LAM 2002;12(5):327-9.

SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNYEK

A rheumatoid arthritis kezelése tumornekrózis-faktor-alfa-blokáddal

Óriási ugrás vagy költséges, ám kicsiny lépés a terápiában?

 

A rheumatoid arthritis 1%-os prevalenciájával az egyik leggyakoribb autoimmun betegség, és a reverzíbilis munkaképtelenséget okozó kórképek közül valószínűleg a leggyakoribb a nyugati világban. A rheumatoid arthritisben szenvedő munkavállalók 50%-a tíz év után már nem dolgozik, és a legtöbben a diagnózis felállítása utáni első 12 hónapban vesztik el munkájukat1. A rheumatoid arthritisre jellemző kórfolyamatok többségét a proinflammatorikus citokinek, így a tumornekrózis-faktor- (TNF-alfa), az interleukin-1-béta (IL-1-béta) és az interleukin-6 (IL-6) felszaporodása mediálja. Kimutatták, hogy az infliximab, a tumornekrózis-faktor-alfa elleni kimérikus antitest, és az etanercept, amely tumornekrózis-faktor-alfa-receptor immunglobulin p75 fúziós protein, nagyon hatékonyan csökkenti a rheumatoid arthritis krónikus tüneteit és jeleit azok esetében, akik nem reagálnak a betegségmódosító gyógyszerekkel végzett hagyományos kezelésre2. Mindkét molekulával legalább olyan arányban értek el terápiás választ, mint a betegség enyhébb formáiban alkalmazott egyéb kezelések után. Fontos, hogy hatékonynak bizonyultak olyan betegek esetében is, akiket korábban minden kezeléssel szemben rezisztensnek tartottak. Az új gyógyszerek megjelenése előtt ezeknek a betegeknek a helyzete kilátástalan volt: állapotuk leromlott, tönkrement ízületekkel cachexiás állapotba kerültek.

Sok orvos azon a véleményen volt, hogy a gyulladáskeltő citokinek hatásainak többszörös átfedései miatt egyetlen citokin gátlása nem lehet elegendő a betegség kezeléséhez3. A kísérletes bizonyítékok azonban a citokinek közötti hierarchiára utalnak, és az infliximab – amely a tumornekrózis-faktor-alfa elleni kimérikus egér-humán molekuláris antitest – II. fázisú vizsgálatában igazolták, hogy a blokád hatékony lehet4. Hátránya az ismételt infúziók során jelentkező tachyphylaxis, ami azt jelentette, hogy hosszútávú kezelés nem végezhető. Párhuzamosan adott methotrexattal azonban sikerült elnyomni a tachyphylaxist, valószínűleg azáltal, hogy megakadályozták a humán antikimérikus antitestek termelődését5.

Bár a tumornekrózis-faktor-alfa-blokádtól azt vártuk, hogy jelentősen befolyásolja a gyulladásos tüneteket, azt nem tudtuk, hogyan hat a csontok elváltozásaira, hiszen itt a bizonyítékok szerint az IL-1-béta a fő mediátor6. Meglepő módon, különösképpen az infliximab hatására erőteljesebben javult a radiológiai kép, mint a tünetek. Hatékonyan visszafordította az egy-két év alatt bekövetkezett radiológiai progressziót7.

A gyógyszereket az Európai Unióban több mint másfél éve törzskönyvezték: az infliximabot intravénás alkalmazásra methotrexattal együtt az indukciós periódus után nyolchetenként, az etanerceptet subcutan alkalmazásra hetente kétszer monoterápiában vagy methotrexattal. A törzskönyvezéskor ismert toxikus hatásaik voltak: a ritka autoantitest-indukció – jellegzetesen antinukleáris antitestek és a kettős láncú dezoxiribonukleinsav elleni antitestek –, a reverzíbilis szisztémás lupus erythematosus, a felső légúti fertőzések gyakoriságának enyhe növekedése és a gyógyszerek beadásával kapcsolatos kisebb gondok, így az infúzió és az injekció helyén kialakuló reakciók. Emellett a rosszindulatú betegségek gyakoriságának növekedésétől is tartottak.

A törzskönyvezés óta a világon körülbelül 300 000 beteget kezeltek ezekkel a gyógyszerekkel. A legtöbbet az Amerikai Egyesült Államokban, ahol az egészségvédő szervezetek finanszírozták a kezelést, és a törzskönyvezési hatóságok elfogadták a radiológiai és klinikai tünetek javulásáról szóló adatokat. A rosszindulatú betegségek gyakoriságának növekedésével kapcsolatos gyanú nem igazolódott be, de jelentkeztek más gondok, így az infliximabbal folytatott kezelés mellett a mycobacterialis fertőzések reaktiválódását, a demyelinisatiós betegség súlyosbodását, az etanercept hatására csontvelő-szuppresszió kialakulását, és számos szokatlan idioszinkráziás hatást tapasztaltak. Nem kezelhetők ily módon a szepszis szempontjából veszélyeztetett betegek, például akik nagy dózisban kapnak kortikoszteroidokat, vagy akiknek a cukorbetegsége nincs megfelelően egyensúlyban tartva. A gyógyszerek a klinikai gyakorlatban ugyanolyan hatékonynak bizonyultak, mint a kontrollos klinikai vizsgálatokban, de mivel jelentősen befolyásolják az immunrendszert, szoros monitorozást igényelnek. Egyelőre csak a szakellátásban, tapasztalt orvosok alkalmazhatják.

