LAM 2004;14(6):405-12.

RÖVID KÖZLEMÉNYEK

Bőrtünetekkel járó onkohematológiai betegségek

dr. Bene Ibolya1 (levelező szerző), dr. Takács István1, dr. Radványi Gáspár1, dr. Erős Nóra2, dr. Károlyi Zsuzsánna2
1Semmelweis Kórház, II. Belgyógyászati és Hematológiai Osztály, 3501 Miskolc, Csabai kapu 9. E-mail: ybbene@axelero.hu 2Semmelweis Kórház, Bőrgyógyászati Osztály, Miskolc


ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS – A hematológiai malignomák kiindulhatnak elsődlegesen a bőrből (cutan lymphomák, ritkán az akut M4-M5 myeloid leukaemia), vagy az alapbetegség progressziója során másodlagosan infiltrálhatják a bőrt (a nodalis, illetve a szisztémás non-Hodgkin-lymphomák, a Hodgkin-kór, a krónikus lymphocytás leukaemia).
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK – A szerzők az 1997–2003 közötti időszakban gondozott hét betegük kórtörténetét ismertetik, ennek kapcsán bemutatják az egyes kórképek klinikai és szövettani jellegzetességeit.
KÖVETKEZTETÉSEK – A szerzők rávilágítanak a cutan és a nodalis lymphomák kórlefolyásában mutatkozó különbségekre, a diagnosztikus nehézségekre, bemutatják a hagyományos és az újabb terápiás lehetőségeket.

non-Hodgkin-lymphoma, cutan lymphoma, nodalis lymphoma, akut myelomonocytás leukaemia, akut monocytás leukaemia

Érkezett: 2004. március 17. Elfogadva: 2004. április 27.


A primer extranodalis lymphoma a gastrointestinum után a bőrt involválja a leggyakrabban (1, 2). A cutan lymphomák körülbelül 65%-a T-sejtes (50%-a mycosis fungoides típusú, 15%-a perifériás T-sejtes), 25%-a B-sejtes eredetű, 10%-a nem klasszifikálható (3). Klinikai viselkedésük általában benignusabb, prognózisuk jobb, mint a szövettanilag azonos nodalis malignus lymphomáké. Beosztásukra a klinikai, a hisztológiai, az immunfenotípust és a genetikai kritériumokat figyelembe vevő EORTC klasszifikáció (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) a legalkalmasabb (3).

Cutan T-sejtes lymphomában a betegség kiterjedését a módosított TNM-rendszer szerint ítéljük meg (T, N, M, B). Ezzel ellentétben a cutan B-sejtes lymphomák beosztására nincs specifikus stádiumbesoroló rendszer. Ha a betegség már szisztémás érintettséggel jár, a stádiumot a standard Ann-Arbor-i beosztás kritériumainak megfelelően határozzuk meg. A bőrinfiltrációt okozó nodalis lymphomák a IV. klinikai stádiumba tartoznak, és aszerint is kell őket kezelni (2).

A LYMPHOMÁK KLINIKAI STÁDIUMÁNAK ANN-ARBOR-I BEOSZTÁSA

  1. stádium: Egy nyirokcsomó-régió érintettsége.
  2. stádium: A rekesz azonos oldalán két vagy több nyirokcsomó-régió érintett (II), vagy egy extralymphaticus szerv érintett (IIE).
  3. stádium: Nyirokcsomó-érintettség a rekesz mindkét oldalán (III) lépérintettséggel (IIIS) vagy az extralymphaticus szervek (IIIE), vagy mindkettő (IIIES) érintettségével.
  4. stádium: Egy vagy több extralymphaticus szerv vagy szövet diffúz érintettsége a társult nyirokcsomók érintettségével vagy a nélkül.

A altípus, ha hiányoznak, B altípus, ha jelen vannak az alábbi tünetek:

  • láz,
  • éjszakai izzadás,
  • testsúlycsökkenés (a diagnózis előtti hat hónapban a testsúly több mint 10%-ának elvesztése).

A malignus lymphomák kialakulásában többféle patogén ágens szerepe feltételezhető, illetve igazolható.

Számos lymphoma, köztük a cutan T-sejtes lymphomák lehetséges etiológiai tényezői a humán T-sejt-lymphotrop víruscsalád tagjai (1). Az Epstein– Barr-vírust a B-sejtes lymphomák kórokozó faktoraként azonosították. A Lyme-borreliosis pozitív szerológiai eredményének incidenciáját kórjelzően magasnak találták cutan B-sejtes lymphomákban, elsősorban a bőr primer marginális zóna B-sejtes lymphomájában; Borrelia burgdorferi-specifikus génszekvenciákat mutattak ki polimeráz láncreakcióval a lymphomaszövetben, s ezek megfelelő antibiotikum-eradikációs kezelés után eltűntek [hasonlóan a Helicobacter pylori-asszociált MALT- (mucosaasszociált) lymphomákhoz] (4, 5).

