LAM 2003;13(6):502-5.

ORVOSETIKA

A bizonyítékokon alapuló orvosláshoz kapcsolódó etikai kérdések

 

A bizonyítékokon alapuló orvoslás és az emberen végzett orvosbiológiai kutatások etikai kérdései

Tekintettel arra, hogy a bizonyítékokon alapuló orvoslás szempontjából a magas bizonyítóerővel bíró metaanalízisek és kontrollált klinikai kísérletek, illetve az alacsonyabb szintű bizonyítéknak számító egyéb, kontrollcsoportot nem alkalmazó klinikai vizsgálatok mind a tudományos kutatás eszköztárát alkalmazzák, ezért az orvosbiológiai kutatás néhány elemének bemutatása a bizonyítékokon alapuló orvoslás mélyebb megértéséhez vezethet.

A tudományos-klinikai kérdés fontosságának meghatározása

Egy klinikai kutatás kezdetekor az első kérdések egyike az, hogy szükséges-e, illetve miért szükséges a vizsgálatot megszervezni; mi az a tudományos, illetve klinikai kérdés, amire választ szeretnénk kapni. A kutatás hipotézisével kapcsolatban az abban részt vevő legtöbb orvosnak van ugyanis valamilyen személyes véleménye, ámde ez a vélemény tudományosan nem lehet megalapozott, hiszen a kutatás célja épp az, hogy az eddig tudományosan nem bizonyított kérdést tudományos módszerekkel eldöntsünk. Hogyan lehet eldönteni, hogy a vizsgálandó kérdés tudományos, illetve klinikai szempontból valóban kérdés-e? Benjamin Freedman szerint a klinikai vizsgálat akkor kezdhető meg, ha az úgynevezett „klinikai equipoise” állapota áll fenn, azaz, amikor a szakértő kutatók-klinikusok között alapvető bizonytalanság figyelhető meg a vizsgálati kérdés megválaszolásával kapcsolatban (1). Ez azt jelenti, hogy a klinikusok véleménye megoszlik, és nem tudják eldönteni, hogy a vizsgálandó beavatkozás valóban hatékonyabb és biztonságosabb-e, mint az összehasonlítás alapját képező beavatkozás. Ez a felvetés azt feltételezi, hogy vagy többségi, vagy valamilyen minimális kisebbségi vélemény alapján kezdeményezhető a klinikai kutatás, azonban amennyiben a klinikusok között egyetértés figyelhető meg, a kutatás tudományos szempontból szükségtelennek ítéltetik. A tudományos vizsgálat megkezdésének jogosságát tehát egy alapvetően szubjektív szempont dönti el: mit gondolnak a kutatók. Thomas Kuhnnak a tudományos paradigmáról írt elmélete alapján ez azért jelenthet gondot, mert mivel a kutatók közössége, illetve nagy többségük egy adott paradigmán belül gondolkodik, a paradigmát sértő tudományos kérdés felvetése tudománytalannak tűnhet, és az ilyen kérdésre irányuló tudományos vizsgálat elutasításra talál. Ennek következtében az a tény, hogy valamilyen jelenségre, illetve beavatkozás magasabbrendűségére vonatkozóan nincs a bizonyítékokon alapuló orvoslás alapján magas szintű bizonyíték, nem jelenti azt, hogy a kérdés ne lenne kérdés.


A tudományos vizsgálat megkezdésének jogosságát tehát egy alapvetően szubjektív szempont dönti el: mit gondolnak a kutatók.

Érdek-összeütközés

A klinikai kutatásban megfigyelhető érdekkonfliktusok közül csupán a klinikai kutatások jelentős részét szervező és finanszírozó biotechnológiai vállalatok és a kutatásban részt vevő klinikusok esetében megfigyelhető anyagi érdekeltség, illetve érdekellentét néhány, a tudományos eredményekre és azok értelmezésére hatással lévő jelenségek közül a következők feltétlenül figyelmet érdemelnek.

