus aktivitás fokozódása szerepet játszik abban, hogy csökkenjen az endothelium által termelt nitrogén-monoxid kiáramlása (51, 52). Így a b-adrenerg blokkolóknál pozitív hatást várnánk. Ennek ellenére a b-receptor-blokkoló szerek általában nem úgy ismertek, mint endothelfunkciót javító szerek, bár a nevibolol (szelektív b1-receptor-blokkoló) növeli a nitrogén-monoxid-szintézist. A b- és a1-receptor-blokkoló carvedilol sajátos hatása speciális antioxidáns effektusával és az a1-blokkoló hatással függ össze.

 

Kalciumantagonista szerek

A kalciumantagonistákkal kapcsolatban sokáig tartotta magát az a hiedelem, hogy csak simaizom-relaxációt eredményeznek, és hatásuk pusztán hemodinamikai oldalról közelíthető meg. Ezen simaizom-relaxáció az L típusú kalciumcsatorna-blokkoló tulajdonsággal függ össze. Az utóbbi évtizedekben ettől a hatástól független tulajdonságaikra is fény derült, elsősorban a dihidropyridincsoport tagjainál (53). Ismert kalciumcsatorna-blokkoló szereknek van antiatherogen hatásuk, elsősorban azért, mert befolyásolni tudják a károsodott endothelfunkció egyes komponenseit: a simaizomsejt-migrációt, a nitrogén-monoxid-kiáramlást, az antioxidáns hatást stb. (54). Kedvező megfigyeléseket írtak le a nifedipin, nitrendipin, lacidipin, amlodipin, felodipin, illetve a nem dihidropyridin verapamil esetében (55). A lacipidin, nifedipin és az isradipin esetében coronariabetegségben az acetil-kolinra vasodilatatio alakult ki (56–58). Az INTACT vizsgálatban (59) igazolták, hogy a nifedipin – három–hat évig tartó krónikus kezelés so- rán – szignifikánsan csökkenti az új coronarialaesiók kialakulását, azonban emelkedett a mortalitás. Az INSIGHT tanulmány egyik ágában hypertoniás betegek körében összehasonlították a nifedipin GITS-szel, illetve diuretikummal végzett krónikus kezelésnek a carotison mért intima-media vastagságra gyakorolt hatását (60). A négyéves megfigyelési idő alatt a nifedipin GITS-et kapó csoportban a falvastagság nem növekedett, míg a diuretikumot szedő csoportban szignifikáns növekedést észleltek (61). A verapamil intima-media vastagságot csökkentő hatását a VHAS tanulmányban igazolták (62).

A harmadik generációs kalciumcsatorna-blokkolók közül a legnagyobb kísérletes és emberi tapasztalatot az amlodipinnel, a lacidipinnel és a lercanidipinnel gyűjtötték össze. Az amlodipin vascularis antiatherogen hatását kísérletes és humán vizsgálatokban igazolták (63, 64). Chen mutatta ki, hogy az amlodipin gátolja a monocytavándorlást, a lipidperoxidációt, és képes megőrizni az endogén antioxidáns szuperoxid-dizmutáz aktivitását (65). A lercanidipin, az amlodipin és a lacidipin a TNF-a által stimulált endothelsejtekben csökkenti az adhéziós molekulák – VCAM, ICAM-1 – aktivitását, így gátolt a monocytatapadás és az oxidált LDL-koleszterin fagocitózisa (66). A kalciumantagonisták erőteljes antioxidánsok is, gátolják a szabad oxigéngyökök okozta citotoxikus hatásokat, ezen belül a lipidoxidációt (67). Hároméves megfigyelési idő mellett a PREVENT vizsgálatban (68) napi 10 mg amlodipin lassította a carotis-falvastagság progresszióját. A kalciumantagonisták antiatheroscleroticus hatását tanulmányozó eddigi legnagyobb méretű vizsgálatban – ELSA: 1519 beteget négy éven át figyeltek – a lacidipin a vérnyomáscsökkentő hatás mellett szignifikánsan, 40%-kal csökkentette a carotison az IMT-t (intima-media vastagságot), és az atheromás plakkok jobban regrediáltak, mint az atenololt kapó aktív kontrollcsoportban (69).

