LAM 2003;13(3):232-5.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Az antithromboticus terápia ABC-je: Vénás thromboembolia: terápiás lehetőségek

Alexander G. G. Turpie, Bernard S. P. Chin, Gregory Y. H. Lip

 

A tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis kezelése hasonló gyógyszerekkel és eszközös beavatkozásokkal történik. A nem frakcionált heparin intravénás infúziójának hatékonyságát véletlen besorolásos vizsgálatban először 1960-ban igazolták. Az ezt követő vizsgálatokban a dózis és az infúzió időtartamának meghatározására, az alkalmazás módjára és a warfarinkezeléssel való kombinációra összpontosítottak. A későbbi vizsgálatok a kis molekulatömegű heparin hatásosságát és költséghatékonyságát igazolták a nem frakcionált heparinnal szemben.

Az antithromboticus kezelés gyakran nem megfelelő az első napokban, ami a betegség kiújulására hajlamosít. A beteg hazabocsátása után a warfarinkezelést legalább három hónapig, de lehetőség szerint hat hónapig folytatni kell. A kis molekulatömegű heparin ugyanolyan hatásos, mint a nem frakcionált heparin a profilaxisban és a kezelésben egyaránt.

 

Nem frakcionált heparin

A nem frakcionált heparin – folyamatos infúzió vagy subcutan injekciók formájában olyan adagolásban alkalmazva, hogy az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTI) >1,5 legyen – hatásos a vénás thromboembolia kezelésének kezdeti szakaszában. A kezdeti heparinkezelést tartós véralvadásgátló kezelésnek kell követnie orális antikoagulánsokkal. Az APTI globális véralvadási vizsgálat, és nem specifikus a heparinhatásra, így különböző plazmafehérjék és alvadási faktorok is befolyásolják. A plazma heparinszintjének mérése pontosabb, de nehezen kivitelezhető és költséges módszer. Megfontolandó eljárás az APTI standardizálása az egyes laboratóriumokban a plazma heparinszintje alapján.

1. táblázat. Kezdeti antithromboticus kezelés nem frakcionált heparinnal mélyvénás thrombosisban

  1. Ellenőrizzük a kezelés előtt az APTI-t, a protrombinidőt és a teljes vérképet.
  2. Bizonyosodjunk meg arról, hogy a heparin-kezelésnek nincsen ellenjavallata.
  3. Adjunk intravénás bolusban 5000 NE-et.
  4. Válasszunk a következők közül:
    Folyamatos, nem frakcionált heparin infúzióban
    • Indítsuk el az infúziót 18 NE/ttkg/óra dózisban (körülbelül 30 000 NE/20 óra 70 kg tömegű férfi esetében).
    • Az APTI-t az első 24 órában hatóránként, majd naponta ellenőrizzük.
    • Az APTI célértéke: a normálérték 1,5–2,5-szerese.
    • Minden egyes dózisváltoztatás után 6 óra elteltével újra ellenőrizzük az APTI-t.
    • Folytassuk az infúziót 5–7 napig.
    Subcutan alkalmazás
    • Adjunk 12 óránként 17 500 NE-t (vagy 250 NE/ttkg 12 óránként).
  5. Ellenőrizzük naponta a vérlemezkeszámot a thrombocytopenia veszélye miatt.
  6. A warfarinkezelés a heparinkezelés első napján elkezdhető a helyi protokollnak megfelelően.
  7. Adjuk a heparint a warfarin elkezdése után legalább öt napig.
  8. Állítsuk le a heparint, ha az INR legalább 48 órán át >2.
  9. A warfarinkezelést legalább három hónapig folytassuk úgy, hogy az INR 2–3 legyen (célérték 2,5).

A heparinkezelés elkezdése során elkövetett leggyakoribb hiba, hogy nem érik el vele a véralvadásgátlás megfelelő mértékét. Ha a heparinkezelés első néhány napján az APTI <1,5, akkor növekszik a vénás thromboembolia kiújulásának hosszú távú kockázata. Megfelelőnek kell tehát lennie a kezdő bolusadagnak, és a heparininfúzió első 24 órájában hatóránként monitorozni kell az APTI-t.

