LAM 2003;13(3):186-93.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A gyulladásos bélbetegségek extraintestinalis manifesztációi

dr. Lakatos László
Csolnoky Ferenc Kórház, I. Belgyógyászat, Gasztroenterológia
8200 Veszprém, Kórház u. 1.
E-mail: lakatosvmkgastro@hotmail.com


ÖSSZEFOGLALÁS

A gyulladásos bélbetegségek szisztémás kórképek; a klinikum előterében általában a béltünetek állnak, de a lefolyás során számos intestinalis és extraintestinalis szövődmény fellépésével kell számolni. A szisztémás manifesztációk további jelentős morbiditást jelenthetnek, és kedvezőtlen hatásúak az életminőségre. A szisztémás tünetek egy része valószínűleg a közös patomechanizmussal függ össze; egyes tünetek a bélbetegség következtében kialakult táplálkozási hiány, anyagcsere- és endokrin zavar következményei, más tünetek a lokális gyulladás környezetében kialakuló ártalmakkal, valamint a kezelés mellékhatásaival hozhatók kapcsolatba. A patomechanizmusban elsősorban genetikai és immunológiai tényezők szerepét támasztják alá az ismert adatok. Komolyabb extraintestinalis tünet a betegek mintegy 20-25%-ánál alakul ki, Crohn-betegségben gyakrabban, mint colitis ulcerosában. A legfontosabb szisztémás megjelenési formák: perifériás és axialis arthritis, osteoporosis, uveitis, erythema nodosum, pyoderma gangraenosum, primer szklerotizáló cholangitis, nem alkoholos steatohepatitis, anaemia, thromboembolia, vesekő, húgyúti szövődmény. Az eredményes diagnosztikához és kezeléshez az érintett társszakmák bevonása szükséges. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek gondozása során figyelni kell az extraintestinalis manifesztációkra is.

gyulladásos bélbetegségek, colitis ulcerosa, Crohn-betegség, extraintestinalis manifesztációk

Érkezett: 2003. március 4. Elfogadva: 2003. április 2.


 

A gyulladásos bélbetegségek (IBD) – a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség – szisztémás kórképek. A klinikai kép előterében általában a béltünetek állnak, azonban a betegség lefolyása során több – intestinalis és extraintestinalis – szövődmény fellépésével is számolni kell. Ez utóbbiak általában a béltünetek kezdete után jelentkeznek, ám azokat akár meg is előzhetik; előfordul, hogy az extraintestinalis tünetek komolyabb problémát jelentenek, mint az alapbetegség. Az extraintestinalis tünetek jelentőségét többek között az adja, hogy további, komoly morbiditást okozhatnak, ugyanakkor közelebb vihetnek a betegség feltételezett (immun)patogenezisének megismeréséhez.

 

Az extraintestinalis tünetek patomechanizmusa

Bár a gyulladásos bélbetegségek etiopatogeneziséről nagyon sok ismeret áll rendelkezésünkre, a pontos mechanizmus még nem tisztázott. Genetikailag fogékony egyénekben a mucosalis barrier funkciózavara és bizonyos környezeti, elsősorban luminaris antigénekre (étrendi? bélbaktérium-alkotórész?) adott diszregulált immunválasz következtében tartós, immunmediált gyulladás alakul ki. Az immunválasz bizonyos lokális tünetek mellett szisztémás választ is jelent, ezért is érthető a szisztémás tünetek jelenléte. Intenzív kutatás tárgya a gyulladásos bélbetegségek genetikai háttere. A hasonló súlyosságú és megjelenésű gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek csupán kisebb részében alakul ki extraintestinalis tünet, ez genetikai tényezők, úgynevezett host faktorok szerepére utal. Azoknál a betegeknél fordul elő extraintestinalis tünet gyakrabban, akiknek a családjában is előfordul gyulladásos bélbetegség (1, 2).

A legtöbbet vizsgált kandidáns gének az immunválasz regulációjával kapcsolatos MHC-HLA komplexbe tartoznak. Colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegség esetén különböző HLA-allélek gyakoribb, illetve ritkább előfordulásáról számoltak be; ez hajlamosító, illetve védőszerepként is értelmezhető. Bizonyos gének a betegség fenotípusát befolyásolják. Összefüggést mutattak ki a perifériás arthritis 1. típusa és a HLA-B*27, -B*35, és a -DR103 (3), valamint a 2. típus és a HLA-B*44 között (4). Egyre többet tudunk a szemészeti, ízületi és bőrszövődmények genetikai kapcsolatáról is (5).

A gyulladásos bélbetegségek és az extraintestinalis tünetek patomechanizmusában régóta kutatják az autoimmunitás szerepét. Egyelőre bizonytalan a colon ellen kimutatott antitestek, illetve a tropomiozin-családba tartozó autoantitestek szerepe. A perinuclearis antineutrophil cytoplasmaticus antitest (pANCA) a colitis ulcerosás betegek szérumában 50-60%-ban mutatható ki; primer szklerotizáló cholangitis (PSC) egyidejű jelenlétekor az előfordulás 80% körüli (6).

Az extraintestinalis tünetek gyakrabban fordulnak elő a colont érintő gyulladásos bélbetegségben, mint ileumlokalizáció esetén. A colon gyulladása tovább fokozza a mucosa permeabilitását, emiatt több luminaris antigén jut be és egyre több gyulladásos mediátor termelődik. A portalis keringésbe jutott immunkomplexek, gyulladásos mediátorok, bakteriális alkotórészek – például lipopoliszacharidok – eljutnak a különböző szervekbe, s ott is gyulladást indukálnak. A szervspecificitás és a kialakult gyulladás mértéke függ a keringő antigénektől, a mediátoroktól, a helyi érstruktúrától, az adott szervet ért korábbi károsodásoktól és minden bizonnyal genetikai tényezőktől (7).