 

Alfa-adrenerg-receptor-blokkoló szerek

Amióta a posztszinaptikus a1-adrenerg-blokkolók helyet kaptak a hypertonia és különösen – a lipidprofil kedvező befolyásolása okán – a metabolikus szindróma terápiájában (70), azóta egyre mélyebben tanulmányozzák a vérnyomáscsökkentő hatástól függetlenül érvényesülő egyéb effektusokat is. Ezek közül kiemelt helyet foglalnak el a doxazosinnal kapcsolatos azon vizsgálatok, amelyek a szer kedvező hatását jelzik endotheldiszfunkcióban. A doxazosin emberi körülmények között gátolja az MCP-1 által indukált monocytamigrációt, a simaizomsejt-proliferációt és -migrációt (71, 72). Ez azért fontos, mert metabolikus szindrómában jelentőséget kaphat a microangiopathia kedvező befolyásolásában.

 

Lipidszintcsökkentő kezelés

A modern statinkészítményekkel – simvastatin, pravastatin, atorvastatin – végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy ezek a szerek ma már képesek a coronaria atherosclerosisának befolyásolására, a már kialakult szűkületek mérséklésére. Ez csak úgy lehetséges, ha javítják az endothelfunkciót. Kimutatták, hogy a statinoknál nem a koleszterincsökkentő mechanizmus idézi elő az endothelfunkció javulását; gátolják a sejtmigrációt és -proliferációt, sőt, az oxidált LDL visszaszorításával elősegítik a nitrogén-monoxid-szintáz-aktivitás növekedését. A lovastatin, pravastatin és simvastatin egyaránt fokozza az endothelfüggő, nitrogén-monoxid által kialakuló vasodilatatiót (73, 74). Újabban hasznosnak találják az ACE-inhibitor és statin együttes adását az endotheldiszfunkció befolyásolására (75). A REGRESS vizsgálatból (76) arra következtethetünk, hogy az együttes statin-kalciumantagonista kezelés ugyancsak kedvező hatást gyakorol a vascularis integritásra.

 

Endotelinreceptor-antagonisták

Mivel állatkísérleteket követően, humán vizsgálat során is emelkedett endotelinszintet találtak essentialis hypertoniában, ezért magasvérnyomás-betegségben elkezdődtek a vizsgálatok szelektív (ETa) és nem szelektív endotelinreceptor-antagonistákkal. Különösen sikeresnek bizonyult az antihipertenzív hatás az afroamerikaiknál, akiknél igen magas az ETa-szint hypertoniában, míg az ETb-szint alacsonyabb a normálisnál (elmarad a vasodilalativ hatás). Az endotelinreceptor-blokád gátolja az atherosclerosis kifejlődését és javítja az endotheldiszfunkciót (77).

 

Összegzés

A hypertonia kezelése ma már nemcsak abból áll, hogy a vérnyomásértékeket az optimális szintre csökkentsük (elérjük a célvérnyomást), hanem törekednünk kell:

– a szervi szövődmények kialakulásának megakadályozására,

– a kialakult szervkárosodások befolyásolására,

– az érstruktúrában kialakuló elváltozások javítására,

– az antiatherogen hatás érvényesülésére.

Ebben az összetett célkitűzésben kiemelt szerepet tulajdonítunk a hypertoniabetegségben szinte törvényszerűen megjelenő endotheldiszfunkció befolyásolásának.

 