Közismert, hogy a gyógyszerfejlesztés és a biotechnológiai eljárások kifejlesztése rendkívül költséges, e költségek jelentős részét a hármas fázisban az ezres, nemritkán a tízezres nagyságrendet elérő kutatási résztvevő bevonását szükségessé tevő kontrollcsoportos vizsgálatok finanszírozása emészti fel. A profitorientált biotechnológiai vállalatok alapvető célja nem a tudományos igazság kiderítése, hanem a vállalat gazdasági hasznossága, a tulajdonosok, illetve a részvényesek anyagi befektetéseinek minél nagyobb haszonnal való megtérítése. Általánosságban természetesen igaz az is, hogy ezeknek a vállalatoknak nem érdeke a tudományos igazság elhallgatása sem. Ugyanakkor anyagi érdekük ellentétes lehet a tudományos érdekekkel, azaz a tudományos érdekek maradék nélküli megismerésével, azok nyilvánossá tételével.


Az érdekkonfliktus számos formája ismert, az egyik legtöbb problémát okozó érdekkonfliktust az anyagiak okozzák.

Publikációs anomáliák

Gyakori jelenség, hogy a kutatást szponzoráló biotechnológiai vállalatok gazdasági és versenyérdekei megkövetelhetik, hogy a kutatást végzőkkel olyan egyezséget kössenek, amely szerint a kutatók a kutatás eredményeit csak a biotechnológiai vállalatok engedélye esetén tehetik közzé. Ezek az úgynevezett publikációs klauzúrák jogot adhatnak a biotechnológiai vállalatoknak arra, hogy a publikációt késleltessék, módosíthassák, nem a teljes kutatást tükröző adatokat publikálhassanak, azaz, hogy a tudományos megismerés céljából elengedhetetlenül fontos tudományos közlést befolyásolják. Több esetben megfenyegettek, illetve állásukból elbocsátottak olyan kutatókat, akik a biotechnológiai vállalatok érdekeinek nem megfelelő tényeket publikáltak (2, 3).

Negatív eredmények

Köztudott tény az is, hogy negatív eredményeket (tehát amikor az derül ki, hogy a vizsgálandó beavatkozás nem jobb, mint az összehasonlítás alapjául szolgáló) gazdasági okok miatt nem publikálnak, de még gyakrabban azért, mert azok nem tartanak általános érdeklődésre igényt. Több kérdést is felvet ez a gyakorlat. Egyrészt, ez adott esetben ahhoz vezethet, hogy a kérdés tudományos szempontból ugyan már megválaszoltnak tekinthető, mégis, mivel e tény széles körben nem ismert, a kérdés megválaszolására ismételten vizsgálatot szerveznek. Ez a tény nemcsak az anyagi és tudományos erőforrások pazarlásához vezethet, de a vizsgálatban résztvevőket is ismételten és feleslegesen teszik ki a vizsgálattal járó kockázatoknak. Másrészt ez a gyakorlat torzíthatja a bizonyítékokon alapuló orvoslás szempontjából értékes adatot szolgáltató metaanalízisek érvényességét.

Placebo

A tudományos kutatásban alkalmazott placebo-kontrollcsoport kérdése nagymértékben megosztja a tudományos közvéleményt. A placebo alkalmazásának egyik legvitatottabb esete az, amikor a kutatás olyan betegség kezelésére irányul, amely betegségre már van elfogadott terápia. Ilyenkor, amennyiben placebo-kontrollcsoportos vizsgálatot terveznek, a placebót kapó betegek sem a vizsgálandó beavatkozást, sem az elfogadott kezelést nem kapják. A placebo mellett érvelők ekkor azt állítják, hogy különösen az úgynevezett magas placeboresponder betegségek vizsgálata esetében szükség van placebóra azért, mert az adott kutatási protokoll esetében nem lehet tudni, hogy az elfogadott terápia ténylegesen hatékony volt-e, avagy pusztán annak placebohatását lehet észlelni.

Ugyanakkor ismert tény, hogy a placebohatás a gyógyszerhatáshoz hasonló farmakológiai profillal rendelkezik, tehát a placebo-kontrollcsoportos vizsgálatban nem arra kapunk választ, hogy a vizsgált eljárás általánosságban hogyan viselkedik placebóval szemben, hanem arra, hogy az adott módon alkalmazott adott placebóval szemben (4).

