ONKOLÓGIA
Gastrointestinalis stroma tumor
Gonda Gábor
 
 
 
 

dr. Gonda Gábor (levelezési cím): Semmelweis Egyetem, Egészségtudományi Kar, Patológiai Intézet; H-1389 Budapest, Pf. 112.

LAM 2001;11 (2): 130-137.

Érkezett: 2000. november 27.
Elfogadva: 2001. január 17.



ÖSSZEFOGLALÁS

A leiomyoma-leiomyosarcoma csoportból elkülönült gastrointestinalis stroma tumorok (GIST) sok vitát váltottak ki az elmúlt évtizedekben. Morfológiai képük változatos, több irányban (a simaizom, illetve az idegrost felé) is képesek differenciálódni, ezt elektronmikroszkópos és immunhisztokémiai vizsgálatok bizonyítják.

E daganatok relatíve jó prognózisúak, körülbelül 10-30%-uk malignus. A tumorok viselkedése egyes esetekben nehezen jósolható meg. A malignitásra utaló legfontosabb jellegzetességek általánosan elfogadottak (celluláris atípia, nagy mitotikus aktivitás, 10% feletti proliferációs index, aneuploid DNS-tartalom). A terápia sebészi; az enucleatio nem elégséges, a megfelelő eljárás a széles excízió. Radikális műtétet nem szükséges végezni, mert a regionális nyirokcsomókban igen ritka az áttét.

Az eletronmikroszkópos és immunhisztokémiai (CD34, CD117) vizsgálatok során kiderült, hogy a gastrointestinalis stroma tumorok sejtjei a bélfal Cajal-féle interstitialis sejtjeihez (ICC) hasonlók. Ez vezetett ahhoz az elképzeléshez, hogy a gastrointestinalis stroma tumorok és a Cajal-sejtek azonos bélfali őssejtekből származnak. A legújabb molekuláris patológiai módszerek a differenciáldiagnosztikában és a prognosztikában egyaránt hasznos információt nyújtanak. A c-kit gén mutációja leiomyomákban nem található meg, így lehetővé teszi az elkülönítést tőlük; a 4. kromoszóma 11. exonjában talált mutációk pedig kizárólag a malignus gastrointestinalis stroma tumorokra jellemzők.

GIST, immunhisztokémia, elektronmikroszkópia, c-kit, protoonkogén


A gyomor-bél rendszer nem hám eredetű daganatai, a gastrointestinalis mesenchymalis tumorok (GIMT) meglehetősen ritkák (1). Ebből a szempontból jelentőségük nem mérhető a morbiditási és mortalitási statisztikákban előkelő helyet elfoglaló carcinomákéhoz. A gastrointestinalis mesenchymalis tumorok egy része egyértelmű differenciálódást mutat simaizom-, ideg-, illetve egyéb, meghatározott sejttípus irányában. Szövettani besorolásuk ennek megfelelő: leiomyoma, leiomyosarcoma, schwannoma, neurofibroma, ganglioneuroma stb. (2). A gastrointestinalis me-senchymalis tumorok másik, elég jelentős része nem sorolható be egyértelműen a fenti kategóriákba. Ezeknek a tumoroknak változatos a szöveti képük, nehezen megjósolható a klinikai viselkedésük, ellentmondásosak a velük kapcsolatos vélemények. Így érthető, hogy a gastrointestinalis mesenchymalis tumorok az érdeklődés homlokterébe kerültek az utóbbi évtizedekben.

A komplex vizsgálati módszerek, az immunhisztokémia, az elektronmikroszkópia és a molekuláris patológia alkalmazásával körvonalazódik már a nem hám eredetű gastrointestinalis tumorok egyelőre nem teljesen homogén, de önálló entitásként elfogadható csoportja, amely jelenleg gastrointestinalis stroma tumor (GIST) néven ismert.

Az immunhisztokémiai módszerek diagnosztikus alkalmazása előtti időszakban a nem hám eredetű, a nyelőcső, a gyomor, illetve a bél falából kiinduló daganatokat (sejtjeiknek a simaizomsejtekkel mutatott hasonlósága alapján) a leiomyoma-leiomyosarcoma csoportba sorolták. Az 1960-as években Martin és munkatársai hívták fel a figyelmet egy szokatlan megjelenésű, a gyomorfalból kiinduló tumorra, amely poligonális, kissé hámsejtekre emlékeztető sejtekből állt (3). Stout a kevéssel ez után publikált hasonló eseteit leiomyoblastomának nevezte (4). A simaizomtumorok e típusát a WHO a Daganatok nemzetközi osztályozása című kiadványban epithelioid leiomyoma néven említi (5).