Irodalom

  1. Sica DA. Endothel cell function: new considerations. Eur Heart J 2000;(SupplB):3-21.
  2. Hürlimenn D, Ruschitzka F, Lüscher TF. The relationship between the endothelium and the vessel wall. Eur Heart J 2002;4 (Suppl/A):1-8.
  3. Vogt M, Motz WH, Schwartzkopt B, Strauer BE. Pathophysiology and clinical aspect of hypertensive hypertrophy. Eur Heart J 1993;14(Suppl/D):2-7.
  4. Lüscher TF. Heterogeneity of endothelial dysfunction in hypertension. Eur Heart J 1992;13(Suppl/D):50-5.
  5. Radomsky MW, Murad F. The antiaggregating properties of vascular endothelium. Brit J Pharmacol 1987;92:639-46.
  6. Zeiher AM. Endothelial vasodilator dysfunction: pathogenetic link to myocardial ischemia or epiphenomenon. Lancet 1996;348 (SupplI):10-3.
  7. Strauer BE. Ventricular function and coronary hemodinamics in hypertensive heart disease. Am J Cardiol 1979;44:999-1006.
  8. Brush JE, Cannon NO, Schenke WH, et al. Angina due to microvascular disease in hypertensive patients without left ventricular hypertrophy. New Eng J Med 1988;319:1302-6.
  9. Cannon NO, Watson RM, Rosing DR, Epstein SE. Angina caused by reduced vasodilator reserve of the small coronary arteries. J Am Coll Cardiol 1989;1:1359-73.
  10. James TN. Morphologic characteristics and functional significance of focal fibro-muscular dysplasia of small coronary arteries. Am J Cardiol 1990;65:126-56.
  11. Motz W, Vogt M, Rabenau O, et al. Evidence of endothelial dysfunction in coronary resistance vessels in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. Am J Cardiol 1991;68: 996-1003.
  12. Strauer BE. Ventricular function and coronary hemodinamics in hypertensive heart disease. Am J Cardiol 1979;44:999-1006.
  13. Linder L, Kiowski W, Bühler FR, Lüscher TF. Indirect evidence for release of EDRF in human forearm circulation in vivo. Circulation 1990;81:1762-7.
  14. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001;104:191-6.
  15. Schiffrin EL. Role of endothelin-1 in hypertension. Hypertension 1999;34(part2):876-81.
  16. Farkas K, Farsang Cs. Endothel diszfunkció és hypertonia. MOTESZ Magazin 2001;2:9-18.
  17. Levine GN, Frei B, Koulouris SN, Gerhard MD, et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. Circulation 1996;93:1107-13.
  18. Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease. CHAOS. Lancet 1996;347:781-6.
  19. The HOPE study investigators. Effects of an angiotenzine-converting-enzyme inhibitor ramipril on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
  20. Kékes E. Új utak az angina pectoris kezelésében. A szívizom-anyagcsere jelentősége. Med Univ 2002;35:63-6.
  21. Donetti E, Soma MR, Barberi L, et al. Dual effects of the antioxidant agents probucol and carvedilol on proliferative and fatty lesions in hypercholesterolemic rabbits. Atherosclerosis 1998; 141:45-51.
  22. Taddei S, Virdis A, Ghaiardoni L, et al. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women. Hypertension 1996;28: 576-82.
  23. Giscard V, Millet VM, Vanhoutte PM. Effect of 17-oestradiol on endothelium-dependent responses in rabbit. J Pharmacol Exp Ther 1988;244:19-22.
  24. Hayashi T, Fukuto JM, Ignarro LJ, Chaudhuri G. Basal release of nitric oxide form aortic rings is greater in female rabbits than in male rabbits: implications for atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:11259-63.
  25. Roque M, Heras M, Roig E, et al. Short term effects of transdermal estrogen replacement on coronary artery reactivity in post-menopausal women with angina pectoris and normal results on coronary angiogram. J Am Coll Cardiol 1998;31:139-43.
  26. Wellman GC, Brayden JE, Nelson MT. A proposed mechanism for the cardioprotective effect of eostrogen in women: enhanced endothelial nitric oxide release decreases coronary artery reactivity. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;23:260-6.
  27. Bongard V, Ferrieres J, Ruidavets JB, et al. Transdermal oestrogen replacement therapy and plasma lipids in 693 french women. Maturitas 1998;30:265-72.
  28. Clemente C, Caruso MG, Berloco P, et al. Antioxidant effect of short term hormonal treatment in postmenopausal women. Maturitas 1999;31:137-42.
  29. Chen SJ, Li H, Durand J, et al. Oestrogen reduces myointimal proliferation after balloon injury of rat carotid artery. Circulation 1996;93:577-84.
  30. Sitges M, Hears M, Roig E, et al. Acute and mid-term combined hormone replacement therapy improves endothelin function in postmenopausal women with angina and angiographically normal coronary arteries. Eur Heart J 2001;22:2116-24.
  31. Guetta Y, Quyyumi AA, Prasad AQ, et al. The role of nitric oxide in coronary vascular effects of estrogen in postmenopausal women. Circulation 1997;96:2795-801.