A cutan T-sejtes lymphomák (CTCL) többségére az epidermotropizmus jellemző, s kevésbé a mélyebb dermis és a subcutis beszűrődése.

A T-sejtes lymphomák molekuláris genetikai bizonyítéka a T-sejt-receptor-gén klónspecifikus átrendeződése; ennek során az antigén megkötésére alkalmas T-sejt-receptort (TCR) kódoló gén V (variábilis), D (diverz) és J (joining) génszakaszaiból kiválasztódó nukleinsav-szekvenciák az adott T-sejt-klónra specifikus módon kapcsolódnak egymáshoz (6).

A primer cutan és a másodlagos bőrinfiltrációval járó primer nodalis B-sejtes lymphomákra a dermis mélyebb érintettsége jellemző.

A B-sejtes lymphomákra jellemző monoklonális B-sejt-populáció molekuláris genetikai markere az immunglobulin nehéz- és könnyűlánc-génjeinek átrendeződése, ez a TCR-génrekombinációhoz hasonló módon megy végbe, és specifikus a malignus klónra.

Az akut leukaemiák közül az akut myelomonocytás M4-es vagy az akut monocytás M5-ös típusok járnak leggyakrabban bőrinfiltrációval, jellemző módon a dermist érintve, epidermotropizmus nélkül.

 

Betegek és módszerek

Az 1997–2003 közötti időszakból hét olyan beteg – hat lymphomás és egy M4-es típusú akut myeloid leukaemiás beteg – kórtörténetét ismertetjük, akiknek onkohematológiai alapbetegsége bőrinfiltrációval társult. A diagnózis felállításához és a betegségstádium megállapításához a klinikai kép, a képalkotó vizsgálatok – mellkas-röntgenfelvétel, hasi ultrahangvizsgálat, CT – mellett a bőr-, a nyirokcsomó-, illetve a csontvelő-biopsziás minták szövettani, immunfenotípus-, citogenetikai és molekuláris genetikai vizsgálatának eredményeit, a laboratóriumi rutinvizsgálatok közül a vérkép, az LDH-, a b2-mikroglobulin- és a Westergreen-érték eltéréseit vettük figyelembe; akut myeloid leukaemiás betegünknél meghatároztuk a szérum és a vizelet muramidázszintjét is. A betegek klinikai adatait az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat.

Beteg1. beteg:
28 éves férfi
2. beteg:
28 éves nő
3. beteg:
64 éves nő
4. beteg:
72 éves nő
5. beteg:
63 éves nő
6. beteg:
39 éves férfi
7. beteg:
62 éves férfi