Kérdéses, hogy pusztán a tudományos kutatás kedvéért szabad-e már az orvosi kezelés hatására stabil állapotban lévő betegektől a kezelést megvonni, szabad-e olyan kutatásba betegeket bevonni, amikor a vizsgálatba bevont betegek egy része biztosan nem kap hatékony kezelést, miközben betegségük gyógyítására létezik elfogadott terápia (5).

 

A bizonyítékokon alapuló orvoslás elméleti kérdései

A bizonyítékokon alapuló orvoslás alkalmazásakor a konzekvencializmus filozófiai elmélete valósul meg, miszerint egy cselekedet értéke következményei alapján ítélhető meg. A konzekvencionalista filozófia kritikája részben a bizonyítékokon alapuló orvoslásra is alkalmazható (6), amennyiben a cselekedetek, azaz a beavatkozások következménye bizonyos esetekben nem definiálható, illetve nem mérhető. Míg a bizonyítékokon alapuló orvoslás, illetve a klinikai kutatások megítélése alapjául szolgáló hatékonyság és biztonságosság/toxicitás kritériumok definíciója a biomedikális modellbe jól illeszkedő beavatkozások esetében fontos mennyiség lehet, más, a biopszichoszociális jóllét, a pszichoszomatikus vagy holisztikus medicina célkitűzéseit megvalósítani kívánó beavatkozások egyes eseteiben, mint például a palliatív medicina, avagy a pszichoterápia számos kérdésének megválaszolására szinte alkalmazhatatlan.

A bizonyíték fogalma

A bizonyítékokon alapuló orvoslás bizonyítékhierarchiája alapján a legmagasabb szintű a metaanalízisekből származó bizonyíték, ezt követi a randomizált kontrollcsoportos vizsgálatból származó bizonyíték, majd a nem randomizált összehasonlító vizsgálatokból. Nincs igazán jó bizonyítékunk arra, hogy ez a hierarchia minden esetben valós értékbeli különbséget mutat. A randomizált kontrollcsoportos vizsgálatok felsőbbrendűsége megkérdőjeleződik az úgynevezett obszervációs vizsgálatokkal (a nem randomizált kontrollcsoportos: cohort, case control, retrospektív vizsgálatok) szemben (7), és vannak, akik úgy gondolják, hogy a randomizált kontrollcsoportos vizsgálatokban való hit a vallási hithez hasonlítható (8).

Ismét nem a bizonyítékokon alapuló orvoslás kritikája, de alkalmazhatóságának nehézségét tükrözi az a tény, hogy az objektív, illetve az annak hitt bizonyítékok értelmezése nagymértékben függ a kontextustól, az értelmezők saját értékrendszerétől, kultúrájától.

Ugyanakkor a bizonyítékokon alapuló orvoslás gyakorlatban való alkalmazhatóságát egy másik tény is befolyásolja: az értelmezők érdekkonfliktusa. Az érdekkonfliktus számos formája ismert, az egyik legtöbb problémát okozó érdekkonfliktust az anyagiak okozzák. Közismert, hogy a tudományos kutatás jelentős részét profitorientált magáncégek finanszírozzák. Egy tanulmány szerint pusztán az a tény, hogy valaki, aki az egészségügyi ipartól munkájáért anyagi ellenszolgáltatást kap, befolyásolja ítéletalkotását: egy, az egyik gyógyszergyár által kifejlesztett termék hatás-mellékhatás profilját sokkal többen ítélték kedvezőbbnek azok közül a kutatók közül, akik az egészségügyi iparral anyagi kapcsolatban voltak, mint azok, akik ilyen kapcsolattal nem rendelkeztek (9).

Fontos megemlíteni azt a tényt is, hogy a bizonyítékokon alapuló orvoslás alapján értelmezett bizonyítékok a páciensek értékrendjével ellentétesek lehetnek. A tájékozott beleegyezés elve alapján a végső döntés többnyire a páciensek kezében van. Ily módon világossá válik az is, hogy ha egy páciens döntése adott esetben a bizonyítékokon alapuló orvoslás bizonyítékaival ellentétes, attól még a döntés önmagában nem alacsonyabb rendű.