  32. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomised trial of oestrogen plus progestin for secundary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. HERS. JAMA 1998;280:605-13.
  33. Harrington DM, Reboussin DM, Brosnikan KB, et al. Effects of oestrogen replacement on the progression of coronaria atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:533-49.
  34. Mitka M. New advice for women patients about hormone therapy and the heart. JAMA 2001;283:286:907-9.
  35. Ferrari R, Guardigli G, Cicchitelli G, et al. Angiotensin II overproduction: enemy of vessel wall. Eur Heart J 2002;4(SupplA):26-30.
  36. O’Driscoll G, Green D, Rankin J, et al. Improvement in endothelial function by angiotenzine converting enzym inhibition in insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1997;100:678-84.
  37. Wilmink HW, Banga JD, Hijmering M, et al. Effect of angiotensine converting enzyme inhibition and angiotensine II type I receptor antagonism on postprandial endothelial function. J Am Coll Cardiol 1999;34:140-5.
  38. Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D, et al. The relevance of tissue angiotenzine-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001;88(Suppl):1-20.
  39. Zhuo JL, Frooms P, Casley D, et al. Perindopril chronically inhibits angiotenzin converting enzyme in both endothelium and adventitia of internal mammaria artery in patients with ischemic heart disease. Circulation 1997;96:174-82.
  40. Münzel T, Keaney JF. Are ACE inhibitors a magic Bullet against oxidative stress? Circulation 2001;104:1571-4.
  41. Mancini GB, Henry G, Macaya C, et al. Angiotenzine converting enzyme inhibition with quinalapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on reversing endothelial dysfunction) study. Circulation 1996;94:238-65.
  42. Anderson TJ, Elstein E, Haber H, et al. Comparative study of ACE-inhibition, angiotenzin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilation in patients with coronary disease. BANFF study. JACC 2000;35:60-6.
  43. Vangham DE, Rouleau JL, Ridker PM, et al. Effect of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with AMI. HEART study. Circulation 1997;96:442-7.
  44. Cashin-Hemphill L, Holmvang G, Chan RC, et al. ACE inhibiton as antiatherosclerotic therapy: no answer yet. QUIET study. Am J Cardiol 1999;83:43-7.
  45. Lonn E, Dzavik V, Yusuf S. Results of the study to evaluate carotis ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 1999;100:1-185.
  46. Oosterga M, Voors AA, Buikema H, et al. Angiotenzin II formation in human vasculature after chronic ACE inhibition: a prospective, randomised, placebo-controlled study. QUO-VADIS. Cardiovasc Drugs Ther 2000;14:55-60.
  47. Hornig B, Arakawa N, Haussmann D, Drexler H. Differential effects of quinalaprilat and enalaprilat on endothelial function on conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998;98:2842-8.
  48. Chiadoni L, Virdis A, Magagna A, et al. Effect of angiotensin II type-1 receptor blocker candesartan on endothelial function in patients with essential hypertension. Hypertension 2000;35: 501-6.
  49. Mancini GB. Long-term use of angiotenzin-converting enzyme inhibitors to modify endothelial dysfunction: a review of clinical investigations. Clin Invest Med 2000;23(G):144-???:
  50. Stoll M, Steckelings Um, Paul M, et al. The angiotenzin AT2 receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. J Clin Invest 1995;95:651-7.
  51. Ludmer PI, Selwyn AP, Shook TL, et al. Paradoxical constriction induces by acethylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986;315:1046-51.
  52. Zeiher AM, Schachlinger V, Hohnloser SH, et al. Coronary atherosclerotic wall thickening and vascular reactivity in humans. Circulation 1994;89:2525-32.
  53. Alexander JJ, Miguel R, Piotrowski JJ. The effect of nifedipine on lipid and monocyte infiltration on the subendothelial space. J Vasc Surg 1993;17:841-7.
  54. Haller H, Cosentino F, Lüscher TF. Endothel dysfunction, hypertension, and atherosclerosis. Drugs 2002;3:311-23.
  55. Alföldi S. A kalciumantagonisták antiatheroscleroticus hatásai az újabb klinikai vizsgálatok tükrében. LAM 2001;11:559-62.
  56. Taddei S, Virdis A, Ghadoni L, et al. Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients. Hypertension 1997;30:1606-12.
  57. Verhaar M, Honing LH, van DAM T, et al. Nifedipine improves NO mediated vasodilation in hypercholesterinemia, independent of an effect on blood pressure or plasma lipids. Circulation 1998;98 (Suppl):1-243.