Az extraintestinalis tünetek egy része – például: erythema nodosum, perifériás arthritis, uveitis – az alapbetegség aktivitásával párhuzamos, más részük – például: sacroileitis, primer szklerotizáló cholangitis – attól független, krónikus lefolyású. Ennek a gyakorlati megfigyelésnek az elméleti háttere mostanában kezd tisztázódni.

A poliklonális lymphocyták a véráramban recirkulálva, a szervezet különböző helyein a megfelelő antigénnel találkozva aktiválódnak. Az aktivált lymphocyta a központi nyirokszervbe kerül, majd – részben mint effektorsejt, részben mint memóriasejt – visszatér az eredeti aktiválódás helyére. Ez a homing-nak nevezett fiziológiás folyamat az immunfelügyelet (surveillance) része. A homing funkciózavara esetén sérülhet a szelektivitás, és az aktivált lymphocyta más szervben – a bőrben, a synovialis hártyában – jelenik meg és fejti ki hatását.

Uveitisben, 1. típusú perifériás arthritisben valószínűleg a bélben aktiválódott és aberráns homing folyamatot mutató T-lymphocyták felelősek a gyulladásért. A 2. típusú arthritisben a gyulladás krónikus, a bélfolyamat aktivitásától nagyrészt független. Itt keresztreakciót adó antigént tételeznek fel az ízületben, ami később aktiválja a T-sejteket.

A proctocolectomia után akár évekkel is kialakulhat primer szklerotizáló cholangitis, tehát kialakulásáért nem a gyulladt colonból a keringésbe jutó effektorsejtek vagy toxinok felelősek. Grant és munkatársai (8) elmélete szerint a gyulladásos bélbetegség aktív fázisában generálódott lymphocyták évekig perzisztálhatnak mint memóriasejtek, majd mint kettős homingot mutató sejtek képesek aktiválódni a májban, és gyulladást okoznak.

 

Gyakoriság

Az irodalomban több mint 130 különböző extraintestinalis tünetet ismertettek. Gyakoriságuk megítélése nem könnyű. Ha a fontosabb, feltételezhetően közös patomechanizmus alapján kialakult tüneteket vesszük, a prevalencia 20-25% körül mozog. Ha viszont az öszszes következményes tünetet és gyógyszermellékhatást is figyelembe vesszük, akkor közel 100%. Az extraintestinalis tünetek közölt prevalenciája függ a vizsgált betegcsoporttól (colitis ulcerosa, Crohn-betegség), a betegség lokalizációjától, kiterjedésétől, súlyosságától, a betegség fennállásának idejétől, a kezelésektől, valamint az alkalmazott diagnosztikus módszerektől.

 

Osztályozás

Számos alkalommal megkísérelték már az extraintestinalis tünetek besorolását. A legismertebb talán Greenstein (9) munkája, aki 700, gyulladásos bélbetegségben szenvedő beteg – 202 colitis ulcerosában, 498 Crohn-betegségben szenvedő – hosszú távú követése kapcsán colitissel, vékonybéllel összefüggő és nem specifikus extraintestinalis tüneteket különített el (1. táblázat).

1. táblázat. Az extraintestinalis szövődmények osztályozása

Colitisszel összefüggő manifesztációk
  1. Ízületi manifesztációk: „colitises arthritis”, polyarthritis, spondylitis, kombinációk.
  2. Bőrmanifesztációk: erythema nodosum, pyoderma gangraenosum.
  3. Szájmanifesztációk: stomatitis aphtosa, Behèet-szindróma, Stevens–Johnson-szindróma.
  4. Szemgyulladás: conjunctivitis, uveitis, episcleritis, iritis, iridocyclitis.
Vékonybéllel összefüggő manifesztációk
  1. Malabsorptio.
  2. Epekő.
  3. Genitourinalis manifesztációk: vesekő, hydronephrosis, fistula.
Nem specifikus komplikációk
  • Osteoporosis, hepatobiliaris szövődmények, amyloidosis, peptikus fekély.

Gyakorlati fontosságú az extraintestinalis tünetek és az alapbetegség aktivitása közti kapcsolatra koncentráló osztályozás (2. táblázat).

2. táblázat. A gyulladásos bélbetegségek extraintestinalis megjelenései, az alapbetegség kezelésére adott válasz szerint

Extraintestinalis tünetAz alapbetegség kezelésére adott válasz


Csont-ízületi betegség
Axialis arthritis: sacroileitis, ankylosissal járó spondylitis
Perifériás 1. típusú arthritis+
Perifériás 2. típusú arthritis
Bőrbetegség
Pyoderma gangraenosum
Erythema nodosum+
Szembetegség
Episcleritis, scleritis+
Uveitis
Hepatobiliaris betegség
Szklerotizáló cholangitis

Az extraintestinalis tünetek osztályozhatók egyszerűen az érintett szervek szerint (ízületek, bőr, szem, hepatobiliaris traktus stb.).

 

Extraintestinalis tünetek

Csontrendszer

Perifériás arthritisek

Ezt a tünetet colitises vagy enteropathiás arthritisnek is nevezik az irodalomban, ugyanis a vastagbél gyulladásához gyakrabban társul, emellett nemcsak gyulladásos bélbetegséghez, hanem egyéb eredetű colitishez is kapcsolódhat. Akár 10-15%-ban is kísérheti a gyulladásos bélbetegségeket, gyakrabban a Crohn-betegséget. Előfordulásában nemi vagy életkori dominancia nincsen (10), gyakorisága többnyire összefügg a bélbetegség kiterjedésével. A perifériás arthropathia Crohn-betegségben többnyire a colont érintő folyamatokban figyelhető meg.

Orchard és munkatársai (11) – az oxfordi, gyulladásos bélbetegségekkel foglalkozó klinika 976 colitis ulcerosás és 483 Crohn-betegének adatait elemezve – a perifériás arthritiseket két csoportra osztották.

