LAM 2001;12(2):114-6.

KÉPZÉS ÉS VITA

Az atherosclerosis eredetű események megelőzése acetilszalicilsavval

John G. F. Cleland

A BMJ 2002. január 12-i számában a 71. oldalon közölték a thrombosis elleni vizsgálatokban együttműködők (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) legutóbbi metaanalízisét. Jelen közleményben John Cleland azt állítja, hogy a számos ilyen típusú metaanalízis ellenére még mindig nem igazán meggyőzőek azok a bizonyítékok, amelyek az acetilszalicilsav atherosclerosisos eredetű eseményekre gyakorolt preventív hatását támasztják alá. Sokan hatékonyabbnak gondolják az acetilszalicilsavat, mint amilyen valójában, ez azzal a káros következménnyel jár, hogy a szívbetegségek és a stroke megelőzésében sokkal hatékonyabb gyógyszereket mellőznek – állítja Cleland.

 

Összefoglalás

  • Az acetilszalicilsav thrombocytaaggregáció-gátló hatását összegző metaanalízissorozatban túlértékelik az acetilszalicilsav hatékonyságát és biztonságosságát.
  • A myocardialis infarctus utáni, nagy esetszámú vizsgálatok eredményei szerint az acetilszalicilsav nem befolyásolja a mortalitást.
  • Az acetilszalicilsav inkább a vascularis események tüneteit változtatja meg, semmint megelőzi azokat.
  • Ez a nem végzetes események kozmetikázott csökkenéséhez, és a hirtelen halálesetek szaporodásához vezethet.
  • Az acetilszalicilsav biztonságosságával és költséghatékonyságával kapcsolatos adatok nem pontosak.
  • Ha az atherosclerosis eredetű események megelőzésére az acetilszalicilsav használatát javasolják, elterelődik a figyelem más, hatékonyabb gyógyszerekről.

Az Antithrombotic Trialists’ Collaboration harmadik metaanalízise (BMJ 2002. január 12.) az atherosclerosis eredetű események szempontjából nagy kockázatú, több mint 100 000 beteg adatait tartalmazza, ami több mint 250 000 betegév követési időt jelent1. Ez a metaanalízis és az azt megelőzők szolgálnak fő indokul a jelenleg széles körben elterjedt szokás mellett, miszerint acetilszalicilsavat írnak fel ezeknek a betegeknek2, 3. Óriási kutatómunka áll a háttérben, és a metaanalízisben együttműködőknek gratulálnunk kell, hogy ennyi adatot gyűjtöttek össze. A mennyiség mellett azonban a minőség is fontos. A minőség alapján az eredmények nem teljesen meggyőzőek.

A vizsgálatok nem igazolják, hogy az acetilszalicilsav életeket mentene

A metaanalíziseket egyre inkább vagy úgy tekintjük, mint egyfajta ellenőrzést, hogy az adott vizsgálat végeredménye megfelel-e az ismert adatoknak, vagy mint hipotézisfelállítási módot. Határozottan pozitív vizsgálat hiányában azonban a metaanalízist sokan elégtelen bizonyítéknak tartják a klinikai döntéshozatalhoz. Az együttműködők metaanalízissorozata további súlyos hibákat tartalmaz3–6. Miután a thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel folytatott kezelés kedvező hatása csekély, ezek a hibák téves következtetésekhez vezethetnek.

Feltűnő – és valószínűleg statisztikailag szignifikáns –, hogy a thrombocytaaggregáció-gátlók ezekben a vizsgálatokban milyen ritkán mutattak kedvező hatást a kiválasztott elsődleges kimeneteli végpontokban. Az Antithrombotic Trialists’ Collaboration által választott elsődleges kimeneteli végpont önkényes és gyanús. A thrombocytaaggregáció-gátlók látszólag sokkal hatékonyabban csökkentik a nem végzetes események incidenciáját, mint a halálozást. Valójában a myocardialis infarctus utáni, nagy esetszámú, hosszú távú vizsgálatokban nincs bizonyíték arra, hogy az acetilszalicilsav életet mentene.

Az acetilszalicilsav myocardialis infarctus utáni nagy esetszámú, hosszú távú vizsgálataiban észlelt mortalitás. Az adatok az AMIS8 és a PARIS-II9 vizsgálatokból származnak

Az acetilszalicilsav myocardialis infarctus utáni nagy esetszámú, hosszú távú vizsgálataiban észlelt mortalitás

A nem végzetes eseményeket beavatkozással háromféleképpen lehet csökkenteni: hitelesen csökkentve, elfedve vagy a nem végzetes eseményeket végzetessé alakítva. Sok vizsgálatban az acetilszalicilsav a nem végzetes események csökkentése ellenére nem csökkenti a mortalitást, ez pedig arra utal, hogy az acetilszalicilsav elfedi, mintsem megelőzi a vascularis eseményeket6. Az epidemiológiai adatok szerint a nem végzetes kimenetelű myocardialis infarctusok 25%-a némán zajlik4, 5. Tekintve, hogy az acetilszalicilsav még kis dózisban is fájdalomcsillapító hatású, és miután dyspepsiát idézhet elő, zavart okozhat a mellkasi fájdalom okának tisztázásában – nem nehéz elhinni, hogy az acetilszalicilsav hatására a silent események aránya 25%-ról 30%-ra emelkedhet. Ez megmagyarázhatja a thrombocytaaggregáció-gátlók összes kedvező hatását a nem végzetes myocardialis infarctusra a metaanalízisben.