A betegség kezdete1997199719981997200219982003
Diagnózis, szövettancutan nagy B-sejtes
folli­cu­lus­cent­rum-sejtes NHL
cutan B-sejtes
folli­cu­lus­cent­rum-sejtes NHL
cutan B-sejtes NHL
angiotrop lymphoma
kis lymphocytás NHL, CLL-szerűdiffúz nagy B-sejtes NHLperifériás T-sejtes NHLMDS(RA) → AML M4
Bőrérintettségdermisdermis, epidermisdermis, vérerek, bőr­füg­ge­lékek körülirha, subcutisdermis, subcutisdermisdermis
Szisztémás érintettségnem voltnem voltközponti ideg­rendszer, prog­resszív dementia, emollitio cerebrihepato­sple­no­me­galiahepato­sple­no­me­ga­liahepato­sple­no­me­galiahepato­megalia
Nyirokcsomó-érintettségnem volt1999-tőlnem voltcervicalis, axillaris régiógenera­lizált lymph­ade­no­me­galia, media­stinalis bulkygene­ra­li­zált, me­dia­sti­nalis bulkynem volt
Stádium a diagnózis idejénnem határozható megnem határozható megnem határozható megIV/A (Ann-Arbor)IV/B (Ann-Arbor)T1,N3,B1,M1 (TNM)nem határozható meg
Bőrlaesiók lokalizációja
Kórjelző labor­eltérésekBorrelia burgdorferi-IgG (VIDAS): pozitívWe: 40 mm/h, Hb: 117 g/lLDH: 3900 U/l, b2-mikroglobulin: 5170 µg/l, Hb: 105 g/l, szé­rum­al­bumin: 33 g/lLDH: 770 U/l, We: 80 mm/hLDH: 1223 U/l, We: 92 mm/h, Hb: 102 g/l, AT-CMV IgG: pozitívWe: 57 mm/h, Hb: 125 g/l, Eo: 24%, b2-mikro­globulin: 5 mg/lfvs: 113 G/l, Hb: 64 g/l, 9 G/l, blast: 52%, szérum­muramidáz: 33 µg/ml, vizelet­muramidáz: 100 µg/ml
Immunhisztokémiavér: CD45+, CD3-HLA-DR+, CD19+, 21+, 22+
bőr: CD20+
bőr, nyirok­csomó: CD20+, Ki-67+ CD30+-elemekkel
vér, csontvelő: CD2+, CD3+, CD5+, CD7+
bőr: LCA+, CD79a+, Ki67+, CD20+, HLA-DR: erősen pozitív, CD30: negatívCD20+CD20+csontvelő: CD3+, CD5+, CD4: 8>10:1
bőr: CD4+
bőr, vér, csontvelő: CD7+, CD13+, CD33+, CD34+, HLA-DR, mielo­per­oxi­dáz+
Citogenetika, molekuláris genetikaIg kloná­lis gén­át­ren­de­ződésTCR-gén-átren­deződés: negatív, IgH-gén-át­ren­de­ződés: negatívIg-gén-átrendeződés: negatívmono­klonális t(4;16) TCR monoklo­nális gén­át­ren­deződés21q+
Terápia, eredményekPUVA + interferon, 6 CHOP, IFN fenntartó: teljes remisszió
72 hónap után recidíva
irradiáció: remisszió
IFN, 6 CHOP: recidíva
PUVA: recidíva
5 CVP: recidíva
teljestest-irradiáció, IFN fenntartó,
félmélyterápia: progresszió
4 CHOP: progresszió
lokális szteroid,
PUVA, KNOSPE: 2 év után recidíva, progresszió,
6 CHOP + IFN fenntartó: 40 hó klinikai remisszió
2003. március: relapsus →CHOP + rituximab: remisszió
KNOSPE, 2 CHOP, 2 CHOPE: non-responder,
irradiáció: regresszió
rituximab
6 CHOP: progresszió,
2 CEPP + rituximab: progresszió, exitus
5 CHOP, 4 CHOPE, 7 FMD*: D, IFN
a cutan infiltrátum teljes regressziója, nodalis regresszió
1 ETI, idarubicin + AraC+ etoposid → a cutan infiltrátum teljes regressziója,
szisztémás AML parciális remisszió, 8% blast aplasia, exitus
Túlélés:jelenleg is72 hónap után nincs adat60 hónapjelenleg is8 hónapjelenleg is4 hónap


CEPP: cyclophosphamid, etoposid, procarbazin, prednizon; CHOP: cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednizolon; CHOPE: cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednizon, etoposid; CVP: cyclophosphamid, vincristin, prednizolon; ETI: etoposid, thioguanin, idarubicin; FMD: fludarabin, mitoxantron, dexamethason; IFN: interferon; KNOSPE: chlorambucil, prednizolon; NHL: non-Hodgkin-lymphoma; PUVA: 8-metoxypsoralen+ultraviola-A

 

1. beteg

Huszonnyolc éves férfi betegünk mellkasán és a hát felső harmadában 1995-ben – két évvel az első észlelésünk előtt – kisebb-nagyobb nodosus bőrelváltozások alakultak ki. A laesio szövettani vizsgálata 1997-ben nagy B-sejtes malignus lymphomát igazolt az immunglobulingén klonális átrendeződésével; az immunhisztokémiai vizsgálat diffúz CD20-pozitivitást mutatott. A Borrelia burgdorferi-IgG- (VIDAS-) teszt pozitív volt. Betegünk cutan B-sejtes folliculuscentrum-sejtes lymphomája az agresszív nagy B-sejtes jellegű szövettani kép ellenére indolens lefolyásúnak bizonyult (1. ábra). A szisztémás kezelés – hat ciklus cyclophosphamid-, doxorubicin-, vincristin-, prednizolontartalmú (CHOP-) kemoterápia, majd fenntartó interferon-a-kezelés – a hosszú ideje fennálló betegség következtében kialakult extracutan (csontvelő-) érintettség miatt vált szükségessé. Hat évig tartó teljes klinikai remisszió után a bal mellkasfélen a lymphoma recidíváját észleltük. Lokális irradiáció és fenntartó heti 3×3 ME interferon-a-kezelés hatására betegsége ismét remisszióba került.