Az 1. típusú, a nagyízületeket érintő, akut arthritis ötnél kevesebb ízületet érint; az oxfordi betegcsoportban ezt a típust colitis ulcerosában 3,6%-os, Crohn-betegségben 6%-os arányban igazolták. Gyakran társul egyéb extraintestinalis eltéréssel, főleg szemészeti és bőrtünetekkel. A természetes lefolyás többnyire követi az alapbetegség aktivitását, általában maximum 8–10 hétig tart.

A 2. típusú, krónikus, kisízületi arthritis többnyire szimmetrikus polyarthritis, öt vagy több ízületet érint. Gyakorisága colitis ulcerosában 2,5%, Crohn-betegségben 4%-os volt. Erythema nodosummal szintén sokszor társul. Lefolyása általában elhúzódó, és kevésbé függ össze az alapbetegség aktivitásával. A perifériás arthritis két típusa között átfedések észlelhetők. Ezek az ízületi gyulladások különböznek a rheumatoid arthritistől, nem erozív jellegűek, nem okoznak deformitást, a szerológiai markerek negatívak.

A gyulladásos bélbetegségekhez társuló axialis arthropathiák két típusa az izolált sacroileitis (1. ábra) és a spondylarthritis ankylopoetica (SPA). A gyulladásos bélbetegségekhez társuló spondylarthritis ankylopoetica típusosan colitissel társul. Előfordulása colitis ulcerosában és Crohn-betegségben 2–6% között mozog, ez több mint hússzor gyakoribb, mint az átlaglakosságban (12). Gyulladásos bélbetegségekben a spondylarthritis ankylopoetica aránya a két nemben közel egyenlő, szemben a gyulladásos bélbetegség nélküli esetekkel, ahol az arány 9:1 (13). A spondylarthritis ankylopoetica része a sacroileitis; lassan progrediál, lefolyása az alapbetegség aktivitásától független. A spondylitis és enthesitis következtében a csigolyáknál ankylosis alakul ki; ez komoly mozgáskorlátozottsághoz, jellegzetes görnyedt testtartáshoz vezethet. Spondylarthritis ankylopoeticában gyakori a HLA-B27-pozitivitás, bár a gyulladásos bélbetegséghez asszociált formában aránya alacsonyabb, mint nélküle (50–70% vs. 90%).

1. ábra. Sacroileitis röntgenképe
19 éves Crohn-beteg fiú, az alapbetegség sztenotizáló pancolitis és terminalis ileitis. A sacroiliacalis betekintő felvételen beszűkült, szklerotikus szegélyű sacroiliacalis ízületi rések, egyenetlen, kirágott ízfelszín látható

Sacroileitis röntgenképe

Gyulladásos bélbetegségben az alsó háti fájdalom gyakran sacroileitist vagy ankylosishoz vezető spondylarthritist jelez. A gyanút erősíti a gerinc mobilitásának csökkenése. A sacroileitis diagnózisában a klinikai vizsgálatokon kívül a natív (sacroiliacalis „betekintő”) röntgenfelvétel mellett igen értékes módszer az MRI: szenzitívebb és nem jár sugárterheléssel (3). A csak radiológiailag kimutatható, tünetmentes esetek gyakorisága akár a 15-20%-ot is elérheti (14).

A kezelést reumatológus szakorvos bevonásával kell végezni. A lehetséges gyógyszerek (főként a nem szteroid gyulladásgátló szerek, a COX-2-gátlók is) súlyosbíthatják az alapbetegséget, ezt figyelembe kell venni. Ez különösen az axialis arthritisekben jelent problémát, ahol a kezelés alappillérét jelentik. Fájdalomcsillapítónak lehetőleg egyszerű analgetikumokat célszerű alkalmazni. Különösen a perifériás arthritisekben fontos szer a sulfasalazin, amely egyúttal a colitisre is kedvező hatású. Az egyéb 5-ASA jellegű szer kevésbé hatékony; ezt a sulfasalazinban lévő szulfonamidkomponens pontosan nem ismert további hatásával magyarázzák (3). Az 1. típusú arthritis követi az alapbetegség lefolyását, tehát elsősorban azt kell kezelni. A 2. típusú arthritisek általában tartósabb kezelést igényelnek. A sulfasalazin mellett alacsony dózisú szteroid beállítása kedvező eredményt hozhat, de a tartós adástól óvakodni kell. Amennyiben immunszuppresszív szer indokolt, axialis arthritisekben a metotrexat jobb eredményt hoz, mint az azatioprin. Lényeges, hogy colitis ulcerosában a colectomiát követően a perifériás arthritis javul, illetve gyógyul, viszont az axialis arthritisek lefolyását a műtét nem befolyásolja (15).

Osteoporosis

A csontszerkezet – az osteoblastok csontformáló és az osteoclastok csontreszorpciós tevékenysége folytán – folyamatos átépülés alatt áll; a teljes remodelling mintegy tíz év alatt következik be. Ezt a folyamatot nagymértékben befolyásolja a fizikai terhelés, az általános tápláltsági állapot, továbbá számos hormonális hatás (szteroidok, nemi hormonok, pajzsmirigy-, mellékpajzsmirigy-hormonok, növekedési hormon, citokinek stb.).

Gyulladásos bélbetegségek esetén gyakori szövődmény (30–59%) az osteopenia és az osteoporosis (16). Gyulladásos bélbetegség esetén az osteoporosis szokásos kockázati tényezőin túl – genetikai tényezők, nem, életkor, a nemi hormonok mennyiségének csökkenése, alacsony kalciumbevitel, dohányzás, a fizikai aktivitás csökkenése – további rizikótényezők jelentkeznek: a malabsorptio (kalcium-, D-vitamin-felszívódás zavara), a proinflammatorikus citokinek (IL-1, IL-6, TNF-a, az alapbetegség kezelésére alkalmazott gyógyszerek (elsősorban a szteroidok). Különösen gyors a csontvesztés a szteroidkezelés első heteiben, hónapjaiban, majd a kezelés tartamával arányosan fokozódik. A hatás mindkét nemben megfigyelhető és a dózissal arányos. A csökkent kalciumfelszívódás miatt fokozódik a parathormon-elválasztás, fokozódik a renalis kalcium- és foszfátvesztés. A szteroidok közvetlen módon is csökkentik az osteoblastok képződését, és gátolják funkciójukat. Fiatalabb betegeknél még fokozottabban érvényesül a szteroid nemkívánatos hatása. Különösen súlyosan károsodnak a trabecularis csontok (csigolyatestek, medence).