Gyakorlati kérdések

A klinikai kutatás megkezdése, engedélyezése, finanszírozása

A clinical equipoise tárgyalásakor láthattuk, hogy a szakértő klinikusok között bizonytalanság, egyet nem értés szükséges ahhoz, hogy egy klinikai kérdést vizsgálni kezdjünk, hiszen amennyiben nincs vita, nincs miért vizsgálatot indítani. Ennek következtében azon kérdések, amelyekben a klinikusok tévesen gondolkodnak, nem lesznek klinikai vizsgálat tárgyává. Amennyiben a klinikusok a vizsgálatot nem tartják értelmesnek, illetve a vizsgálat által feltett kérdés számukra nem kérdés, annyiban azért nehéz a vizsgálatot megszervezni és a bizonyítékokon alapuló orvoslás elveinek megfelelően magasabb szintű bizonyítékot szerezni, hiszen a vizsgálat finanszírozásakor, annak engedélyezéséhez az illető szakmai testületek támogatása szükséges. Ebből a szempontból nehezen érvényesül a bizonyítékokon alapuló orvoslás hierarchiabomlasztó célkitűzése, azaz az opinion leaderek véleménye helyett az epidemiológiai evidenciák megszerzése, hiszen a vizsgálat már a kezdetekkor meghiúsul.

Igazságosság a kutatásban

A WHO becslése szerint az orvosbiológiai kutatások több mint 90%-a olyan betegségek, illetve állapotok gyógyítását célozza meg, ami a föld lakosságának kevesebb mint 10%-át érinti (10), ami azt is jelenti, hogy a kutatások nagy része olyan populációkat érint, amelyek már jelenleg is az orvostudomány kedvezményezettjei. Tudjuk, hogy az emberiség legnagyobb része olyan betegségekben szenved, amelyekre ismert ugyan a sokszor nem is pusztán az egészségügyhöz kapcsolódó gyógymód, de megoldatlan a beavatkozáshoz szükséges anyagi források megteremtése.

A bizonyítékokon alapuló orvoslás szempontjából fontos következtetés ezek alapján az, hogy az ezekre a szegény embercsoportokra specifikusan jellemző betegségek szempontjából alapvetően hiányosak az orvostudományi kutatások, és ennek kapcsán a bizonyítékokon alapuló orvoslás szerinti bizonyítékok is. Ugyancsak igaz ez a hiány az iparosodott társadalom azon betegségeire, amelyek csak kisszámú, avagy kevéssé fizetőképes betegcsoportot érintenek. Mindez természetesen nem a bizonyítékokon alapuló orvoslás kritikája, azonban ennek alkalmazásakor tisztában kell lennünk ezekkel a súlyos korlátokkal.


A szegény embercsoportokra specifikusan jellemző betegségek szempontjából alapvetően hiányosak az orvostudományi kutatások.

A vizsgálat kivitelezése

A természettudományokból is ismert tény, hogy bármilyen megfigyelést, vizsgálatot is végzünk, az már önmagában befolyásolhatja a vizsgált dolgot. Ez olyan paradoxon, amelyet lehetetlen feloldanunk, ugyanis nem tudunk összehasonlítani egy vizsgálatot azoknak a vizsgálati eredményeivel, akiknél azt nem végezték el. Egy vizsgálatnak is van placebo-, illetve nocebohatása. Az embereken végzett orvosbiológiai kutatások során észlelt placebószerű jelenséget Hawthorne-effektusnak nevezzük. A Hawthorne-effektus szerint pusztán az a tény, hogy valaki klinikai kutatásban vesz rész, befolyásolhatja egészségi állapotát, ami mindazon pozitív és negatív körülménynek köszönhető, amely a klinikai kutatás sajátja (11).

A kutatás céljának meghatározása

Nem értékmentes a tudományos kutatás abból a szempontból sem, hogy mit határoznak meg a kutatók a kutatás végpontjául, azaz mit és mikor mér a kísérleti protokoll alapján a vizsgáló.