Femurfej scanning elektronmikroszkópos képe, amelyen látható a rheumatoid arthritis következtében károsodott ízfelszín

Femurfej scanning elektronmikroszkópos képe, amelyen látható a rheumatoid arthritis következtében károsodott ízfelszín

A legnehezebb kérdés, hogy a betegség melyik stádiumában nyúljunk ezekhez a gyógyszerekhez? Az Amerikai Egyesült Államokban egyre inkább a terápia első vonalába kerülnek, míg Európában csak az után alkalmazzák, hogy egy vagy két betegségmódosító kezelés eredménytelennek bizonyult. Alkalmazásukra irányelveket dolgoztak ki8–10. Az etanerceptet összehasonlították a methotrexattal a betegség kezdeti stádiumában, de bár kedvezőbb hatást észleltek, az valószínűleg nem volt elegendő a korlátlan alkalmazás ajánlásához11. Az új gyógyszerek megjelenése elősegítette a már ismert betegségmódosító gyógyszerek jobb és nagyobb dózisú alkalmazását. Ez viszont csökkentette a tumornekrózis-faktor-alfa-blokád nem szelektív alkalmazásának költséghatékonyságát.

Az alkalmazási irányelveket Nagy-Britanniában várhatóan 2002 márciusában teszi közzé a National Institute for Clinical Excellence. Addig az egészségügyi hatóságoknak ad hoc alapon kellett előteremteni az anyagi fedezetet. Az egyik 1999-es áttekintés eredményei szerint Nagy-Britanniában a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körülbelül 50%-a nem jut hozzá ezekhez a gyógyszerekhez. Mostanra egyetértés alakult ki abban, amit a kezeletlen aktív betegség súlyos mellékhatásainak felismerése is segített, hogy ezek a gyógyszerek költséghatékonyan alkalmazhatók akkor, ha a beteg nem reagált a megfelelő hagyományos gyógyszeres kezelésre12.

Egy beteg esetében a tumornekrózis-faktor-alfa-blokád évente 6000-8000 angol fontba (9000-12 000 dollár) kerül. Szerényebb anyagi lehetőségekkel rendelkező országokban ez oda vezetett, hogy a kezeléssel a megfelelő betegeket célozták meg, és felismerték, hogy nem kell folytatni a terápiát a betegeknek annál a 25%-ánál, akik nem reagálnak rá. A hatás elmaradása a genetikai tényezők, a domináns citokinek és a jelenleg alkalmazott dózisok heterogenitására vezethetők vissza.Ösztönözni fogja a további kutatást, hogy az IL-1-receptor-antagonista (anakrina) révén lehetőség nyílhat az IL-1-béta-blokádra; emellett biztatóak azok az állatkísérletek, amelyekben a tumornekrózis-faktor-alfa és az IL-1-béta együttes blokádja nagyon hatékonynak bizonyult. A jelenleg rendelkezésünkre álló bizonyítékok szerint a tumornekrózis-faktor-alfa blokádja – bár hatékony – a betegséget nem gyógyítja meg, és folyamatos kezelésre van szükség. A jó hír, hogy ezek a gyógyszerek bebizonyították, hogy a rheumatoid arthritis hátterében zajló kórfolyamat gyógyítható. A teljes gyógyulást biztosító szer hiánya tovább serkentette a kutatást a hosszú távú immunmodulációt biztosító gyógyszerek irányába.

Paul Emery professor
Maya Buch research fellow
Academic Unit, Musculosceletal Disease, Leeds Teaching Hospitals Trust, Leeds LS2 9NZ

P. A. ellentételezést kapott mind az infliximab, mind az etanercept gyártójától (Centocor-Schering-Plough, illetve Immunex-Wyeth) oktatási programok és klinikai tanulmányok szervezéséért, valamint tanácsadási tevékenységért.


  1. Markenson JA Worldwide trends in the socio-economic impact and long-term prognosis of rheumatoid arthritis. Sem Arthritis Rheumatism 1991;21(suppl1):4-12.
  2. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: a randomised, controlled study. Ann Intern Med 1999;130:478-86.
  3. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol 1996;14:397-440.
  4. Elliot MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor a (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344:1105-10.
  5. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, MacFarlane JD, et al. Therapeutic efficacy of multiple infusions of anti-tumour necrosis factor a monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatism 1998;41:1552-63.
  6. Joosten LA, Helsen MM, Saxne T, van De Loo FA, Heinegard D, van Den Berg WB. IL-1alpha/beta blockade prevents cartilage and bone destruction in murine type II collagen-induced arthritis, whereas TNF-alpha blockade only ameliorates joint inflammation. J Immunol 1999;163:5049-55.
  7. Lipsky PE, Van Der Heijde DMFM, St Claire EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-602.
  8. British Society for Rheumatology. Guidelines for prescribing TNF a blockers in adults with RA. London: British Society for Rheumatology, 2001.
  9. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, Combe B, Emery P, Kalden JR, et al. Consensus statement on the initiation and continuation of tumour necrosis factor blocking therapies in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59:504-5.
  10. Emery P, Peginster J-Y, Appelboom T, Breedveld FC, Edelmann E, Kekow J, et al. WHO collaborating centre consensus meeting on anti-cytokine therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001;40:699-702.
  11. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone JR, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rehumatiod arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93.
  12. Emery P, Pannayi GS, Sturrock R, Williams BD. Targeted therapies in rheumatoid arthritis: the need for action. Rheumatology 1999;38:911-16.

BMJ 2002;324:312-3.