Úgy tűnik, hogy a bélgyulladás és a szteroidkezelés eltérően hat a csonttömegre Crohn-betegségben és colitis ulcerosában. Crohn-betegség esetén a csontvesztés elsősorban az alapbetegséggel függ össze, és kevésbé rontja a szteroidkezelés; colitis ulcerosában főként a szteroidkezelés idézi elő az osteopeniát (17, 18). Az osteoporosist könnyebb megelőzni, mint kezelni. A fokozott kockázat miatt a betegeket ilyen irányban is monitorozni kell. A DEXA (dual energy X-ray absorptiometry) megfelelő módszer erre. A preventív és a terápiás módszerek közé tartozik a szakember által irányított torna, a helyes diéta, a rizikótényezők kerülése, a szteroidkezelés lehető legkisebb hatásos dózisú és legrövidebb idejű alkalmazása, a kellő kalcium-, D3-vitamin-bevitel és a célzott gyógyszeres kezelések (csontreszorpciót gátló biszfoszfonátok, szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok, kalcitonin) (19).

Bőr- és nyálkahártya-elváltozások

Erythema nodosum

Az elváltozás lényegében reaktív panniculitis, vasculitis. Para-, posztinfekciózus jelenség; társulhat lymphomához, sarcoidosishoz, de gyógyszerek is előidézhetik. Crohn-betegek 10-15%-ánál, a colitis ulcerosában szenvedők 4-5%-ánál lép fel. Típusosan a gyulladásos bélbetegség aktivitásával párhuzamosan jelentkezik, de nem függ össze a súlyossággal. Többnyire a lábszárak feszítő felszínén megjelenő, >=1 cm átmérőjű, livid-vörös, fájdalmas csomók. Az alapbetegség hatékony kezelésével, a remisszióba jutás során napok alatt viszszafejlődik; szteroidkezelés ritkán szükséges (15, 20).

Pyoderma gangraenosum

Colitis ulcerosában 1-2%-ban, Crohn-betegség esetén 0,5%-ban fordul elő; többnyire nem szorosan követi az alapbetegség aktivitását. Az esetek több mint fele gyulladásos bélbetegséghez társul, egyéb szisztémás kórképben is kialakulhat. Leggyakrabban az alsó végtagokon jelentkezik, de máshol is kialakulhat; jelentkezését többször kisebb trauma előzi meg (pathergia). Nem valódi pyoderma, mert a fekélyek kezdetben sterilek, majd másodlagosan fertőződnek. Többnyire multiplex; macula, papula, bulla vagy pustula képében indul, majd livid szegéllyel körülvett fájdalmas fekélyek alakulnak ki, ezek atrophiás heggel gyógyulnak (2. ábra). Az alapbetegség kezelésén kívül szisztémásan adott szteroidok hatásosak, ritkán szükségessé válhat azathioprin, cyclosporin adása is (21).

2. ábra. Pyoderma gangraenosum
33 éves férfi beteg. Mérsékelt súlyosságú, subtotalis colitis ulcerosa. Súlyos, generalizált pyoderma gangraenosum

Pyoderma gangraenosum

Egyéb, mucocutan elváltozások

A psoriasis prevalenciája az átlaglakosságban is viszonylag magas, 1-2%, gyulladásos bélbetegségben az előfordulás 5% körüli. A gyakoribb közös előfordulást genetikai okokra vezetik vissza. A két betegség nemritkán spondylitis ankylopoeticával társul, ilyenkor az esetek többségében kimutatható a HLA-B27 antigén (20).

A stomatitis aphtosa a leggyakoribb szájnyálkahártya-előfordulás gyulladásos bélbetegségben (10-15%). Diszkrét vagy csoportosan előforduló aphtosus laesiók vagy felületes fekélyek; az alapbetegség kezelésére jól reagálnak.

Szemészeti szövődmények

Szemészeti tünetek a gyulladásos bélbetegségben szenvedők 2–10%-ánál alakul ki; Crohn-betegek körében gyakoribbak. Viszonylag sűrűn társulnak más, főként bőr- és ízületi tünettel.

Episcleritis, scleritis

Az episcleritis az ínhártya felszínes, körülírt gyulladása; könnyezést, enyhe fájdalmat okoz; körülírt vagy szektorszerű, enyhén előemelkedő hyperaemiás elváltozás. Scleritisben a gyulladás mélyebb rétegeket érint, kiterjedtebb, sokszor körkörös, a fájdalom kifejezettebb. Ritkábban keratitis is társulhat a scleritishez. Többnyire aktív betegségben jelentkezik. Az alapbetegség mellett lokális vagy szisztémás szteroidkezelés is szükségessé válhat.

Uveitis anterior

A leggyakoribb szemészeti szövődmény az elülső üvegtest gyulladása (3. ábra); ez nem követi az alapbetegség aktivitását. Az akut forma hirtelen indul, fájdalommal és fénykerüléssel, látásromlással; a krónikus uveitis fokozatosan kezdődik, homályos látással. Hajlamos a kiújulásra. Az akut formák 50%-ában kimutatható a HLA-B27 antigén. Gyakran társul axialis arthritissel. Az akut anterior uveitis erőteljes, korai – többnyire szisztémás – szteroidkezelést igényel, a későbbi szövődmények megelőzésére is.