1. ábra. Primer cutan B-sejtes lymphoma szoliter bőrlaesiója (1. beteg)

Primer cutan B-sejtes lymphoma szoliter bőrlaesiója

 

2. beteg

Huszonnyolc éves nőbetegünk esetében a cutan lymphoma az arcon, nyakon, törzsön, combon ekzematiform plakkok, nodosus tumorok formájában jelentkezett. A diagnózist a szövettan (cutan B-sejtes, az EORTC-beosztás szerint folliculuscentrum-sejtes), az immunhisztokémia (CD20+, CD30+ anaplasiás nagy sejtes elemekkel) és a klinikai kép támasztotta alá. Két évvel az első észlelés után, 1999-ben a betegnél nyirokcsomó-érintettség, szövettanilag differenciálatlan nagy sejtes infiltráció igazolódott. Csontvelői vagy egyéb szervi érintettség nem volt. Betegségét nagyfokú terápiarezisztencia, folyamatos progresszió jellemezte. Heti 3×3 ME, majd 3×5 ME interferonterápia mellett a bőrinfiltrátumok progressziót mutattak, ezért a beteg hat ciklusban CHOP-kemoterápiát, majd újabb recidíva miatt PUVA-kezelést, öt ciklus cyclophosphamid-, vincristin-, prednizolontartalmú CVP-t és interferont, progresszió miatt 24 Gy irradiációt, a teljes testfelszínre 10 Gy elektronirradiációt kapott, az ismételt recidíva miatt ezt többmezős reirradiáció követte. További progresszió miatt négy ciklus CHOP-kezelés történt, szintén eredménytelenül. A betegen testszerte kifekélyesedő tumorok jelentek meg. Ekkor további kezelése elől elzárkózott, azóta nincs adatunk róla.

 

3. beteg

Hatvannégy éves nőbetegünk diagnózisát, az irodalmi ritkaságnak számító intravascularis B-sejtes lymphomát bőrbiopsziás minta szövettani és immunhisztokémiai vizsgálata erősítette meg [intenzív HLA-DR-pozitivitás, CD45+, CD20+, CD79+ és a proliferációs marker (Ki-67) pozitivitása]. A bőrjelenségek – proliferáló lymphomasejtekkel kitöltött kapillárisok – teleangiectasiák formájában jelentkeztek. A bőrtüneteket központi idegrendszeri tünetek – tranziens ischaemiás attakszerű rosszullétek, majd ischaemiás cerebrovascularis laesio – előzték meg, ezek a központi idegrendszeri erek lymphomás obliterációja következtében alakultak ki (3). A szisztémás PUVA- és chlorambucil-prednizolon (KNOSPE-) kezelések után két évvel az alsó végtagokon és az alkaron recidíva jelentkezett. További KNOSPE- és hat ciklus CHOP-, majd fenntartó interferon-a-kezelés 40 hónapos tünetmentességet eredményezett. Ez után bőr- és központi idegrendszeri relapsus miatt – figyelemmel a folyamat CD20+ jellegére – a beteg CHOP- és rituximabterápiában részesült, hatására átmenetileg teljes klinikai remisszióba került.

 

4. beteg

Hetvenkét éves nőbetegünknél a másodlagos bőrinfiltrációval járó non-Hodgkin-lymphoma diffúz nagy B-sejtes folyamat egyik altípusa, az úgynevezett T-sejt-gazdag B-sejtes lymphoma volt; ez a korábban ismert és kezelt, CLL (krónikus lymphocytás leukaemia) típusú alapbetegsége kifejezetten malignus transzformációjának, Richter-szindrómának felelt meg. A bőrt mélyen, az irharétegig beszűrő daganatok a bal glutealis régióban és az emlőkben alakultak ki.A diagnózist alátámasztó szövettani vizsgálatot kiegészítő molekuláris genetikai vizsgálat az IgH-gén monoklonális átrendeződését igazolta. Egy ciklus KNOSPE-, két CHOP- és további két, etoposidtartalmú CHOPE-kemoterápia ellenére a tumoros folyamat infiltrálta a jobb emlőjét és karját. Az érintett terület irradiációja, majd rituximabterápia klinikai remissziót eredményezett.

 

5. beteg

Hatvanhárom éves nőbetegünknél a szisztémás megjelenésű diffúz nagy B-sejtes lymphoma kemoterápiája – hat ciklus CHOP – után az alapbetegség progressziójával egyidejűleg alakult ki lymphomás bőrinfiltráció a jobb emlő bőrében, nodularis tumorok formájában, ezek egyike-másika kifekélyesedett (2. ábra). A bőrbiopsziás minta szövettani vizsgálata a korábbi nyirokcsomómintáéval azonos, CD20-pozitív daganattípust igazolt. A további kezelés – két ciklus cyclophosphamid, etoposid, procarbazin, prednizolon (CEPP-kúra) és rituximab – ellenére a betegség gyors prog- ressziót mutatott. A diagnózis felállítása után nyolc hónappal a beteg fatális tüdőembólia következtében halt meg.