Szembetűnő a mérendő mennyiség dilemmája, azaz az értékválasztás nehézsége olyan beavatkozások, gyógyszerek összehasonlításakor, amelyeket hosszú ideig kell alkalmazni, így hatásukat, adott esetben nemkívánatos mellékhatásaikat is hosszú időn keresztül, illetve hosszú idő múlva fejtik ki. Amikor például azt szeretnénk megtudni, hogy az újszülöttek számára a szoptatás, avagy a tápszerek használata előnyösebb-e, nagyon nehéz az előnyt megfelelően definiálni, illetve mérhető mennyiséggé konvertálni. Mit tekintsünk előnynek? A testsúlygyarapodást (mikor mérjük?), esetleg az intelligencia magasabb voltát, a különböző fertőző betegségek alacsonyabb incidenciáját? Beszámíthatjuk-e a két táplálási mód kapcsán az anya-gyermek kötődésnek az egész személyiségre kifejtett – esetleg csak évtizedekkel később megmutatkozó – hatását? Melyik a fontos, mi alapján dönthetjük el, hogy melyik táplálási mód az előnyösebb. Nyilvánvaló, hogy saját értékeinktől függ, hogy a testi fejlődést, az intelligenciát, avagy mást tartunk fontosnak.

A dilemma általános: a fizikai paraméterek vagy a tünetek mérhető javulása, a szubjektív jobblét, a fájdalommentesség, a munkaképesség helyreállása, a testi, illetve a teljes „egészség” érzete-e a mérendő mennyiség? Az értékválasztás természetesen nemcsak a testi, illetve a lelki jóllét alapján dilemma, az e kategóriákon belüli választás mind önkényes, a kutatók értékei által befolyásoltak.

Finanszírozás, költség-hatékonyság

Az egészségügyi szolgáltatásokat finanszírozók részéről felmerülhet az az igény, hogy csak azokat a beavatkozásokat támogassák, amelyeknek hatékonyságáról, illetve biztonságosságáról a bizonyítékokon alapuló orvoslás feltételrendszerének megfelelő bizonyíték van (6), illetve legalább összehasonlító vizsgálat eredményei álljanak rendelkezésre, amelyek ideális esetben randomizált kontrollcsoportot is tartalmaznak. Ezzel a finanszírozási szemlélettel kapcsolatban érdemes ismét emlékeznünk arra, hogy nagyfokú szelektivitást mutatnak a bizonyítékok abban a tekintetben, hogy az orvostudomány mely ágáról van szó, mennyire sok embert érintő betegséget, illetve állapotot vizsgálunk, és hogy a beavatkozás anyagi szempontból mennyire kecsegtet haszonnal. A randomizált kontrollcsoportos vizsgálat igen jelentős költsége nagymértékben megnehezíti az azon betegségekkel kapcsolatos bizonyítékok megszerzését, amelyek esetében ipari érdekeltség nincs. Nehézséget jelent ez a szemlélet azokban az esetekben is, ahol éppen gyakorlati megfontolások miatt randomizált kontrollcsoportos vizsgálatokat csak ritkán végeznek: ismert, hogy a gyermekgyógyászatban használt beavatkozások mintegy 50–90%-áról nincs kontrollcsoportos adat. Hasonló a helyzet az egyéb okok miatt cselekvőképtelen betegek, a terhes és szoptató nők és a geriátriai betegek tekintetében is. Ezeknek a csoportoknak az esetében éppen azért végeznek az átlagosnál lényegesen kevesebb vizsgálatot, mert nem akarják őket a vizsgálatok kockázatának kitenni, miközben ezeknek az embercsoportoknak a fiziológiai, patofiziológiai, farmakokinetikai tulajdonságai a felnőtt emberéitől nagyban különböznek.

Ugyancsak nehézséget jelentenek az orvostudomány azon ágai, amelyek nehezen mérhető eredményt adnak. Nehéz például meghatározni, mi legyen az a paraméter, amely egyértelmű bizonyítékul szolgálhat a pszichoterápia vagy a palliatív ellátás hatékonyságáról.

Újabb nehézséget jelent a finanszírozással kapcsolatos döntésekkor a költség-hatékonyság szemlélet alkalmazása is, hiszen a végpontok meghatározása itt is szubjektív és önkényes, nyilvánvaló, hogy egy páciens, annak családja, illetve az egészségbiztosító szempontjából egészen mást jelenthet egy beavatkozás költség-hatékonysága, és annak az időtartamnak a meghatározása is önkényes, amin belül a költség-hatékonyságot egy adott beavatkozás tekintetében értelmezzük.