3. ábra. Uveitis anterior (ciliaris izgalom)
30 éves, pancolitis ulcerosában szenvedő nőbeteg szemészeti képe. Résfotós nagyítás a limbus corneoscleralist elérő tágult erekről; a conjunctivaerek alatt az episcleralis erezet elmosódottabban látszik, míg a sclera erei a háttér sötétvörös színét adják

Pyoderma gangraenosum

Számos további szemészeti szövődmény társulását írták le gyulladásos bélbetegségben szenvedőknél: conjunctivitist, retinalis vasculitist, neuritis ophtalmicát, chorioretinitist, uveitis posteriort, orbitalis pseudotumort stb. A szteroiddal tartósan kezelteknél gyakori a cataracta, ez már fiatal korban is kezdődhet. A glaucoma többnyire az egyéb szemészeti szövődmények következménye (22).

Szemészeti szövődmény gyanúja esetén mielőbb indokolt szemész szakorvost bevonni. A tartósan szteroidot szedő betegek rendszeres szemészeti vizsgálata javasolt.

Colectomia után a szemészeti szövődmények előfordulása jelentősen csökken, de ez a manifesztáció soha nem lehet a colectomia primer indikációja (23).

Hepatobiliaris szövődmények

Gyulladásos bélbetegségben szenvedőknél gyakoriak a hepatobiliaris eltérések, de ezek valódi prevalenciájáról pontos adat nem ismert. A különböző epidemiológiai tanulmányokban a klinikai tünetek, a májfunkciós enzimértékek, az ultrahangvizsgálat alapján, ritkábban a műtéti vagy szekciós májszövettani kép alapján mérték fel a hepatobiliaris manifesztációk gyakoriságát. Valóban pontos adatokat csak valamennyi betegnél elvégzett májbiopsziával és direkt kolangiográfiával kaphatnánk, ez gyakorlati és etikai okokból nyilvánvalóan lehetetlen.

A gyulladásos bélbetegségben szenvedők gondozásához hozzátartozik a májfunkciós paraméterek ellenőrzése 3–6 havonta. Jelentős eltérés vagy progresszió esetén a beteg további részletes vizsgálata indokolt (májbiopszia, ERCP).


A betegek gondozásához hozzátartozik a májfunkciós paraméterek ellenőrzése 3–6 havonta.

Steatosis; reaktív, nem alkoholos steatohepatitis

Ez a leggyakoribb hepatobiliaris szövődmény gyulladásos bélbetegségben. Nem válogatott colitis ulcerosás betegeknél 6%-nak, Crohn-betegeknél 4%-nak találták az előfordulását, de súlyos, colectomiára szorult betegeknél a 40%-ot is elérheti (24). A steatosishoz az esetek mintegy egynegyedében társul steatohepatitis, de IBD-ben ennek aránya nem ismert. Kialakulásában a malabsorptio, az alapbetegségre alkalmazott gyógyszerek, genetikai okok és az alapbetegségben zajló immunmediált gyulladásos folyamatok játszanak szerepet. Lefolyása általában párhuzamot mutat a betegség aktivitásával, súlyosságával, a malabsorptio mértékével. A lebenyke perifériáján jelentkezik, a gyulladásos folyamatok is megtartják a lebenyhatárokat. Tünetet általában csak előrehaladott stádiumban okoz, a gyanút többnyire a kóros májfunkciós értékek keltik fel (25, 26). A steatohepatitis korántsem olyan ártalmatlan, mint azt korábban gondolták; nem tekinthető banális, reaktív, reverzíbilis folyamatnak, mivel lassú progresszió révén cirrhosis (carcinoma) kialakulásához is vezethet (27, 28).

Primer szklerotizáló cholangitis, pericholangitis

A primer szklerotizáló cholangitis (PSC) krónikus betegség; az intra- és az extrahepaticus epeutak progreszszív gyulladása, fibrosisa és elzáródása jellemzi. E betegek 75–90%-a IBD-ben is szenved (döntően colitis ulcerosában a PSC prevalenciája 2–7,5%). A betegek 70%-a férfi, az átlagéletkor a diagnózis felállításakor 40 év. A colitis ulcerosa az esetek többségében megelőzi a primer szklerotizáló cholangitis kialakulását, de kis százalékban később alakul ki, sőt, colectomia után kialakult PSC-t is leírtak. Oka nem ismert. Korábban a colonból származó bacteriaemia, illetve a toxikus epesavak szerepét vetették fel. A genetikai tényezők fontosságára utal, hogy a primer szklerotizáló cholangitis és a colitis ulcerosa bizonyos családokban gyakrabban fordul elő. Az autoimmun kórképekre jellemző HLA-B8-DR3 haplotípus gyakori előfordulását primer szklerotizáló cholangitisben is kimutatták. A HLA DR3/DR52 betegeknél a betegség fiatalabb korban indul, súlyosabb lefolyású (25). A humoralis – colon- és epeútellenes antitestek, emelkedett immunkomplex-titer, pANCA stb. – és a celluláris immunitás – a portalis traktusban emelkedett számú szuppresszor és helper T-sejt stb. – számos eltérését is kimutatták.

A diagnózis idején a legtöbb beteg tünetmentes. A lefolyás során megjelenő gyakoribb panaszok és tünetek: fáradékonyság, viszketés, sárgaság, hepatosplenomegalia, fogyás. A primer szklerotizáló cholangitis gyanúját általában a kóros májfunkciós eltérések vetik fel. A diagnózis a kolangiográfiás képen és részben a szövettani képen alapul.

A laboratóriumi eltérések közül csaknem minden esetben megfigyelhető a cholestasist jelző enzimek (GGT, ALP) emelkedése. A szérumbilirubin-érték ritkábban és később emelkedik. A pANCA antitest jelenléte colitis ulcerosa és primer szklerotizáló cholangitis társulása esetén a 80-90%-os gyakoriságot is elérheti.