2. ábra. Nodalis diffúz nagy B-sejtes lymphoma, másodlagos bőrérintettséggel (5. beteg)

Nodalis diffúz nagy B-sejtes lymphoma, másodlagos bőrérintettséggel

 

6. beteg

Harminckilenc éves férfi betegünk esetében a lábszárakon, majd a combokon jellegtelen, időnként eltűnő, majd kiújuló bőrinfiltrátumok évekkel megelőzték a nyirokcsomó-, illetve a csontvelői és szisztémás érintettséget (3. ábra). A bőrbiopsziás minta szövettani vizsgálata dermalis terjedésű lymphoid sejtes beszűrődést, a PCR-technikával végzett molekuláris genetikai vizsgálat a T-sejt-receptor-génnek a gamma-régióban azonosítható monoklonális átrendeződését mutatta. A kromoszómavizsgálat a 4-es és a 16-os kromoszómák közötti reciprok transzlokációt 65%-ban igazolta. A szövettani diagnózis nem osztályozható perifériás T-sejtes lymphoma volt. Szisztémás kemoterápiát – öt ciklus CHOP-, négy ciklus CHOPE-, hét ciklus fludarabin-mitoxantron-dexametazon (FMD) – és fenntartó interferonterápiát követően a bőrinfiltrátumok teljes, a nyirokcsomók jelentős mértékű regressziót mutattak.

3. ábra. Perifériás T-sejtes cutan lymphoma bőrlaesiói (6. beteg)

Perifériás T-sejtes cutan lymphoma bőrlaesiói

 

7. beteg

Hatvankét éves férfi betegünk refrakter anaemiából M4-es típusú akut myeloid leukaemiába transzformálódott alapbetegségével egy időben jelentek meg olyan leukaemiás bőrinfiltrátumok, amelyek a szövettani, citokémiai és immunfenotípus-vizsgálatok eredménye alapján teljes azonosságot mutattak a vérkép és a csontvelői kép leukaemiás blastjaival (4. ábra). A citogenetikai vizsgálat 21q+-aberrációt talált. Egy ciklus idarubicin-, citozin-arabinozid- és etoposidtartalmú kemoterápia a bőrinfiltrátumok teljes regresszióját, az alapbetegség átmeneti parciális remisszióját eredményezte, a perifériás blastok 8%-os arányával. A bőrtünetek megjelenését követő túlélés öt hónap volt; a beteg aplasia, cerebralis haemorrhagia következtében halt meg.

4. ábra. Akut myeloid leukaemia (M4) multiplex bőrinfiltrátumai (7. beteg)

Akut myeloid leukaemia (M4) multiplex bőrinfiltrátumai

 

Megbeszélés

A cutan B-sejtes lymphomák leggyakoribb, mintegy 40%-ban előforduló szövettani típusa a folliculuscentrum-sejtes lymphoma (2). A hisztológiai képre a subcutisig terjedő nodularis vagy diffúz infiltrátum jellemző, centrocytapredominanciával, centroblastokkal, számos reaktív T-sejttel (5. ábra). E lymphomák klinikai viselkedése általában indolens, az átlagos ötéves túlélés 97% (2), azonban a gyakori relapsusok miatt folyamatos követés szükséges (1. és 2. beteg). Első betegünknél a Borrelia burgdorferi-szeropozitivitás mint a betegség lehetséges patogenetikai tényezője említést érdemel.

5. ábra. Folliculuscentrum-sejtes lymphoma szövettani képe

Folliculuscentrum-sejtes lymphoma szövettani képe

A hisztológiailag azonos megjelenésű cutan és nodalis lymphomák kórlefolyása és prognózisa eltérő.

– A t(14;18) kromoszómatranszlokáció és az apoptózisgátló bcl-2 protein következményes overexpreszsziója a nodalis follicularis és szisztémás agresszív nagy B-sejtes lymphomák többségében jelen van.

– A többnyire indolens lefolyású primer cutan B-sejtes lymphomák nem mutatnak t(14;18)-transzlokációt. Közülük csak a rossz prognózisú lábszárra lokalizált nagy B-sejtes lymphomában mutatható ki bcl-2-pozitivitás, transzlokáció nélkül (2, 7, 8).

Bár a cutan lymphoma igazolásának legspecifikusabb módszere a génátrendeződési vizsgálat, a T-sejt-receptor-, illetve az immunglobulingén-átrendeződés hiánya nem zárja ki a T-, illetve a B-sejtes cutan lymphoma diagnózisát (2. beteg) (18). Két cutan lymphomás betegünknél az azonos szövettani típus – folliculuscentrum-sejtes lymphoma – ellenére különböző kórlefolyásnak az okait kutatva immunfenotípusbeli és molekuláris genetikai különbségeket találtunk: a proliferációs marker pozitivitása, a Ki-67-expresszió a 2. betegnél kifejezett volt, molekuláris genetikai vizsgálattal azonban sem immunglobulin-nehézlánc-, sem T-sejt-receptor-gén-átrendeződés nem igazolódott.


