LAM 2003;13(8):660-3.

AKTUÁLIS KÉRDÉSEK

Orvosi Nobel-díj az MR-képalkotás úttörőinek

dr. Martos János
Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet,
1145 Budapest, Amerikai út 57.

 

A stockholmi Karolinska Intézet nemrég jelentette be, hogy Paul C. Lauterbur amerikai és sir Peter Mansfield brit tudós nyerte a 2003. évi orvostudományi Nobel-díjat a mágneses rezonancia elvén alapuló tomográfia (angolul: magnetic resonance imaging, MRI) terén tett felfedezéséért. A tízmillió svéd koronát (1,3 millió amerikai dollárt) jelentő Nobel-díjat a díjalapító Alfred Nobel svéd feltaláló halálának (1896. december 10.) évfordulóján adják át Stockholmban (1).

Az indoklás szerint a két szakember a mágneses rezonancia elvét hasznosító tomográfia fejlesztését célzó munkásságával érdemelte ki a tudományos világ legbecsesebb kitüntetését. Tevékenységükkel áttörést értek el mind az orvosi diagnosztika, mind pedig az orvosi kutatás terén.

Paul C. Lauterbur 74 éves kémikus, az amerikai illinoisi egyetem Urbana-Champaign-i Orvosi Információtudományi Intézet kémiai, molekuláris és integratív fiziológiai, biofizikai és komputerbiológiai professzora, az orvosi főiskola címzetes egyetemi professzora, valamint az illinoisi egyetem radiológiai klinikájának tudományos professzora. Emellett a Beckman-intézet mágneses rezonanciás képalkotó és spektroszkópiás csoportjának vezetője.

Paul C. Lauterbur

Paul C. Lauterbur

Sir Peter Mansfield 69 éves fizikus, a nagy-britanniai nottinghami egyetem fizikaprofesszora.

Sir Peter Mansfield

Sir Peter Mansfield

Az orvosi képalkotó diagnosztika terén dolgozó szakemberek büszkék lehetnek, mert ez a megbecsülés egy kicsit nekik is szól. Az MR (ahogy magyarul nevezzük) napjainkban rutinmódszernek számít az orvosi diagnosztikában. Hasonlóan más modern képalkotó berendezésekhez – mint a CT –, az MR is szeletképeket készít a test bármely részéről. Nagy előnye a CT-hez képest, hogy a lágy szövetek kontrasztja nagyobb és sokrétűbb, emiatt a kóros szövetek, például a daganatok, gyulladások, degeneratív elváltozások sokkal könnyebben felismerhetők, ráadásul a szervezetet terhelő, ionizáló sugarak nélkül. A világon évente mintegy 60 millió MR-vizsgálatot végeznek a körülbelül 22 ezer berendezéssel. Magyarországon az első készülék 1986-ban került a Semmelweis Egyetem Szív- és Érsebészeti Klinikájára, de ma már 27 készülék működik szerte az országban.

Az MR elsősorban a koponya és a gerinc vizsgálatában forradalmasította a képalkotó diagnosztikát, de az ízületek, az erek, a szív és a hasi szervek vizsgálatában is egyre nagyobb szerephez jut. Amellett, hogy kiváló anatómiai képet ad a különböző szervekről, ma már bizonyos funkcionális adatokhoz is hozzásegít, és a módszer még napjainkban is gyorsan fejlődik.

A Nobel-díj hírét kissé beárnyékolja Raymond V. Damadian egész oldalas (több mint 100 ezer dollárba kerülő!) fizetett újsághirdetése, amelyben megtámadta a stockholmi Karolinska Intézet döntését. Szerinte „szégyenletes hiba történt, amelyet jóvá kell tenni”. Megrabolták, elütötték 33 év munkájának gyümölcsétől, a neki járó díjtól. Damadian úgy gondolja, hogy a díj két nyertese az ő munkájára alapozott, és csupán technológiai fejlesztéseket valósított meg az ő felfedezése alapján.

Raymond V. Damadian

Raymond V. Damadian

Tény, hogy Damadian – aki matematikus és orvos is – fedezte fel 1970-ben, hogy a nukleáris mágneses rezonancia alkalmazásával láthatóvá lehet tenni a különbségeket az emberi szervezet rákos és egészséges szövetei között.

Hans Jornvall, a Karolinska Intézet Nobel-bizottságának titkára védelmébe vette a meghozott döntést, és kiemelte, hogy Damadian támadása példátlan a Nobel-díj történetében, egyébként a Nobel-díjról hozott döntés ellen nem lehet fellebbezni.