Az orális antikoaguláns adását a heparinkezeléssel egyidejűleg kell elkezdeni, és legalább 3–6 hónapig kell folytatni, egyedi elbírálás alapján. Az intravénás heparinkezelés optimális időtartama 5–7 nap, ugyanis ennyi időre van szükség ahhoz, hogy a warfarinhoz hasonló véralvadásgátló gyógyszerekkel megfelelő és tartós csökkenést érjünk el a K-vitamin-függő alvadási faktorok szintjében. A heparin akkor állítható le, ha a warfarinnal együtt történő alkalmazás mellett a nemzetközi normalizált hányados (international normalised ratio, INR) legalább 48 órája 2–3 között van. Kiterjedt iliofemoralis vénathrombosisban vagy súlyos tüdőembóliában a heparininfúzió akár 10 napig is adható.

1. ábra. Jobb iliofemoralis mélyvénás thrombosis

Jobb iliofemoralis mélyvénás thrombosis

Az öt-hat napnál tovább alkalmazott heparinkezelés ritkán thrombocytopeniát okozhat. Az egyik nemrég végzett vizsgálatban a tüdőembólia miatt nem frakcionált heparinnal kezelt 308 beteg közül csak egy esetében (0,32%) alakult ki thrombocytopenia, míg a kis molekulatömegű heparinnal kezelt 304 beteg közül egy esetében sem lépett fel ilyen szövődmény. A thrombocytopenia általában nem súlyos, de előfordulhat, hogy a vérlemezkék száma hirtelen 100 000×109/l alá esik. Ilyen esetekben antitestek által okozott thrombocytakárosodás feltételezhető. Mivel ez artériás vagy vénás thromboemboliához társulhat, a heparint le kell állítani és a warfarin alkalmazását el kell halasztani. Amíg a thrombocytaszám nem emelkedik 100 000 fölé, és a warfarinkezelés megkezdése biztonságossá nem válik, más véralvadásgátló módszerhez kell folyamodni, danaparoid (heparinoid) vagy hirudin (trombingátló) alkalmazásával. A nem frakcionált heparin fokozza a thrombocytaaktivációt in vivo; a kis molekulatömegű heparinnak nincs ilyen hatása.

 

Kis molekulatömegű heparin

A kis molekulatömegű heparin esetében a dózis és válasz közötti összefüggés könnyebben előrejelezhető, mint a nem frakcionált heparin esetében; nem igényel monitorozást és dózismódosítást, ha az adagolást a beteg testtömege alapján határozzuk meg. A kis molekulatömegű heparin esetében kisebb a thrombocytopenia kockázata is. Mélyvénás thrombosisban és tüdőembóliában ma már kellően megalapozott az alkalmazása: több vizsgálatban és metaanalízisben igazolták nagyobb hatékonyságát, biztonságosságát és költséghatékonyságát a nem frakcionált heparinhoz képest. Az egyes kis molekulatömegű heparinkészítmények azonban különböznek egymástól, ezért az egyik hatóanyaggal végzett vizsgálat eredményei nem extrapolálhatók a másikra. A kis molekulatömegű heparinkészítmények bevezetése előrelépést jelentett az antithromboticus terápiában, mivel hatékony véralvadásgátlást nyújtanak anélkül, hogy monitorozásra vagy dózismódosításra lenne szükség. Lehetővé vált továbbá a szövődménymentes mélyvénás thrombosisban szenvedő betegek kórházon kívüli kezelése, ami betegenként az átlagosan 4-5 napos kórházi kezelés költségeinek megtakarítását eredményezi.

2. táblázat. A kis molekulatömegű heparin előnyei a nem frakcionált heparinnal szemben

  • Megbízhatóbb dózis-válasz összefüggés.
  • Nem igényel monitorozást.
  • Nem igényel dózismódosítást.
  • Kisebb a thrombocytopenia incidenciája.
  • Nem jár többletvérzéssel.
  • A beteg is beadhatja magának otthonában.
  • Betegenként 5-6 napos kórházi ápolási költség takarítható meg.