A hisztológiailag azonos megjelenésű cutan és nodalis lymphomák kórlefolyása és prognózisa eltérő.

A terápiás lehetőségek szoliter tumor esetén a sebészi excízió, az érintett terület irradiációja, a laesióba adott interferon. Antraciklin alapú polikemoterápia csak olyankor fontolandó meg, amikor szisztémás érintettség észlelhető, valamint, ha sugárterápia nem jön szóba (1). A terápiás eredmény javítása érdekében a primer nodalis, illetve szisztémás lymphomákhoz hasonlóan a kemoterápia anti-CD20-antitest (rituximab) adásával egészítendő ki.

A cutan lymphomák ritka megjelenési formája a korábban malignus angioendotheliomatosis néven ismert intravascularis angiotrop lymphoma.

A malignus B- vagy ritkábban T-sejtek a kis erek, kapillárisok, arteriolák, venulák lumenében proliferálnak. A központi idegrendszeri érrendszer érintettsége tranziens ischaemiás attakra emlékeztető rosszulléteket, ischaemiás cerebrovascularis laesiót, progresszív dementiát idézhet elő. Az intravascularis lokalizáció oka nem tisztázott, lehetséges, hogy a lymphoid vagy az endothelsejteken lévő ismeretlen felszíni receptorral kapcsolatos, de az is lehet, hogy a malignus sejtek károsodott homing (visszatérés) vagy adhéziós mechanizmusaik következtében nem képesek keresztüljutni az endothelen (10). Amennyiben CD20+ immunfe-notípust hordozó B-sejtes folyamatról van szó, a rituximabbal kombinált szisztémás kemoterápia (CHOP) saját tapasztalatunk szerint is igen eredményes (3. beteg) (11). A rossz prognózis és a recidívák ellenére betegünk egyedülállóan hosszú – 60 hónapos – túlélése terápiás sikernek számít, ez a kórkép ugyanis többnyire csak szekciós anyagból szokott kiderülni.

Az alacsony malignitású nodalis non-Hodgkin-lymphomák (CLL, kis lymphocytás lymphoma, follicularis lymphoma, MALT-lymphoma) kórlefolyása során esetenként kialakuló gyors progressziójú, magas malignitású szekunder lymphoma a Richter-szindróma néven ismert kórkép. Előfordulási gyakorisága CLL-es betegek esetében körülbelül 3%; a leggyakoribb szövettani típus a diffúz nagy B-sejtes lymphoma (12). A Richter-szindrómás betegek körülbelül kétharmadánál a kórkép az eredeti B-CLL talaján alakul ki. Bőrmanifesztációja ritkaságnak számít (13, 14). Negyedik betegünknél a bőrinfiltrátumok T-sejt-gazdag B-sejtes lymphoma formájában jelentkeztek. E lymphomatípus szöveti képére a csekély, 10%-ot nem meghaladó arányban előforduló klonális malignus B-sejt-populációt körülvevő nagyszámú reaktív T-sejt jellemző. A diagnózis felállítása ezért a szövettani vizsgálat alapján nehézkes, azt ki kell egészíteni az immunfenotípus- és a klonalitást igazoló immunglobulingén-átrendeződési vizsgálat eredményével. Molekuláris technikákkal – az immunglobulin nehéz- és könnyűlánc-génjeinek nukleotidaszekvencia-analízisével – ilyenkor bizonyítható a rokonság a Richter-szindróma és a korábban jelen lévő B-CLL között. A leggyakrabban kimutatható, bár Richter-szindrómára nem specifikus kromoszómaabnormalitások a 11-es és 14-es kromoszómákat érintik. Úgy tűnik, a p53-as gén mutációja és a ciklindependens kinázinhibitor rendellenességei szintén fontos szerepet játszanak a B-CLL transzformációjában (15).

A Richter-szindrómát a konvencionális kemoterápiákra adott rossz válaszkészség vagy terápiarezisztencia jellemzi. Az átlagos túlélés a kórkép megjelenését követően hozzávetőleg hat hónap (16, 17).