Egyértelmű, hogy a vehemens vitatkozásairól híres Damadiant nem kell féltenünk, de annyit megállapíthatunk, hogy az MR-technikának eddig hat Nobel-díjasa van, akik között egyetlen orvos sincs, ráadásul az idei orvosi Nobel-díjat is egy fizikus és egy kémikus kapta meg, pedig voltak orvosok is az MR úttörői között. Az MR tetemesre duzzadt történetének írói általában megjegyzik, hogy az MR felfedezésében nincs egy olyan biztos pont vagy személy, amelyhez vagy akihez a készülék feltalálása köthető. Tény, hogy a történet sokszereplős, és ehhez még nem számítottuk azokat, akiknek a zsenialitása a nagyok árnyékában elsikkadt. Az igazsághoz vagy igazságtalansághoz tartoznak még a Nobel-bizottságot befolyásoló különböző hatások. Természetesen nem lehet tisztünk, hogy ítélkezzünk ebben a kérdésben, de azt javaslom, fussunk végig az MR Nobel-díjakkal ékesített történelmén.

1. táblázat. A mágneses rezonanciás képalkotás Nobel-díjasai

1952.Felix Bloch és Edward M. Purcell fizikai Nobel-díj, az NMR fenomén felfedezéséért
1991.Richard Ernst kémiai Nobel-díj, a pulzus-NMR-technika kidolgozásáért
2002.Kurt Wüthrich kémiai Nobel-díj, a makromolekulák háromdimenziós struktúrájának NMR-spektroszkópiás vizsgálatáért
2003.Paul C. Lauterbur és sir Peter Mansfield orvosi Nobel-díj, az MR-képalkotás alapjainak kidolgozásáért

 

Az MR története

1946-ban két amerikai fizikus, Felix Bloch és Edward M. Purcell egymástól függetlenül közölte felfedezését arról a fizikokémiai jelenségről, amely bizonyos atommagok erős mágneses térben történő viselkedését írja le (2, 3). Ez a jelenség a mágneses magrezonancia (nuclear magnetic resonance, NMR). Az NMR-fenomén lényegében azt jelenti, hogy az atommag az erős mágneses tértől függő frekvenciájú elektromágneses hullám energiáját elnyeli, majd a fizikokémiai helyzetének megfelelő, azonos vagy kissé eltérő frekvenciájú jelet sugároz, amelynek időbeli változása is a fizikokémiai tulajdonságaitól függ. Ennek megfelelően az NMR egy kiváló analitikai módszer, ahol a kapott válaszjel spektrumának elemzésével az anyagminta öszszetételére lehet következtetni. A két tudós ezért a felfedezéséért 1952-ben elnyerte a fizikai Nobel-díjat.


Az MR-technikának eddig hat Nobel-díjasa van, akik között egyetlen orvos sincs.

A sikeres kísérlet leírása után gyors fejlődés indult meg az NMR-spektroszkópiás vizsgálatok terén, ami elsősorban a biológiai minták analízisét jelentette. Az első in vivo NMR-vizsgálatot az 1950-es évek elején végezték. Az 50-60-as években a stockholmi Erik Odeblad volt az NMR orvosi felhasználásának legnagyobb úttörője.

Raymond Damadian, a New York-i állami egyetemhez tartozó brooklyni Downstate Medical Center és Donald Hollis, a baltimore-i Johns Hopkins Egyetem kutatója szisztematikus T1 és T2 relaxációs idő meghatározásokat végeztek. Damadian sejtbiológiai kutatásai közben gondolt arra, hogy a ráksejtek kémiai analízissel is felismerhetők. Megállapította, hogy tumorok esetében a relaxációs idő lényegesen hosszabb, mint a normális szövetekben mért relaxációs idők (4). Damadian 1972-ben szabadalmaztatta ezt az ötletet a rák vizsgálatában, de a technológiai megoldást nem adta meg (Apparatus and Method for Detecting Cancer in Tissue) (1. ábra). A rák NMR-rel történő lokalizációjára a „scan” szót használta.

1. ábra. Damadian vázlata a rákos szövet kimutatására szolgáló NMR-berendezésről. Szabadalmi kérelmét 1972-ben adta be, a bejegyzésre 1974-ben került sor

Damadian vázlata a rákos szövet kimutatására szolgáló NMR-berendezésről
Forrás: http://inventors.about.com/library/inventors/bldamadian.htm

Damadian két évvel később ezzel a megoldással egy egérről készült képet közölt, a módszert field-focusing NMR-nek (FONAR) nevezte el (5).