A diagnózishoz a legfontosabb az endoszkópos retrográd kolangiográfia (ERC). Bár az MRCP (mágneses rezonanciás kolangio-pankreatográfia) egyre inkább elérhető, az ábrázolható kép nem elég informatív. Az irreguláris, multifokális szűkületek és tágulatok szabálytalan váltakozása, a gyöngyfüzérszerű kép többnyire mind az intra-, mind az extrahepaticus epeutakra jellemző. Domináló szűkület aránylag ritka (7–20%). Elvétve a pancreasvezetéken is láthatók krónikus pancreatitisre emlékeztető eltérések. Az esetek egy részében a radiológiai kép nem mutat jellemző eltérést, ugyanakkor a szövettani kép megfelel primer szklerotizáló cholangitisnek, ezeket az eseteket small duct PSC-nek, pericholangitisnek nevezik.

A fontosabb hisztopatológiai eltérések: periductularis gyulladás és fibrosis, a kis epeutak proliferációja, piecemeal- és bridging necrosis, rézlerakódás, ductopenia. A szövettani kép alapján Ludwig (29) négy stádiumot különített el: portalis, periportalis, septalis és bridging fibrosis stádiuma és cirrhosis. A szövettan nem elsősorban a diagnózishoz, hanem a súlyosság, a prognózis megítéléséhez fontos.

A primer szklerotizáló cholangitis progresszív betegség, szekunder biliaris cirrhosishoz, májelégtelenséghez, 6–30%-ban cholangiocarcinomához vezet. Ennek korai felismerése rendkívül nehéz: a klinikum, a tumormarkerek alig segítenek, az ERCP-vel igazolható diagnózis is nehéz. Az átlagos túlélés 10–12 év körül van. Primer szklerotizáló cholangitisben gyakoribb a gyulladásos bélbetegség talaján kialakuló colorectalis rák.

A gyógyszeres próbálkozások közül csak az ursodesoxycholsav hasznát igazolták, de nem bizonyított a túlélést javító hatása. Domináló extrahepaticus stenosis esetén endoszkópos tágítást és stentbehelyezést, illetve sebészi dekompressziót végezhetünk. A colectomia nem befolyásolja a lefolyást. Az egyetlen kuratív lehetőség a májtranszplantáció. A nyugati országokban a primer szklerotizáló cholangitis a májtranszplantáció negyedik leggyakoribb indikációja (30).

Cholelithiasis

A terminalis ileum betegsége vagy reszekciója esetén fokozott az epekőképződés esélye. Ez a kockázat növekszik a betegség fennállásának tartamával és az ileum érintettségének mértékével. A bilirubin enterohepatikus körforgása fokozott, az epében emelkedik a bilirubin- és a kalciumkoncentráció. A terminalis ileumot érintő Crohn-betegségben mintegy kétszeresére nő az epekövesség prevalenciája.

Hematológiai szövődmények

Anaemia

Gyulladásos bélbetegségben gyakori kísérőjelenség az anaemia, előfordulását legalább 30–50%-ra teszik (31), leggyakrabban vashiányos, microcytás anaemia lép fel. Oka lehet a túlzott diétás megszorítás, a felszívódás zavara (a duodenum kiterjedt Crohn-betegségében), de legtöbbször a vérzés következtében fokozott vasvesztés áll a háttérben. Vashiányban fokozódik a normálisan napi 1-2 mg vasfelszívódás, de ez IBD-ben nem mindig következik be. A pótlás sem könnyű, mert a betegek sokszor rosszul tolerálják az orális vaskészítményeket, ezért intravénás adás válhat szükségessé.

Az úgynevezett krónikus betegség anaemiája súlyos idült gyulladásokban, tumorokban szokott kialakulni. Csökken a vörösvértestek élettartama, de az anaemiát nem követi az eritropoetintermelés fokozódása. Ezt azzal magyarázzák, hogy bizonyos proinflammatorikus citokinek (TNF-a, IL-1b, IL-6) növekedett szintje gátolja az eritropoetinválaszt, de közvetlen módon is gátolja az eritropoesist (31). Az anaemia általában követi az alapbetegség aktivitását, súlyosságát. Vaskészítmény adása ilyenkor inkább káros, az alapbetegség erélyes kezelése szükséges. Magát az anaemiát eredményesen eritropoetinnel kezelhetjük, de erre ritkán van lehetőség (és szükség); ha az anaemia korrigálása feltétlenül indokolt, transzfúziót kell adni.

Macrocytás anaemia leggyakrabban folsavkiegészítés nélküli sulfasalazinkezelés kapcsán, valamint a terminalis ileum kiterjedt Crohn-betegségében vagy annak reszekciója után alakul ki. Utóbbi esetben preventíven is indokolt a B12-vitamin adása. Ritkábban a jejunum kiterjedt Crohn-betegsége a folsavhiány oka.

Az autoimmun haemolyticus anaemia prevalenciája IBD-ben 0,2–1,7%, gyakoribb colitis ulcerosában és nőbetegeknél (32). A patomechanizmusra vonatkozóan az a legelterjedtebb elképzelés, hogy az abnormálisan fokozott permeabilitás miatt felszívódó antigének váltják ki az autoantitestek termelését, s ezek keresztreakciót adnak a beteg vörösvérsejtjeivel. Haemolysis előfordulhat autoantitestek nélkül is, sulfasalazinkezelés kapcsán (33). Összefüggése az IBD aktivitásával, kiterjedésével nem egyértelmű. A kezelésben az első helyen a nagy dózisú szteroidterápia áll; ennek sikertelensége esetén immunszuppresszív szer (azathioprin) ajánlott (34), majd splenectomia. A proctocolectomia ellen szól, hogy többször inaktív betegség esetén jelentkezik, sőt, colectomia után is felléphet.