Az acetilszalicilsav növelte a hirtelen halál kockázatát minden myocardialis infarctus utáni hosszú távú vizsgálatban, amelyben ilyen eseményről beszámoltak. A kockázat a persantin-acetilszalicilsav reinfarctus (PARIS) vizsgálatban a placebocsoportban észlelt 4,4%-ról az acetilszalicilsav-csoportban 5,6%-ra nőtt (n = 2026)7; az acetilszalicilsav-myocardialis infarctus vizsgálatban (AMIS) 2,0%-ról 2,7%-ra (n = 4524)8; és a persantin-acetilszalicilsav reinfarctus (PARIS-II) vizsgálatban 2,0%-ról 2,4%-ra (n =3128)9. Ezek az eredmények a hirtelen halál fokozott kockázatát tükrözhetik az elfedett, és ezért kezeletlen esetek között. Másik lehetséges mechanizmus, miáltal az acetilszalicilsav a nem végzetes eseményeket végzetessé alakíthatja, hogy növeli az agyi és a myocardialis infarctus haemorrhagiás átalakulásának kockázatát. Csak az összesített okú mortalitás, és vitathatóan, a rokkantságot okozó stroke jelentik a thrombocytaaggregáció-gátló szer kedvező hatásainak erős mutatóit. Nem világos, hogy a thrombocytaaggregáció-gátlók bármelyik kockázatát is csökkentenék.

Az Antithrombotic Trialists’ Collaboration egyik metaanalízise sem teljes. A myocardialis infarctus utáni, nagy esetszámú, hosszú távú vizsgálatok következetesen semleges eredménnyel zárultak; a kis esetszámú vizsgálatok következetesen pozitívak voltak, és nem volt kis esetszámú, negatív eredményű vizsgálat4–6. Ez majdnem biztosan a publikációs torzítást tükrözi: a kis esetszámú negatív eredményű vizsgálatokat vagy a szerzők nem nyújtják be közlésre, vagy a szerkesztőségek nem fogadják el. A bevont vizsgálatok egy részében a követett betegek több mint negyedét vesztették el10. Hasonló körülmények között, más hatóanyagok esetében azt javasolták, hogy az aktív kezelési csoportból a követés alól elveszett összes beteget tekintsék meghaltnak, míg a kontrollcsoportból elveszettek közül egyet sem. Az ilyen típusú elemzés semlegesítené azt a kedvező hatást, amit a néhány látszólag meggyőző, és az acetilszalicilsav szempontjából pozitív eredményű vizsgálatok egyikében, az ISIS-2 vizsgálatban észleltek11.

Torzítás az értelmezésben

Az Antithrombotic Trialists’ Collaboration torzít az eredmények elemzésében és értelmezésében. Kevés részlettel szolgálnak arról, hogyan változott az egyes vizsgálatokba beszámított események száma a metaanalízisek között2, 3. A vizsgálatokat retrospektív módszerrel újraelemezték, aminek eredményeként számos, látszólag halott betegről kiderítették, hogy él, és számos új halálesetet fedeztek fel. Az a gyakorlat, hogy nem biztosították megfelelően a besorolás titkosságát, jelentős torzítást eredményezett az acetilszalicilsav javára. Az 1997 után közölt vizsgálatok kedvező aspektusairól beszámolnak a szövegben – holott e vizsgálatokat kizárták a metaanalízisből –, de a kedvezőtlen eredménnyel zárult vizsgálatokról és ezek részleteiről12 nem esett szó – így például a szignifikánsan több, nem végzetes és végzetes koszorúér-eseményről a tüdőembólia-megelőző vizsgálatban (PEP)13.

A legtöbb beavatkozás valószínűleg adott időszakban segít bizonyos embereken, és kárt okoz másoknak. Kis haszon tükrözhet kis összesített hasznot nagy populációban, vagy jelentős hasznot egyes betegeknél és káros hatást másoknál. Az acetilszalicilsav rövid távú kedvező hatását hosszabb ideig tartó káros hatás követheti, ebben az esetben az acetilszalicilsav hasznosságát és biztonságosságát úgy fokozhatjuk, ha csak rövid távon alkalmazzuk14. Az acetilszalicilsav káros lehet a koszorúérbetegek és a szívelégtelenségben szenvedők körében5, 6, 12. Ugyancsak aggodalomra adnak okot az acetilszalicilsav és az ACE-gáltók közötti káros kölcsönhatásra utaló bizonyítékok, amit a SOLVD (Studies Of Left Ventricular Function) és a HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) vizsgálatokban figyeltek meg6, 12. Ezek fontos kérdések, amelyekkel nem foglalkoznak kellőképpen.