  58. Bracht C, Yan XW, Sütsch G, et al. Israpidine improves endothelium-mediated vasodilation in patients with hyperlipidemia independent of changes in cholesterol. JACC 1997;29(Suppl):45.
  59. Lichtlein PR, Hugenholz PG, Rafflenbeul W, et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. INTACT. Lancet 1990;335:1109-13.
  60. Brown M, Palmer C, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with long acting calcium channel blocker or diuretic in the International nifedipine GITS study: Intervention as a goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366-72.
  61. Simon A, Gariépy J, Moyse D, Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amiloride on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001;103:2949-54.
  62. Zanchetti A, Rosei EA, Dal Palu C, et al. The verapamil in hypertension and atherosclerosis Study (VHAS). Results of long term randomised treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998;16: 1667-76.
  63. Kramsch DM. Limits of lipid-lowering therapy: the potential benefits of amlodipine as an antiatherosclerotic agent. Int J Cardiol 1997;62(Suppl2):119-24.
  64. Tulenko TN, Sumner AE, Chen M, Huang Y, Laury-Kleintop L, Ferdinand FD. The smooth muscle cell membrane during atherogenesis: a potential target for amlodipine in atheroprotection. Am Heart J 2001;141(S2):1-11.
  65. Chen L, Hught WH, Yang B, et al. Preservation of endogenous antioxidant activity and inhibition of lipid peroxidation as common mechanisms of antiatherosclerotic effects of vitamin E, lovastatin and amlodipine. JACC 1997;30:569-75.
  66. Cominacini I, Pasini AF, Pastorino AM, et al. Comparative effects of different dihydropyridines on expession of adhesion molecules induced by TNFa on endothelial cells. J Hypertens 1999;17:1837-41.
  67. Gaviraghi G, Trist DG. Calcium antagonists as anti-atherosclerotic agents emerging. Drugs 1998;3:135-45.
  68. Bertram P, Byington RP, Furnerg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events. PREVENT. Circulation 2000;102:1503-10.
  69. Zanchetti A, Bond MG, Mancia G, et al. European Lacidipine Study on atherosclerosis. ELSA. Circulation 2002;106:2422-7.
  70. Pool JL. Effects of doxazosin on serum lipids: a review of the clinical data and molecular basis for altered lipid metabolism. Am Heart J 1991;121:251-60.
  71. Hu ZW, Sai XY, Hoffman BB. Doxazosin inhibits proliferation and migration of human vascular smooth muscle cell independent of a-1 adrenergic receptor antagonism. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:833-8.
  72. Kintscher V, Kon D, Wakino S, et al. Doxazosin inhibits monocyte chemotactic protein 1 directed migration of human monocyte. J Cardiovasc Pharmacol 2001;37:532-9.
  73. Hernandez-Perera MA, Perez-Sala D, Navarro-Antolin J, et al. Effects of the HMG-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin on expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest 1198;101:2711-9.
  74. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998;279:1643-50.
  75. Nazzaro P, Manzari M, Merlo M, et al. Distinct and combined vascular effects of ACE blockade and HMG-COA reductase inhibition in hypertensive subjects. Hypertension 1999;33:719-25.
  76. Jukema JW, Zwinderman AH, van Boven AJ, et al. Evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid-lowering therapy in retarding progression of coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels. REGRESS. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:425-30.
  77. Benigni A, Remuzzi G. Endothelin antagonists. Lancet 1999; 353:133-8.


ENDOTHELIUM PROTECTION IN HYPERTENSIVE PATIENTS

The author presents a review about the fundamental principles of normal endothelial function and the main causes for the development of endothelial dysfunction. First of all, endothelial dysfunction results in structural alterations in the wall of the vessel – the „vascular remodelling” in hypertension – and that is the base of hypertensive microangiopathy and target organ damage. In patients with high blood pressure the reactivity of vessels is impaired by the endothelial dysfunction. The members of the main drug groups can influence the vasoactive factors produced in endothelium differently. This different effects of drugs create different clinical benefits. Especially, the ACE inhibitors, the calcium antagonists (mostly the new generation of dihydropyridines) have endothelial protective effects, but some b-blockers, a-1 adrenergic blockers and – in a totally different way of action – the statins are capable of influencing the endothelial dysfunction.

endothelium, vascular remodelling, endothel dysfunction, angiotensine II, nitric oxide, endothelin, hypertension, microvasculopathy