A primer nodalis eredetű diffúz nagy B-sejtes lymphoma azonnali kezelést igénylő, gyors progressziójú kórkép. A bőrinfiltrátumok a betegség előrehaladott stádiumában általában egyéb szisztémás érintettség mellett alakulnak ki. Amennyiben az infiltrátumok kifekélyesednek, infekció, illetve szepszis következtében tovább romlik a prognózis. Az átlagos túlélés ilyen esetekben egyes irodalmi adatok szerint 6–21 hónap (9). Ötödik betegünk esetében ez az időtartam mindössze két hónap volt.

A cutan T-sejtes lymphomák diagnosztizálása nem könnyű feladat, mivel ezekben a kórképekben a bőrlaesiók nem specifikusak, utánozhatnak számos, nem malignus bőrbetegséget, megjelenhetnek psoriasis, mycosis, ekzema képében. Ezért a szövettani vizsgálat kiegészítendő az immunhisztokémia és a klonalitást igazolandó a T-sejt-receptor-gén átrendeződésének vizsgálatával (18). A primer cutan T-sejtes kórformák kedvezőbb lefolyásúak, mint az azonos hisztológiai típusba tartozó primer nodalis T-sejtes lymphomák. Amenynyiben nincsen szisztémás érintettség, csak a bőrre irányuló kezelés szükséges; az agresszív kemoterápia ugyanis nem növeli a túlélést, sőt, alkalmazása után hamarabb jelentkezik relapsus vagy a betegség progreszsziója. A terápia szoliter laesio esetében műtéti excízió, illetve röntgenirradiáció, kiterjedt bőrtünetek esetén szisztémás PUVA vagy az érintett bőrfelület nagy dózisú elektronbesugárzása. Előrehaladott vagy biológiailag agresszív cutan T-sejtes lymphomákban megfontolandó az allogén őssejtek transzplantációja, a graft versus lymphoma válasz elérése céljából. Az újabb terápiás próbálkozások közül a szelektíven a neoplasztikus T-sejtekre ható immunotoxin – denileukin diftitox –, az immunmoduláns citokinek (rekombináns interleukin-12), a tumorasszociált antigéneket hordozó dendritikus sejtek, továbbá a T-sejt-receptor béta-lánca génjének variábilis régióját kifejező DNS-plazmidok, illetve a szintetikus peptidek vakcinációja említhető; új lehetőség a gén- és proteintranszdukciós terápia, ez a neoplasztikus T-sejtek intracelluláris defektusait állítja helyre (19).


A cutan T-sejtes lymphomáknál a bőrlaesiók psoriasis, mycosis, ekzema képében is megjelenhetnek.

Az akut myelomonocytás és akut monocytás leukaemiákat kísérő bőrinfiltrátumok esetén az alapbetegség kórjóslata rossz, az átlagos túlélés kemoterápia ellenére is egy–hat hónap (7. betegünk a diagnózis felállítása után még öt hónapig élt) (20). A betegség jóval ritkább formája az aleukaemiás leukaemia cutis, ahol a leukaemiás sejtek jelenléte a bőrben átlagosan nyolc hónappal előzi meg a csontvelő infiltrációját. A diagnózis megállapításához a szövettani vizsgálat mellett a citokémia (pozitív lizozim-, mieloperoxidáz-, nátrium-fluoriddal gátolható alfa-naftilacetát-észteráz festés) és az immunfenotípus-vizsgálat eredményei (CD13, CD14, CD33) szükségesek. Hetedik betegünk esetében a dermatotropizmus magyarázata egy T-sejt-marker, a CD7 antigén volt, ezt a blastok a felszínü-kön hordozták. A kórkép kezelésé- ben a kemoterápiát az egész test elektronbesugárzásával kombinálják (20).

A bőrérintettséggel járó onkohematológiai kórképek széles klinikai skálát fognak át, gyakran okoznak diagnosztikai nehézségeket, kórlefolyásuk változó, kezelésük időnként egyedi stratégiát igényel.

 

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönettel tartoznak prof. dr. Újszászy Lászlónak, a Semmelweis Kórház I. Belgyógyászati Osztály osztályvezető főorvosának értékes tanácsaiért, önzetlen szakmai segítségéért.

 