1977 júliusában Damadiannak néhány egyetemista segítségével sikerült szeletképet készítenie egy emberi mellkasról. A letapogatást a test mozgatásával végezték, és 106 különböző pozícióban készítettek mérést, pontról pontra. A pontot, ahol a mérés történt, úgy képezték, hogy egy nyereg alakú mágneses teret hoztak létre, amelynek mindössze egyetlen pontjában, az úgynevezett „sweet spot”-ban volt a tér elegendően homogén az NMR-jel-alkotáshoz. A lokalizációt elektronikus RF-mező-fokuszálással tették még pontosabbá (innen a „field-focusing NMR” elnevezés). Ezzel a módszerrel 10 mm-es felbontást értek el, a szkennelés ideje 4,5 óra volt.

Damadian 1978-ban vállalatot alapított FONAR Corporation néven, ez a cég készítette az első kereskedelmi MR-készüléket. Mellesleg az első FDA-engedéllyel rendelkező mobil MR-t, majd az első egésztest-MR-t is a FONAR készítette.


Az MR felfedezésében nincs egy olyan biztos pont vagy személy, amelyhez vagy akihez a készülék feltalálása köthető.

Az NMR-jelek lokalizációja a képalkotás egyik legnagyobb problémája volt abban az időben. Végül a legjobb megoldásnak Paul Lauterbur ötlete bizonyult, ami a gradiens mágneses tér használata volt. Lauterbur ezt az ötletét 1973 márciusában a Nature-ben publikálta (6).

Az atommagok a térben változó, gradiens mágneses térben a pozíciójuktól függő rezonanciafrekvenciával rendelkeznek, így az általuk adott jel frekvenciája elárulja helyzetüket. Statikus gradienstérben készült spektrum tehát az objektumnak a gradiens irányában képzett projekciós képét adja. Lauterbur a szeletkép rekonstrukciójára ezeknek a projekcióknak a CT-nél már bevált visszavetítéses módszerét használta. Kísérletében a projekciós megoldást lényegében kézi módszerrel alkalmazta, tehát ötlete elméleti, nem technológiai jellegű volt. A módszer működőképességét két vízzel töltött csőről készült képpel bizonyította (2. ábra). Ez volt az első MR-kép. A történet érdekessége, hogy a Nature szerkesztőbizottsága a cikket először azzal az indokkal utasította el, hogy nem elég jelentős ahhoz, hogy egy ilyen szintű folyóiratban megjelenjék.

2. ábra. Lauterbur vázlata a zeugmatográfia működéséről. A Nature-ben megjelent rajz mutatja a képalkotáshoz használt projekciós vonalképeket (a). A két, vízzel töltött csőről készült keresztmetszeti kép visszavetítési algoritmussal készült (b)

Lauterbur vázlata a zeugmatográfia működéséről
Forrás: http://www.emrf.org./FAQs%20MRI%20History.html

Lauterbur még ugyanabban az évben egy élő egér mellkasáról készült képet is közölt. Lauterbur módszerét zeugmatographynak nevezte el (a zeugma – összeköt, összekapcsol – görög szóból eredően, ami a berendezés erős sztatikus, és gyengébb, gradiens mágneses terének összekapcsolására utal), de később az NMR imaging, majd az MR imaging (MRI) elnevezés terjedt el.

Az igazság az, hogy a gradiensteret már az 1950-es években is alkalmazták az NMR-technikában, leginkább a diffúzió vizsgálatára, de Lauterbur ötlete valóban forradalminak nevezhető, mert megnyitotta az utat az MR-képalkotás felé.

A zürichi Richard Ernst ötlete volt, hogy a képrekonstrukcióra a Fourier-transzformációt használják, a módszert 1975-ben „NMR Fourier Zeugmatography”-nak nevezte el (7). 1991-ben Ernst a pulzus-NMR és Fourier-transzformációs módszereinek kidolgozásáért megkapta a kémiai Nobel-díjat.

Mansfield korábban a kristályszerkezetek NMR-vizsgálatával foglalkozott, amelyhez a gradienstechnikát alkalmazta (8). Ernst módszerét fejlesztette tovább, elsősorban új szekvenciák tervezésével. Nagy szerepe volt a gradiensrendszerek tökéletesítésében, az úgynevezett vonaltechnika alkalmazásával, ami lényegében a kétdimenziós Fourier-transzformációt jelentette (9, 10). 1977-ben elkészült az első valóban nagy felbontású emberi felvétel egy csuklóról (11), majd 1978-ban Mansfield bemutatta az első hasi MR-felvételt (12).

Mansfield egyik legnagyobb érdeme a szupergyors echo planar imaging (EPI) technika elvének kidolgozása (13). Ezt a módszert csak jóval később, a modern, nagy teljesítményű gradiensrendszerrel készült MR-készülékeknél tudták kihasználni, de a módszer tökéletesítésében Mansfield azóta is részt vesz.