Nem biztonságos és nem olcsó

Sokan azt gondolják, hogy az acetilszalicilsav, ha nem is hatékony, viszont olcsó. A klinikai vizsgálatokba bevont betegek esetében az acetilszalicilsav valóban biztonságosnak tűnik, de mivel e vizsgálatok tervezésekor kizárták azokat a betegeket, akik az acetilszalicilsav káros hatásai szempontjából kockáztatottak, és inkább fiatalabb betegeket vontak be, akiknek kevésbé volt többféle megbetegedése, valószínű, hogy a szer mégsem annyira biztonságos, mint azt sugallják. A szív- és érrendszeri betegség megelőzése céljából adott, kis dózisú acetilszalicilsav a jelentősebb gastrointestinalis vérzések több mint 30%-áért is felelős lehet a 60 évesnél idősebb betegeknél1, 6, 15, és öszszefügghet a veseelégtelenség megnövekedett kockázatával is.

Végül egy igencsak elterjedt nézet szerint az acetilszalicilsav olcsó. Ha a kezelés költségeit vizsgáljuk, értékelni kell a haszon nagyságát és típusát, valamint a mellékhatások kezelésének költségeit is. Az acetilszalicilsav gazdaságosságáról nagyon kevés becslés készült. A skóciai kutatási főosztály megrendelésére a közelmúltban készült elemzés szerint elsődleges prevencióként több mint 80 000 fontba kerül egy esemény megelőzése acetilszalicilsavval, és több mint 3000 fontba a másodlagos megelőzésként16. Ezek az elemzések azt vették alapul, hogy az acetilszalicilsav olyan hatékony, mint azt a metaanalízisek sugallják – ami nem feltétlenül igaz.

Az elterelőművelet

Az acetilszalicilsav egészségügyi ellátásra gyakorolt legsúlyosabb káros hatása azonban az lehet, hogy elvonja a figyelmet az olyan kezelésekről, amelyek vitathatatlan előnyökkel szolgálnak számos betegcsoport számára, ilyenek az ACE-gátlók, a béta-blokkolók, és a statinok, továbbá esetlegesen hamis etalont állít a jó egészségügyi ellátás elé. Az olvasó nem fogadhatja kritika nélkül az Antithrombotic Trialists’ Collaboration következtetéseit, inkább el kellene olvasnia azokat a közleményeket, amelyeken ezek a következtetések alapulnak.

 

Érdekütközés: J. C. tagja a WATCH (warfarin antiplatelet therapy in chronic heart failure) vizsgálat irányítóbizottságának, amely vizsgálatban a warfarin, az acetilszalicilsav és a clopidogrel hatását hasonlítják össze 4500, szívelégtelenségben szenvedő beteg eredményeire. A vizsgálatot a US Veterans Administration vezeti, és részben a Sanofi cég finanszírozza.


  1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by antiplatelet therapy in high-risk patients. BMJ 2001;323:71-86.
  2. The antiplatelet trialists’ collaboration. Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment. BMJ 1988;296:320-31.
  3. The antiplatelet trialists’ collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy - 1:Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106.
  4. Cleland JGF, Bulpitt CJ, Falk RH, Findlay IN, Oakley CM, Murray G, et al. Is aspirin safe for patients with heart failure? Br Heart J 1995;74:215-9.
  5. Cleland JGF. Anticoagulant and antiplatelet therapy in heart failure. Curr Opinion Cardiol 1997;12:276-87.
  6. Cleland JGF, John J, Houghton T. Does aspirin attenuate the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension or heart failure? Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:625-31.
  7. The Persantine-Aspirin Reinfarction Study (PARIS) Research Group. Persantine and aspirin in coronary heart disease. Circulation 1980;62:449-62.
  8. The Aspirin Myocardial Infarction Study Research Group. The aspirin myocardial infarction study: final results. Circulation 1980;62:V79-84.
  9. Klimit CR, Knatterud GL, Stamler J, Meier P. Persantine-aspirin reinfarction study. Part II. Secondary coronary prevention with persantine and aspirin. J Am Coll Cardiol 1986;7:251-69.
  10. Breddin K, Loew D, Uberla KK, Walter E. The German-Austrian aspirin trial: A comparison of acetylsalicylic acid, placebo and phenprocoumon in secondary prevention of myocardial infarction. Circulation 1980;62:V63-V71.
  11. ISIS-2 Collaborative group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1988; ii:349-60.
  12. Jones CG, Cleland JGF. Meeting report - LIDO, HOPE, MOXCON and WASH Studies. Eur J Heart Failure 1999;425-31.
  13. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000;355:1295-302.
  14. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, Steinke WE, Smitherman TC, Doherty JE, et al. Protective effects of aspirin against acute mycardial infarction and death in men with unstable angina. N Engl J Med 1983;309:396-403.
  15. Weil J, Langman MJS, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins M, Logan RFA, et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2000;46:27-31.
  16. McMahon AD, MacDonald TM, Davey PG, Cleland JGF. The impact of low-dose aspirin prescribing on upper gastrointestinal toxicity, renal toxicity and healthcare resource utilisation. Edinburgh: Chief Scientist Office, 2001:1.

BMJ 2002;324:103-5.