Irodalom

  1. Mazzaro C, Efremov DG, Burrone O, Pozzato G. Hepatitis C virus, mixed cryoglobulinaemia and non Hodgkin lymphoma. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998;30(4):428-34.
  2. Prince HM, Yap LM, R Blum & McCormack. Primary cutaneous B-cell lymphomas. Clinical & Experimental Dermatology 2003; 28(1):8-12.
  3. Erős N, Károlyi Zs, Kovács A. Szemléletváltozás a cutan lymphomák klasszifikációjában. Orvosi Hetilap 2001;142(8):393-8.
  4. Jelic S, Filipovic-Ljeskovic I. Positive serology for Lyme disease borrelias in primary cutaneous B-cell lymphoma: a study in 22 patients; is it a fortuitous finding? Hematol Oncol 1999;17(3):107-16.
  5. Roggero E, Zucca E, Mainetti C, Bertoni F, Valsangiacomo C, Pedrinis E, et al. Eradication of Borrelia burgdorferi infection in primary marginal zone B-cell Lymphoma of the skin. Hum Pathol 2000;31(2):263-8.
  6. Matolcsy A, Fekete S. Molekuláris genetikai vizsgálatok a non-Hodgkin lymphomák diagnosztikájában és osztályozásában. In: Non-Hodgkin lymphoma (Pálóczy-Kelényi eds.). Budapest: Springer Hungarica Kiadó Kft., 1998. p. 135-8.
  7. Lair G, Parant E, Terrier MH, Jumbou O, Dreno B. Primary cutaneous B-cell lymphomas of the lower limbs: a study of integrin expression in 11 cases. Acta Derm Venereol 2000; 80(5):367-9.
  8. Child FJ, Russell JR, Woolford AJ, Calonje E, Photiou A, Orchard G, et al. Absence of the t(14;18) chromosomal translocation in primary cutaneous B-cell lymphoma. Br J Dermatol 2001;144(4): 735-44.
  9. Helm KF, Su WP, Muller SA, Kurtin PJ. Malignant lymphoma and leukemia with prominent ulceration: clinicopathologic correlation of 33 cases. J Am Acad Dermatol 1992;27(4):553-9.
  10. Erős N, Károlyi Zs, Kovács A, Takács I, Radványi G, Kelényi G. Intravascular B-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol Nov 2002; 47:260-62.
  11. Soda R, Costanzo A, Cantonetti M, Orlandi A, Bianchi L, Chimenti S. Systemic therapy of primary cuteneous B-cell lymphoma, marginal zone type, with rituximab, a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody. Acta Derm Venereol 2001;81:207-308.
  12. Robak T, Kasznicki M, Bartkowiak J, Kordek R, Wawrzyniak E, Bloski JZ. Richter’s syndrome following cladribine therapy for chronic lymphocytic leukemia first manifested as pathologic fracture of the femur. Leuk Lymphoma 2001;42(4):789-96.
  13. Jakó J, Dauda Gy, Babicz T. Bőrtünetekkel kezdődő alacsony malignitású B-sejtes non-Hodgkin lymphoma szövettani és klinikai progressziója. Orvosi Hetilap 1993;134(37):2037-40.
  14. Fraitag S, Bodemer C, Rousselot P, Hermine O, MacIntyre E, De Prost Y, et al. Cutaneous transformation of chronic lymphoid leukemia into immunoblastic lymphoma. Cutaneous transformation of Richter syndrome. Ann Dermatol Venereol 1995;122(8):530-3.
  15. Nakamura N, Abe M. Richter syndrome in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Pathol Int 2003;53(4):195-203.
  16. Robak T, Urbanska-Rys H, Strzelecka B, Krykowski E, Bartkowiak J, Blonski JZ, et al. Plasmablastic lymphoma in a patient with chronic lymphocytic leukemia heavily pretreated with cladribine (2-Cda): an unusual variant of Richter’s syndrome. Eur J Haematol 2001;67(5-6):322-7.
  17. Giles FJ, O’Brian SM, Keating MJ. Chronic lymphocytic leukemia in (Richter’s) transformation. Semin Oncol 1998;25(1):117-25.
  18. Marschalkó Márta. Cutan lymphomák diagnosztikája. Orvosi Hetilap 2001;142(52):2903-6.
  19. Vanderheid EC. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma, 2001. Recent Results Cancer Res 2002;160:309-20.
  20. Török L, Lueff S, Garay G, Tápai M. Monocytaer aleukaemiás leukaemia cutis. Orvosi Hetilap 1998;139(26):1585-7.


ONCOHEMATOLOGIC MALIGNANCIES WITH SKIN SYMPTOMS

INTRODUCTION – Haematologic malignancies can originate from the skin (cutaneous lymphomas, rarely acute myelomonocytic leukemia) or can infiltrate the skin secondarily during the progression of the disease (nodal and systemic non-Hodgkin’s lymphomas, Hodgkin’s disease, chronic lymphocytic leukemia).
PATIENTS AND METHODS – The clinical history of seven patients treated by the authors between 1997-2003, is reviewed.
CONCLUSIONS – The clinical and histopathologic features of each entity are discussed, emphasizing differences in the clinical course between cutaneous and nodal lymphomas, considering diagnostic difficulties, conventional and recent therapeutic approaches.

non-Hodgkin’s lymphoma, cutaneous lymphoma, nodal lymphoma, acute myelomonocytic leukemia, acute monocytic leukemia