LAM 2003;13(2):150-1.

SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNYEK

Gyógyszerkibocsátó coronariastentek

Lehet, hogy megelőzhető lesz a restenosis

N. P. Jenkins, B. D. Prendergast, M. Thomas

 

Az elmúlt két évtizedben a percutan coronariarevascularisatio forradalmasította az ischaemiás szívbetegségben szenvedők kezelését. A technikai finomítások ellenére a standard módszerek hosszú távú eredményeit kedvezőtlenül befolyásolja a restenosis, amelynek során rugalmas visszaszűkülés (recoil) és neointimalis hyperplasia alakul ki az endothelsérülés helyén, emiatt a tünetek gyakran hat hónapon belül ismét jelentkeznek. A restenosis gyakorisága kisebb ugyan, ha coronariastentet is alkalmaznak, mintha csak angioplasticát végeznek (1), egyes vizsgálatokban mégis elérte a 40%-ot, és a további kezelési lehetőségek sokszor elégtelennek bizonyulnak, a panaszok kiújulása a további beavatkozások után is igen gyakori (2).

A neointimalis hyperplasia rövid idővel a coronariaplastica után jelentkezik, a thrombocytaaktiváció, a gyulladás és a simaizomsejtek proliferációja következtében. A folyamatok gátlása érdekében alkalmazott szisztémás gyógyszeres kezelés csekély eredményt hozott a restenosis megelőzésében. A thrombocyta IIb/IIIa-receptor antagonistája, az abciximab adásával mérsékelt eredményt értek el diabeteses betegek esetében stentbeültetést követően (3), de az egyéb gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatokban gyakran egyértelmű hatástalanságot tapasztaltak az előzetes állatkísérletek sikerei ellenére. Az intravascularis besugárzás (brachiterápia) – gamma- vagy béta-sugárzó anyagokat használva – hatásosnak bizonyult a kialakult restenosis kezelésére (4, 5), ám a megelőzés érdekében végzett beavatkozás kiábrándító eredményeket hozott. A brachiterápiához ráadásul számos jelentős biztonságossági szempont is kapcsolódik, és a szigorú alkalmazási szabályok miatt kizárólag szakcentrumokban végezhető.

A korábbi klinikai vizsgálatokban elsősorban szisztémásan adott gyógyszerekkel foglalkoztak, és azok részben azért bizonyulhattak eredménytelennek, mert a megfelelő helyi gyógyszerkoncentráció nem volt elérhető a szisztémás toxikus hatások jelentkezése miatt.

A probléma megoldására nemrégiben gyógyszerkibocsátó stenteket fejlesztettek ki, amelyekből egyenletes mennyiségben szabadul fel a gyógyszer, közvetlenül a sérült endothelium területén. A RAVEL volt az első prospektív, véletlen besorolásos vizsgálat, amelyben sirolimusszal bevont, BX velocity típusú, ballonnal kinyitható stenttel kezeltek újonnan felfedezett, natív coronarialaesióban szenvedőket (6). Az angioplasticán átesett betegek sirolimusszal bevont vagy gyógyszert nem tartalmazó, hagyományos stentet kaptak. A sirolimus, más néven rapamycin, gátolja a simaizomsejt-proliferációt a sejtciklus leállítása révén. A vizsgálatban az aktív kezelés több mint előnyösnek bizonyult: a bevonatos stentet kapott betegek egyikénél sem alakult ki kimutatható restenosis, míg a standard stentet kapók 28,8%-ánál igen.

A közelmúltban a SIRIUS vizsgálat (többcentrumos, véletlen besorolásos, kettős vak elrendezésű, a sirolimusszal bevont BX velocity stent értékelésére) előzetes eredményeit ismertették, amelyben véletlen besorolás alapján 400 olyan betegen alkalmazták a sirolimusszal bevont stentet, akiknek a laesiói hoszszabbak voltak, akiknek nagy volt a kockázatuk a restenosis kialakulására, valamint akik között gyakoribb volt a komplex stenosis, a diabetes mellitus és a többér-betegség (Paris Course on Revascularisation, 2002. május). A kilenc hónap után végzett elemzés alapján a bevonatos stentet kapók 2%-a, míg a standard stentet kapók 32,3%-a esetében alakult ki restenosis a stent területén, de az előbbi csoportban nagyobb volt a stent szélei mentén kialakult restenosis (a restenosis összes gyakorisága 9,2%, a célér revascularisatiós gyakorisága 6,8% volt).

A fentiekkel egy időben a paclitaxellel (amely a sejtosztódás utáni mikrotubulus-degradációt lassítja) bevont stentet is több betegcsoporton vizsgálták. Az első, TAXUS-I (paclitaxel) elnevezésű vizsgálatban 61 beteg véletlen besorolásos kezelése során egyetlen restenosist sem észleltek kilenc hónap után. A későbbi, ELUTES (European evaluation of paclitaxel eluting stent) nevű vizsgálatban a kezelt laesio helyén a revascularisatiós gyakoriság 5%-nak bizonyult 12 hónap alatt, míg ugyanez 16% volt a standard stenttel kezeltek csoportjában (7, 8).

A fenti impresszionáló előzetes eredmények hatalmas várakozást és klinikai igényt gerjesztettek a gyógyszerkibocsátó stentek iránt. Az eddig befejezett valamennyi vizsgálat azonban kis betegszámú volt, amelyekbe nem vontak be nagy kockázatú betegeket, így diabetes mellitusban, a bifurcatióban lévő laesióban, okklúzióban, meszes érelváltozásban, a vénagraft degeneratív elváltozásában, nem védett bal főtörzsi laesióban vagy akut myocardialis infarktusban szenvedőket.