A kétdimenziós Fourier-transzformáció módszerét William A. Edelstein (aberdeeni egyetem) Ernst ötlete alapján 1980-ban tökéletesítette – mondhatjuk véglegesen –, mert ez a ma is használt standard módszer, ami forradalmasította az MR-kép minőségét, és a képrekonstrukció idejét perces nagyságrendűre csökkentette (14).

 

Az első készülékgyártók

Az első kereskedelmi MR-készüléket a FONAR Corporation gyártotta. Az első európai gyártó az EMI volt 1974-ben, a céget később átvette a Picker, majd a Philips. A Philips a Pickerrel egy időben kezdte fejlesztéseit. A Siemens 1977-ben, a Technicare 1978-ban, a General Electric és az Instrumentarium 1980-ban kezdett MR-rel foglalkozni (15).

Damadian 1980-ban mutatta be első készülékét az American Roentgen Ray Society kongresszusán, majd 1981-ben az RSNA-n. 1982-ben már a General Electric is bemutatta 1,5 teslás fejszkennerét.

Az MRI fejlesztői igyekeztek szabadalmaztatni ötleteiket. Az első Damadian volt, aki a rák NMR-technikával való in vivo kimutatásának ötletét védte le. Lauterbur-nek nem sikerült a gradienstér alkalmazásának ötletét szabadalmaztatni, de a részben az ő nyomdokaiban haladó Mansfield és Hinshaw levédte a pont, majd a vonal módszerét. Ernst szabadalma a kétdimenziós FT-technika, amit hamar eladott a Varian cégnek. A szabadalmi kedvre jellemző, hogy csak 1990-ben az Egyesült Államokban 12 MRI-fejlesztéssel foglalkozó cég összesen 239 szabadalmat adott le.

Az MRI fejlesztése a mai napig is lázasan folyik. Szinte naponta jelennek meg újabb és újabb módszerek, amelyek sokszor hihetetlennek tűnő diagnosztikai lehetőségeket tárnak elénk. 1987-ben Dumoulin tökéletesítette az MR-angiográfiát, amely kontrasztanyag adása nélkül teszi lehetővé az erek vizsgálatát. 1993 óta használjuk az úgynevezett funkcionális MR-t az agyi aktivitás, a különböző agyterületek funkcióinak vizsgálatára. A kardiológiai MR az utóbbi években lehetővé vált ultragyors technikák felhasználásával intenzíven fejlődik. Az MR jelenleg az orvosi képalkotó diagnosztika legerősebb pillére.

 

Irodalom

  1. The Nobel Assembly at Karolinska Institutet, http://www.nobel.se/, http://www.mednobel.ki.se/
  2. Bloch F, Hansen WW, et al. Nuclear induction. Physical Review 1946;69:127.
  3. Purcell EM. Resonance absorption by nuclear magnetic moments in a solid. Physical Review 1946;69:37-8.
  4. Damadian RV. Tumor detection by nuclear magnetic resonance. Science 1971;171:1151-3.
  5. Damadian R, Minkoff L, Goldsmith M, Stanford M, Koutcher J. Field focusing nuclear magnetic resonance (FONAR): visualization of a tumor in a live animal. Science 1976;194:1430.
  6. Lauterbur PC. Image formation by induced local interactions: examples of employing nuclear magnetic resonance. Nature 1973;242:190-91.
  7. Kumar D. Welti, Ernst RR. NMR fourier zeugmatography. Journal of Magnetic Resonance 1975;18:69-83.
  8. Mansfield P, Grannell PK. NMR 'diffraction’ in solids?” Journal of Physical Chemistry 1973;6:L422-L426.
  9. Mansfield P, Maudsley AA. Medical imaging by NMR. British Journal of Radiology 1977;50:188.
  10. Mansfield P, et al. Human whole body line scan imaging by NMR. British Journal of Radiology 1978;50:188.
  11. Hinshaw WS, Bottomley PA, Holland GN. Radiographic thin section image of the human wrist by nuclear magnetic resonance. Nature 1977;270:722.
  12. Hinshaw WS, et al. Display of cross sectional anatomy by nuclear magnetic resonance imaging. British Journal of Radiology 1978;51:273.
  13. Mansfield P, Maudsley AA, Baines T. Fast scan proton density imaging by NMR. Journal of Physics (E): Scientific Instruments 1976;9:271.
  14. Edelstein WA, Hutchison JMS. Spin warp NMR imaging and applications to human whole-body imaging. Physics in Medicine & Biology 1980;25:751-6.
  15. An MRI chronology, SRI international homepage. http://www.sri. com/policy/stp/techin/mri2.html