Megválaszolatlan kérdések

Ismerve azt a tényt, hogy a mai nyugati medicina által alkalmazott beavatkozásoknak csak mintegy 20-30%-a kapcsán van kontrollcsoportos adat, kérdés, hogy mi történjék azokkal a beavatkozásokkal, amelyek a többséget alkotják? Érthető a triviális válasz a bizonyítékokon alapuló orvoslás szempontjából: arra kell törekedni, hogy a lehető legtöbb beavatkozásról legyen kontrollcsoportos adat, azonban épp az elméleti – nem, vagy csak igen rosszul mérhető – eredmények és a gyakorlati (anyagi érdekeltség hiánya) nehézségek miatt aligha várható, hogy ez az arány a jövőben igen jelentősen megváltozzon.

Hogyan tekintsünk ezek után azokra a beavatkozásokra, amelyekről nincs kontrollcsoportos vizsgálati adatunk? Egy adott beavatkozás megítélését megváltoztathatja-e az a tény, hogy csak alacsonyabb rendű „opinion leader” bizonyítékunk van a hatékonyságáról? Jelentheti-e az, ha egy beavatkozásról nincs a bizonyítékon alapuló orvoslás elveinek megfelelő magas szintű bizonyítékunk, hogy az a beavatkozás alacsonyabb rendű, avagy értéktelen? További kérdést vet fel, hogy késleltethetjük-e egy adott beavatkozás klinikai bevezetését azért, mert a bizonyítékon alapuló orvoslás bizonyítékhierarchiáján az adott beavatkozásról még csak alacsonyabb rendű bizonyítékunk van?

A bizonyítékokon alapuló orvoslás által felvetett dilemmák talán legnehezebbike az, hogy mit tegyünk akkor, ha egy széles körben és hosszú ideje alkalmazott beavatkozásról kiderül, hogy hatástalan, illetve nem biztonságos? A nyilvánvaló válasz az, hogy ebben az esetben ezt a beavatkozást nem szabad alkalmazni, illetve az a legalapvetőbb követelmény, hogy a pácienseket erről a tényről tájékoztatni kell. Tudjuk azonban, hogy egy adott beavatkozáshoz anyagi, presztízs vagy éppen érzelmi okok miatt is ragaszkodhatnak az orvostudomány művelői. Nyilvánvaló, hogy a bizonyítékokon alapuló orvoslás feladata ennek a nehézségnek a feltárása és nem a megoldása.

 

Összefoglalás

Amennyiben a bizonyítékokon alapuló orvoslás megítélésekor sikerül elkerülnünk azt a csapdát, ami azt sugallja, hogy a bizonyítékokon alapuló orvoslás kapcsán egy értékmentes, objektív vizsgálati paradigmát alakítottak ki az orvostudomány művelői, úgy tűnik, hogy hasznos eszközzé válhat az önkényes, nemritkán a gyógyítói hivatástól idegen autokrata szakmai véleményalkotás kiküszöbölésére.

dr. Szebik Imre

Irodalom

  1. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinical research. New England Journal of Medicine 1987;317:141-5.
  2. Gibson E, Baylis F, Lewis S. Dances with the pharmaceutical industry. Canadian Medical Association Journal 2002;166(4):448-50.
  3. Hailey D. Scientific harassment by pharmaceutical companies: time to stop. CMAJ 2000;162(2):212-3.
  4. Freedman B, Weijer C, Glass KC. Placebo orthodoxy in clinical research: Exposing the Myths. Part I: empirical and methodological myths. Journal of Law, Medicine & Ethics 1996;24:243-51.
  5. Szebik I. Masked ball: Ethics, laws and financial contradictions in Hungarian health care. Science and Engineering Ethics 2003;9:109-24.
  6. Kerridge, et al. Ethics and EBM. BMJ 1998;316:151-3.
  7. Benson K, Hartz AJ. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. N Engl J Med 2000;342: 1878-86.
  8. David Steiner Personal Communication
  9. Bodenheimer T. Uneasy alliance. Clinical investigators and the pharmaceutical industry. New Engl J Med 2000;342:1539-44.
  10. WHO Operational Guidelines for Ethics Commitees That Review Biomedical Research, World Health Organization. Geneva: 2000.
  11. Levine RJ. Ethics and regulation of clinical research. Baltimore-Munich: Urban and Schwartzenberg; 1981. p. 140.