3. táblázat. A vénás thromboembolia antikoaguláns kezelésének időtartama*

Három–hat hónap, ha
  • az első esemény reverzíbilis†, vagy időlegesen fennálló kockázati tényező mellett (a betegnek a háttérben V. faktor Leiden-mutációja vagy protrombin 20210-mutációja lehet).
Több, mint 6 hónap, ha
  • idiopathiás vénás thromboembolia első eseménye.
Egy évtől az élete végéig tarthat, ha
  • az első esemény‡ rákos betegség (amíg az meg nem oldódik), anticardiolipin-antitest, antitrombinhiány miatt;
  • ismétlődő esemény, idiopathiás okból vagy thrombophilia miatt.


* Minden egyes ajánlást módosítani kell az egyéni jellemzők alapján, beleértve a beteg kívánságát, az életkorát, a társbetegségeket és az ismétlődés valószínűségét.
† Reverzíbilis vagy időlegesen fennálló kockázati tényezők, mint például műtét, trauma, immobilizáció vagy ösztrogénkezelés.
‡ A kezelés ideális időtartama nem egyértelmű az V. faktor Leiden-mutációja tekintetében homozigóta betegek esetében, homocystinaemiában, protein C- vagy S-hiányban, illetve többszörös thrombophiliában kialakult első esemény után; hasonlóképpen nem tisztázott a reverzíbilis rizikótényezők mellett ismétlődő események esetén sem.

 

Kumarinszármazékok

A vénás thromboembolia kezelésében a legelterjedtebb orális antikoaguláns a warfarin, amely jelentős mértékben felszívódik a bélből, a májban metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. A warfarin hatásának kialakulásához szükséges idő a természetes alvadási faktorok plazmából való kiürülésével van összefüggésben. A K-vitamin-dependens alvadási faktorok közül a II. faktor kiürülése tart a leghosszabb ideig. A warfarinkezelés monitorozása inkább az INR, mint a protrombinidő mérésével történik, ez utóbbi ugyanis laboratóriumonként változhat. A warfarin több más gyógyszerrel és az alkohollal interakcióba lép. Teratogén hatású, és spontán vetélést okozhat.

A vénás thromboembolia kezelése során az INR 2-3 közötti célértékének elérése ajánlott. A nagyobb értékek elérése esetén nő a vérzések incidenciája anélkül, hogy csökkenne a thromboemboliás események kiújulásának kockázata, ezért ez szükségtelen. Kivételt képeznek az antifoszfolipid-antitest szindrómában szenvedő betegek, akiknek nagy a kockázata a thromboemboliás események ismétlődésére. Ebben az esetben 3–4,5 közötti INR elérése ajánlott. A warfarint a heparinnal vagy a kis molekulatömegű heparinnal egy-idejűleg kell elkezdeni a vénás thromboembolia diagnózisának felállítása után, azonban a helyileg alkalmazott protokollok különbözhetnek egymástól a kezdődózisban és a titrálás ütemében. Az indikációnak megfelelően a heparint legalább öt napig – vagy to-vább, amíg az INR >2 lesz – a warfarinnal együtt kell adni.

A warfarinkezelést minden beteg esetében legalább három hónapig fenn kell tartani. Nemrég kimutatták, hogy bizonyos esetekben hosszabb távú (hat hónapos) kezelésre is szükség lehet. A biztosan azonosítható kockázati tényezővel nem rendelkező betegek esetében (idiopathiás vénás thromboembolia) gyakoribb a kiújulások aránya. A recidívákat tartós antikoaguláns kezeléssel lehet csökkenteni. A jelenleg érvényes ajánlások szerint az alvadásgátlást legalább hat hónapig folytatni kell az első idiopathiás vénás thromboemboliás esemény után. Ismétlődő vénás thromboemboliában és (szerzett vagy öröklött) hypercoagulobilitasban szenvedő vagy rákos betegeknek (különösképpen a kemoterápia alatt) legalább egy évig vagy életük végéig véralvadásgátlót kell kapniuk.