A felsorolt kockázati tényezők közül számosat tanulmányoznak a jelenleg folyó vizsgálatokban, például a DELIVER II. vizsgálatban, amelyben a kereskedelmi forgalomban kapható, paclitaxelt kibocsátó coronariastent-családot értékelik prospektív, nem véletlen besorolásos, többcentrumos módszerrel olyan laesiók kezelésében, amelyek esetében nagy a revascularisatio szükségességének a kockázata restenosis miatt. Nem rendelkezünk hosszú távú követéses adatokkal ahhoz, hogy kizárhassuk a későbbi neointimalis proliferáció miatt kialakuló restenosist, valamint elméleti biztonságossági szempontok is vizsgálatra várnak még, tekintve, hogy fennáll a késői thrombosis veszélye a lassúbb endothelisatio miatt; nem ismert a thrombocytaaggregáció-gátló kezelés szükséges időtartama (jelenleg 2–6 hónapig adják), valamint nem zárható ki az artériafal késői elvékonyodása és aneurysma kialakulása.

A költséghatékonyság kérdését is nehéz megválaszolni. A standard stent ára körülbelül 380 angol font (585 amerikai dollár, 600 euró) az Egyesült Királyságban, míg a kereskedelmi forgalomban kapható egyetlen gyógyszerkibocsátó stenttípus körülbelül 1200 fontba kerül. Ha átlagosan 1,4 stentet számítunk egy betegre, a teljes kezelés többletköltsége a gyógyszerkibocsátó stenttel 1150 font lenne betegenként, összehasonlítva a jelenleg alkalmazott teljes kezelés 5700 fontos költségével. Mivel jelenleg az Egyesült Királyságban az angioplastica utáni újabb intervenció gyakorisága 6% (British Cardiovascular Intervention Society, www.bcis.org.uk), a beavatkozásonként megtakarítható költség 19 000 font lenne. Ugyanezek a költségek 15%-os és 30%-os kiújulási gyakoriságot feltételezve, ahogy azt komplexebb betegségben szenvedők esetén várhatjuk, sorrendben 7600 és 3800 fontot tennének ki.

A fenti gazdaságossági számítások alapján az új technológia bevezetése kihívást jelent az Egyesült Királyság egészségügyi ellátása számára. Sok finanszírozó arra az álláspontra helyezkedett a gyógyszerkibocsátó stentek alkalmazását tekintve, hogy megvárják a National Institute for Clinical Excellence (NICE) hivatalos értékelését, illetve egyetértettek abban, hogy a sürgősségi ellátás finanszírozói támogassák azt, amelyek következtében késik a jelentős áttörés. Pillanatnyilag számos központban azok számára tartják fenn a gyógyszerkibocsátó stenteket, akiknek nagy a kockázata a restenosisra, vagy akik esetében a stent területén alakult ki a restenosis. Sajátos helyzet, hogy éppen ezek azok a betegek, akik esetében az eddig elvégzett vizsgálatokban nem határozták meg a lehetséges előnyt.

Mindenesetre valószínű, hogy a hamarosan induló ARTS-2 (az artériás revascularisatiós kezeléseket öszszehasonlító) vizsgálatban legalábbis összemérhető, de inkább jobb kimenetelt észlelnek a többér-betegségben szenvedők esetében, ha gyógyszerkibocsátó stenttel végzik a revascularisatiót, mintha bypass-műtétet végeznek. A gyakorlatban azonban számos beteg továbbra sem lesz alkalmas a percutan revascularisatióra a betegség diffúz jellege vagy az előnytelen anatómiai viszonyok miatt, így a coronariaműtétek eltűnésének jóslata majdnem bizonyosan korai még. Az angioplasztika után kialakuló restenosist tekintve azonban már szól a lélekharang.

Érdekütközés: M. T. és B. D. P. gyógyeszközgyártóktól anyagi támogatást kaptak országos és nemzetközi kardiológiai konferenciákon való részvételre.

 

Irodalom

  1. Serruys PW, Jaegere Pd, Kiemenij F, Macaya C, Rutsch W, Heyndrickx G, et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1994;331:489-95.
  2. Gerschlick AH, Baron J. Dealing with in-stent restenosis. Heart 1998;79:319-23.
  3. Lincoff AM, Califf RM, Moliterno DJ, Ellis SG, Ducas J, Kramer JH, et al. Complementary clinical benefits of coronary-artery stenting and blockade of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors. N Engl J Med 1999;341:318-27.
  4. Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Mintz GS, Russo RJ, et al. Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 1997;336:1697-703.
  5. Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Mintz GS, Russo RJ, et al. Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 1997;336:1697-703.
  6. Morice MA, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Hayashi EB, Perin M, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346:1773-80.
  7. Grube E, Silber S, Hauptmann K. TAXUS I prospective, randomized, double blind comparison of NIRX TM stents coated with paclitaxel in a polymer carrier in de novo coronary lesions compared with uncoated controls. Circulation 2001;104:II-463.
  8. Gershlick A, Descheerder I, Chevalier B. Local drug delivery to inhibit coronary artery restenosis. Data from ELUTES (evaluation of paclitaxel eluting stent) clinical trial. Circulation 2001;104:II-416.


Levelezési cím:
B. D. Prendergast,
Department of Cardiology, Regional Cardiac Centre, Wythenshawe Hospital, Manchester M23 9LT
(Bernard.Prendergast@smuht.nwest.nhs.uk)

Megjelent:
Jenkins NP, Prendergast BD, Thomas M. Drug eluting coronary stents.
BMJ 2002;325:1315-6.