Thromboemboliás szövődmények

A gyulladásos bélbetegségek és a fokozott thrombosishajlam kérdése legalább két szempontból fontos. Egyrészt a gyulladásos bélbetegségek patogenezisében jelentős szerepet játszanak a véralvadás zavarai (mucosa-microthrombusok, a XIII. faktor szintjének csökkenése stb.); másrészt bizonyított, hogy gyulladásos bélbetegség esetén magasabb a thromboemboliás események aránya. Korábban a fokozott thrombosishajlamot csak az aktív betegséggel hozták kapcsolatba, jelen tudásunk szerint az – elsősorban a gyulladásos citokinek fokozott és folyamatos termelődésével kapcsolatos – prokoaguláns állapot a remisszióban lévő betegségben is fennáll. A thromboemboliás események prevalenciája IBD-ben 1–6% között mozog (35).

Számos genetikus vagy szerzett thrombophiliás eltérést leírtak gyulladásos bélbetegségben szenvedőknél; ezek elsősorban bizonyos alvadási inhibitorok hiányával kapcsolatosak [antithrombin III-, protein C-, protein S-hiány, metilén-tetrahidrofolát-reduktáz- (MTHFR-) polimorfizmus, prothrombinpolimorfizmus, hyperhomocysteinaemia, lupus antikoaguláns, antifoszfolipid antitest szindróma stb.]. Az utóbbi időben a legnagyobb érdeklődés az Európában leggyakoribb vénás thrombophiliás állapotot, az aktivált-protein-C-rezisztenciát (APCR) kísérte, ezt többnyire az V. faktor Leiden-mutációja idézi elő. Egyes felmérések a gyulladásos bélbetegségben e mutációnak az átlagosnál gyakoribb (35) előfordulásáról számoltak be, míg mások ezt nem erősítették meg (36). A lényeges az, hogy az APCR sokszorosára növeli a thrombosis veszélyét különböző prokoaguláns állapotokban, mint amilyen a gyulladásos bélbetegség (37).

Renalis és urológiai szövődmények

Gyulladásos bélbetegségben szenvedőknél – különösen Crohn-betegségben – gyakoriak az urológiai szövődmények. A leggyakoribb a vesekövesség, de sokszor előfordul különböző mechanizmusú uroinfekció, a húgyutakkal közlekedő fistula, ureterkompresszió. A húgyúti kövesség gyakorisága colitis ulcerosában 1–2%, Crohn-betegségben 3–18%; mindkét érték jelentősen meghaladja az átlagpopulációét. Működőképes colon esetén csaknem mindig oxalátkövekről, míg ileostoma vagy nem funkcionáló colon esetén urátkövekről van szó, bár a kőképződés oka mindig komplex. Hajlamosító tényezők az urininfekció, a tartós fekvés miatti fokozott kalciummobilizáció, a szteroidkezelés okozta fokozott kalciumfelszívódás, a dehidráció, olyguria is. Az ileum Crohn-betegségében kialakuló zsírmalabsorptio elősegíti a kalciumszappanok képződését; ezek átkerülnek a colonba és onnan – működő colon esetén – nagy mennyiségben szívódnak fel. A húgysavkőképződés oka elsősorban a dehidráció és a savanyú vegyhatású vizelet.

A bél és a húgyutak közötti sipolyok nem gyakoriak (1–5%), csaknem kizárólag Crohn-betegségben fordulnak elő. Legtöbbször a húgyhólyaggal közlekednek. Messze a legnagyobb esetszámot (78 eset) gyűjtötték össze Solem és munkatársai (38) a Mayo Klinika 25 éves anyagában. Az érintett bélszakasz szerint legtöbbször ileovesicalis, majd colovesicalis, ritkábban rectovesicalis, illetve egyéb helyen fordult elő a sipoly. A húgyutak részéről többnyire a hólyag érintett. Jellemző tünet a pneumaturia, a dysuria, a visszatérő húgyúti fertőzés, a fecaluria. A kezelés csaknem minden esetben sebészi.

A glomerulonephritis ritka szövődménye az IBD-nek, nagyrészt kazuisztikai közlések ismeretesek. A szövettani kép a minimal change nephritistől a rapid progresszív glomerulonephritisig terjedt. Általában aktív betegséggel társultan írták le a kialakulását. A patomechanizmusban elsősorban az immunkomplex-depozíciót teszik felelőssé (39).

 

Köszönetnyilvánítás

A szerző köszönetet mond dr. Győri Józsefnek, dr. Insperger Antalnak és dr. Raffay Istvánnak a képi dokumentációban nyújtott segítségükért.