 

Thrombolysis

A heparinnal és a warfarinal szemben, amelyek a thrombus növekedését és a thrombosis ismétlődését előzik meg, a thrombolyticus hatóanyagok (így a sztreptokináz, az urokináz és a szöveti plazminogénaktivátor) feloldják a thrombust. Nem meglepő tehát, hogy a sztreptokinázzal vagy urokinázzal kezelt tüdőembóliás betegek esetében háromszor gyakrabban észlelhető a thrombus feloldódása, mint a csak heparinnal kezeltek esetében. Tüdőembóliában azonban a thrombolysis hatására a thrombus nem oldódik fel teljesen, szemben az akut koszorúérthrombussal, és növekszik a vérzés kockázata. A thrombolysist elvétve az arteria pulmonalisba vezetett katéteren keresztül végzik. A thrombus a katéterrel átszakítható a hatóanyag befecskendezése előtt.

Amíg több bizonyíték nem lesz arról, hogy a thrombolysis csökkenti a tüdőembólia mortalitását, ezt a kezelést azoknak a masszív tüdőembóliában szenvedő betegeknek kell fenntartani, akiknél nagy a cardiorespiratoricus collapsus veszélye, és kicsi a vérzés kockázata. Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy mélyvénás thrombosisban a sztreptokináz csökkenti a duzzanatot és a fájdalmat. További vizsgálatokra van azonban szükség ahhoz, hogy a kezelés a mindennapi gyakorlatban is ajánlható legyen.

4. táblázat. Thrombolysis tüdőembóliában

  1. Ellenőrizzük a beteg alkalmasságát thrombolysis szempontjából.
  2. Válasszunk a következők közül:
    • Sztreptokináz – 250 000 NE telítődózis, majd 100 000 NE/óra 24 órán át.
    • Urokináz – 4400 NE/kg telítődózis, majd 2700/NE/ttkg 12 órán át.
    • Altepláz – 100 mg intravénásan két óra alatt.
  3. Az infúzió kezdete után 2–4 órával ellenőrizzük az APTI-t: >10 másodperces megnyúlás aktív fibrinolysist jelent.
  4. Kezdjünk el heparint adni 30 000 NE/óra dózisban, ha az APTI <2.
  5. A helyi protokollnak megfelelően változtassuk a dózist úgy, hogy az APTI 1,5–2,5 legyen.

 

Eszközös beavatkozások

A nem gyógyszeres kezelési lehetőségek közé tartoznak a thrombusból származó embolizáció megelőzését célzó fizikai eszközök, valamint a thromboembolusok eszközös eltávolítása (általában a tüdőerekből).

A vena cava inferiorba épített szűrők alkalmazhatók a mélyvénás thrombosis proximális növekedése vagy az embolizáció szempontjából nagy kockázatú betegek esetében, ha az alvadásgátló kezelés ellenjavallt. A filtert általában a vena jugularis internán vagy a vena femoralison keresztül vezetik be, majd röntgenátvilágító ernyő alatt a vena cava inferiorba juttatják. Ma már könnyen beültethető szűrők állnak rendelkezésre, amelyeknek felvezetése kevés szövődménnyel jár, ha gyakorlott szakember végzi. Mérlegelni kell a módszert tüneteket okozó ismétlődő tüdőembóliában, valamint a thromboembolia primer profilaxisaként kell alkalmazni, ha nagy a vérzés kockázata (kiterjedt trauma vagy visceralis rák esetén), bár a bizonyítékok nem kontrollcsoportos esetsorozatokon alapulnak. Az egyetlen véletlen besorolásos vizsgálatban a tüdőembólia gyakoriságának csökkenését találták, de a rövid és a hosszú távú túlélés nem javult a mélyvénás thrombosis kiújulásának nagyobb kockázata miatt a beültetett szűrővel kezelt betegek esetében.

5. táblázat. Vena cava inferior szűrő felvezetésének indikációi

  • A mélyvénás thrombosis proximalis növekedése szempontjából nagy kockázatú a beteg, ha az alvadásgátló kezelés kontraindikált.
  • Megfelelő antikoagulálás mellett ismétlődő vénás thromboembolia.
  • Krónikus ismétlődő vénás thromboembolia pulmonalis hipertenzióval.
  • Egyidejűleg végzett műtéti pulmonalis embolectomia vagy endarterectomia.

Az egyéb mechanikus és sebészi kezelési módszereket általában masszív tüdőembóliában alkalmazzák, ha a gyógyszeres kezelés eredménytelen vagy ellenjavallt. Hosszú távon egyik ilyen módszer sem csökkenti a mortalitást, de a továbbfejlesztett változatok elfogadható szövődménygyakorisága miatt további értékelésre van szükség.

2. ábra. Vena cavagram, amelyen a szűrő ernyőszerű felhelyezőeszköze látható, a vena jugularis internán keresztül a vena cava inferiorba felvezetve

Vena cavagram, amelyen a szűrő ernyőszerű felhelyezőeszköze látható, a vena jugularis internán keresztül a vena cava inferiorba felvezetve

6. táblázat. A tüdőembólia eszközös és sebészi kezelése

  • Vena cava inferior szűrő beültetése
    Indikációk – lásd fent.
  • Pulmonalis embolectomia
    Indikációk: masszív tüdőembólia, ami csökkenti a perctérfogatot, ha a thrombolysis eredménytelen vagy ellenjavallt.
    Gyakorlott szívsebészeti háttér elengedhetetlen.
    A katéteres transvenosus emboluseltávolítás a pulmonalis embolectomia alternatívája lehet, ha elvégezhető.
  • Pulmonalis endarterectomia
    Indikációk: krónikus ismétlődő tüdőembólia szekunder pulmonalis hipertenzióval szövődve.

 

Kezelés terhességben

A nem frakcionált heparin és a kis molekulatömegű heparin nem hatol át a placentán, és a terhesség alatt a magzatot tekintve valószínűleg biztonságosak. Az orális véralvadásgátlók viszont átjutnak a placentán, és magzati vérzéshez, valamint fejlődési rendellenességek kialakulásához vezethetnek. A thromboemboliában szenvedő terhes nőket terápiás dózisú subcutan heparinnal vagy kis molekulatömegű heparinnal lehet kezelni a szülésig, majd biztonsággal alkalmazható a warfarin.

Irodalom

  1. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, Page Y, Tardy B, Girard P, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1998;338:409­15.
  2. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA Jr, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2000;119:132­75S.
  3. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson T, Lohse CM, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2002; 162:1245­8.
  4. Levine M, Gent M, Hirsch J, Leclerc J, Anderson D,Weitz J, et al. A comparison of low­molecular­weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep­vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:677­81.
  5. Walker ID, Greaves M, Preston FE. Guideline: investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001;114:512­28.

A vénás thromboembolia alvadásgátló kezelésének időtartamára vonatkozó adatok a 6. ACCP irányelvekből származnak (Hyers TM, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2001;119:176­93S).

Szerzők:
Alexander G. G. Turpie, belgyógyász professzor, McMaster University, Hamilton, Canada; Bernard S. P. Chin, kutatási munkatárs, Gregory Y. H. Lip a cardiovascularis orvostudomány professzora, Haemostasis, Thrombosis és Vascularis Biológiai Tanszék, Belgyógyászati Osztály, City Hospital, Birmingham.

Megjelent:
Turpie AGG, Chin BSP, Lip GYH. Venous thromboembolism: treatment strategies. BMJ 2002;325:948-50.

Az antithromboticus terápia ábécéje című sorozatot – amelyet 2003-ban könyv formájában is kiadnak – Lip G. Y. H. és Blann A. D. szerkeszti. A LAM 2003. februári számában a sorozat első darabját olvashatták (Antithromboticus kezelés pitvarfibrillációban).