Irodalom

  1. Satsangi J, Grootscholten C, Holt H, Jewel DP. Clinical patterns of familial inflammatory bowel disease. Gut 1996;38:738-41.
  2. Lee JC, Lennard-Jones JE. Inflammatory bowel disease in 67 families each with three or more affected first-degree relatives. Gastroenterology 1996;111:587-96.
  3. Orchard T. Arthritis associated with inflammatory bowel disease. In: Advanced therapy of inflammatory bowel disease. Bayless TM, Hanauer SB (eds.). Hamilton: Decker Inc.; 2001. p. 279-82.
  4. Orchard TR, Satsangi J, Van Heel D, Jewell DP. Genetics of inflammatory bowel disease: a reappraisal. Scand J Immunol 2000;51:10-7.
  5. Orchard TR, Chua CN, Ahmad T, Cheng H, Welsh KI, Jewell DP. Uveitis and erythema nodosum in inflammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology 2002;123:714-8.
  6. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: aetiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998;115:182-205.
  7. Sartor BF, Lichtman SN. Mechanisms of systemic inflammation associated with intestinal injury. In: Inflammatory bowel disease. From bench to bedside. Targan SR, Shanahan F (eds.). Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. p. 210-229.
  8. Grant A, Lalor PF, Salmi M, Jalkanen S, Adams DH. Homing of mucosal lymphocytes to the liver in the pathogenesis of hepatic complications of inflammatory bowel disease. Lancet 2002;359:150-7.
  9. Greenstein AJ, Janowitz HD, Sachar DB. The extra-intestinal complications of Crohn’s disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients. Medicine 1976;55;401-12.
  10. Gravallese EM, Kantrowitz FG. Arthritic manifestations in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1988;83:
    703-9.
  11. Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history. Gut 1998;42:387-91.
  12. Russel S. Arthritis, inflammatory bowel disease and histocompatibility antigens. Ann Int Med 1977;86:820-1.
  13. Palumbo PJ, Ward LE, Sauer WG, Scudamore HH. Musculosceletal manifestations of inflammatory bowel disease ulcerative and granulomatous colitis and ulcerative proctitis. Mayo Clin Proc 1973;48:411-5.
  14. De Vos M, De Keyser F, Mielanst H, et al. Review article: bone and joint diseases in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:397-404.
  15. Weiss A, Mayer L. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. In: Inflammatory bowel diseases. 3rd ed. Allan RN, Rhodes JM, Hanauer SB (eds.). New York: Churchill Livingstone; 1997. p. 623-36.
  16. Compston JE. Review article: Osteoporosis, corticosteroids and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1995;
    9:237-50.
  17. Szathmári M, Zágoni T, Németh A, et al. Osteopenia gyulladásos bélbetegségekben: szteroid mellékhatás, vagy betegségtünet? Magy Belorv Arch 1997;50:176-81.
  18. Dinca M, Frise W, Luisetto G, Peccolo F, Bottega F, Leone L, et al. Evolution of osteopenia in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1999;94:1292-7.
  19. Valentine JF, Sninsky CA. Prevention and treatment of osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1999;94:878-83.
  20. Károlyi Zs. Gyulladásos bélbetegségek bőrgyógyászati vonatkozásai. In: Az IBD extraintestinalis manifesztációi. Kovács Á. (szerk.). Budapest: Medicom; 2000. p. 27-35.
  21. Noussari HC, Provost TT, Anhalt GJ. Cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease. In: Advanced therapy of inflammatory bowel disease. Bayless TM, Hanauer SB (eds.). Hamilton: Decker BC; 2001. p. 271-4.
  22. Reichard L. Az IBD szemészeti vonatkozásai. In: Az IBD extraintestinális manifesztációi. Kovács Á. (szerk.). Budapest: Medicom; 2000. p. 37-40.
  23. Latkany PA, Jabs DA. Ocular manifestations on inflammatory bowel disease. In: Advanced therapy of inflammatory bowel disease. Bayless TM, Hanauer SB (eds.). Hamilton: Decker BC; 2001. p. 275-7.
  24. Chapman R. Hepatobiliary disease. In: Inflammatory bowel diseases. 3rd ed. Allan RN, Rhodes JM, Hanauer SB (eds.). New York: Churchill Livingstone; 1997. p. 637-46.
  25. Nemesánszky E. Az IBD hepatológiai manifesztációi. In: Kovács Á (ed.). Az IBD extraintestinalis manifesztációi. Budapest: Medicom; 2000. p. 41-8.
  26. Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): where are we now and where are we going? Gut 2002;50:585-8.
  27. American Gastroenterological Association Medical Position Statement. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123:1702-4.
  28. AGA Technical Review on Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2002;123:1705-25.
  29. Ludwig J, Barham SS, LaRusso NF, et al. Morfologic features of chronic hepatitis associated with primary sclerosing cholangitis and chronic ulcerative colitis. Hepatology 1981;1:632-40.
  30. Lee YM, Kaplan MM. Management of primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2002;97:528-34.
  31. Cronin CC, Shanahan F. Anaemia in patients with chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;96:2296-8.
  32. Giannadaki E, Potamianos S, Roussomoustakaki M, Kyriakou D, Fragkiadakis N, Manousos ON. Autoimmune hemolytic anemia and positive Coombs test associated with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1872-4.
  33. Poulsen LO, Feund L, Lylloff K, et al. Positive Coombs test associated with ulcerative colitis: A prevalence study. Acta Med Scand 1988;223:75-8.
  34. Molnár T, Nagy F. Autoimmun haemolyticus anemia colitis ulcerosában. Orv Hetilap 1993;134;2263-5.
  35. Liebman HA, Kashani N, Stherland D, et al. The factor V Leiden mutation increases the risk of venous thrombosis in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1998;115:830-4.
  36. Guedon C, Le Cam-Duchez V, Lalaude O, et al. Prothrombotic inherited abnormalities other than factor V Leiden mutation do not play role in venous thrombosis in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;96:1448-54.
  37. Udvardi M, Altorjai I, Palatka K. A gyulladásos bélbetegségek hematológiai vonatkozásai. Orv Hetilap 2001;142:883-6.
  38. Solem CA, Loftus EV, Tremaine WJ, Pemberton JH, olff BG, Sandbord WJ. Fistulas to the urinary system in Crohn’s disease: clinical features and outcomes. Am J Gastroenterol 2002;97:
    2300-5.
  39. Pardi DS, Tremaine WJ, Sandborn WJ, McCarthy JT. Renal and urologic complications of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1998;93:504-14.


EXTRAINTESTINAL MANIFESTATIONS IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASES

Inflammatory bowel diseases (IBD) are systemic disorders. Bowel symptoms are the predominant manifestations, however during the course of the disease a lot of intestinal and extraintestinal complications may occur. Systemic complications are responsible for substantial co-morbidity and they have negative influence on the quality of life. A part of the extraintestinal symptoms seem to have common pathogenetic background with IBD, while others are the consequences of subsequent metabolic and endocrine abnormalities or may relate to local complications and adverse effects of treatment. Growing evidence is available on the role of genetic and immunologic factors in the pathogenesis of extraintestinal manifestations. Most important systemic complications are: peripheral and axial arthritides, osteoporosis, uveitis, erythema nodosum, pyoderma gangraenosum, primary sclerosing cholangitis, non-alcoholic steatohepatitis, different types of anaemia, thromboembolism, kidney stones and urinary complications. Cooperation with the specialists is very important in the diagnosis and treatment of these comlications. During follow-up of IBD patients special attention is needed to monitor possible extraintestinal manifestations.

inflammatory bowel diseases, ulcerative colitis, Crohn-disease, extraintestinal manifestations