Az ultrastrukturális és immunhisztokémiai módszerek alkalmazásával egyértelműen bebizonyosodott, hogy az eddig simaizom-jellegűnek tartott gyomor-bél rendszeri daganatok heterogén csoportot alkotnak (6). E tumorok egy része sem neurogen, sem leiomyogen differenciálódás jeleit nem mutatja, ezek megjelölésére vezették be eredetileg a gastrointestinalis stroma tumor elnevezést Mazur és munkatársai (7). Később a gastrointestinalis stroma tumorok közé sorolták azokat a tumorokat is, amelyekben mindkét szövetféleség jellegzetességei megtalálhatók, bár ezt nem fogadták el egységesen (8). Reprezentatív vizsgálatokban azt mutatták ki (9, 10), hogy e daganatok jelentős részében a differenciálatlan sejtek dominálnak, és a simaizom irányú érés az eseteknek csak viszonylag kis részében jellemző (11-15). Ekkor látott napvilágot az az elmélet, hogy a gastrointestinalis stroma tumorok a gyomor-bél rendszer falának primitív, ideg- és simaizomsejt irányában egyaránt differenciálódni képes mesenchymalis sejtjeiből indulnak ki (6, 12, 16, 17). A gastrointestinalis mesenchymalis tumorok változatos elnevezései is mutatják, hogy mennyire heterogén megjelenésűek (2, 18). Simaizom irányú differenciálódás esetén a leiomyoma bizarr formáját (epithelioid leiomyoma) simaizomtumor bizonytalan malignus potenciállal (smooth muscle tumor with uncertain malignant potential: STUMP) néven emlegették; ideg irányú differenciálódás esetén pedig a gastrointestinal autonom nerve tumor (GANT) megjelölést használták. Napjainkban a gastrointestinalis stroma tumor elnevezés válik egyre szélesebb körben elfogadottá (7). A modern diagnosztikai módszereket folyamatosan szélesedő körben alkalmazva kiderült, hogy a gastrointestinalis stroma tumor a gyomor-bél rendszer nem hám eredetű tumorai közül a leggyakoribb. A leiomyoma és a schwannoma egyaránt ritka (19), az előbbit a nyelőcsőben, az utóbbit a gyomorban észlelték legnagyobb számban (20).
 

Epidemiológia

A gastrointestinalis stroma tumorok leggyakrabban az 5. évtizedben és az után fordulnak elő, férfiaknál valamivel gyakrabban, mint nőknél (9, 21-23). Egyes tanulmányok szerint a malignus változat fiatalabb életkorban jellemző (24-28). Leggyakoribb a gyomorban (70%) és a vékonybélben (20-30%), ritka a nyelőcsőben, a vastagbélben és a rectumban (e három lokalizációban együttesen sem éri el a 10%-ot, de az utóbbi két helyen gyakrabban malignus) (21). A tumorok többsége szoliter, de előfordulhatnak multiplex formában is (9, 29, 30). Más daganatok mellett második vagy harmadik tumorként is megjelenhet (31). Észlelték Recklinghausen-neurofibromatosissal együtt (32), diagnosztizálták Carney-triász (gastrointestinalis stroma tumor, tüdőchondroma és extraadrenalis paraganglioma) részeként (33, 34); HIV- és Epstein-Barr-vírus-fertőzöttséggel asszociált eseteket is közöltek (35).

Tüneteik a daganat méretétől és lokalizációjától függnek. Leggyakoribb a fájdalom és a melaena (9, 22, 24, 27, 28, 36, 37). A 2 cm-nél kisebb tumorokat általában más okból végzett műtétkor, mellékleletként találják. A gastrointestinalis stroma tumor a gyomorban és a nyelőcsőben az esetek 50-70%-ában fájdalmat, 20-50%-ában vérzést okoz. A vékonybélben a vérzés és a fájdalom mellett obstrukció is előfordulhat. A hasfalon át tapintható, nagy tumorok általában malignusak. A gastrointestinalis tumorok 10-30%-a malignus, attól függően, beleszámítjuk-e a statisztikába az apró, csak boncoláskor észlelt daganatokat is (21). Ha igen, akkor az összes gastrointestinalis stroma tumor 10%-a malignus; ha nem tekintjük a kis, többnyire jóindulatú, boncolási mellékleletként észlelt tumorokat, akkor viszont 30%-uk rosszindulatú. Klinikailag malignitásra utal, ha a tumor összekapaszkodik környezetével, vagy ha műtétkor cseplesz-, illetve bélfodoráttét látható.
 

Morfológia

A gyomor, illetve a bél falában elhelyezkedő tumorok növekedhetnek nagyobbrészt a lumen felé, vagy elődomborodhatnak a serosa felé. A méh egyes myomáihoz hasonló kocsányos, parazitaszerű formát is leírtak (9, 30, 31). Önálló kötőszövetes tokjuk nincsen, de viszonylag jól körülírt daganatok, metszlapon lobulált vagy köteges szerkezetet mutathatnak (38). Homokóraszerűen szűkíthetik a belet vagy a gyomrot, utóbbit különösen abban az esetben, ha a pylorusban vagy a cardiában helyezkednek el.
 

1. ábra. A gyomor falában, környezetétől jól elhatárolódó, dominálóan orsósejtes tumor

2. ábra. A környezetétől jól elhatárolódó, epithelioid sejtekből álló daganat

3. ábra. Érdekes, szalagszerű sejtelrendeződés
 

Szövettanilag a gastrointestinalis stroma tumorok kissé különböznek a leiomyomáktól, azoknál változatosabb képet mutatnak és általában sejtdúsabbak is. A sejtek citoplazmája is halványabb, a citoplazma-filamentumok kisebb száma miatt (21). A tumort alkotó sejtek 70-80%-a orsó alakú (1. ábra), 20-30%-ban az epithelioid sejtek dominálnak (2. ábra), de a két sejttípus gyakran egy tumoron belül is keveredik (13, 23, 38-40). Sok daganatban az éretlen, jellegtelen sejtek túlsúlya észlelhető (41). A sejtek elrendeződhetnek kötegekben (3. ábra), alkothatnak alveolaris struktúrát, storiform mintázatot is létrehozhatnak, idegelemekre is emlékeztethetnek. A daganatokban hialinos területek, meszes gócok éppúgy előfordulhatnak, mint laza, myxoid stroma. A vékonybélben kialakuló tumorok leggyakrabban jellemzően orsósejtekből állnak (2, 21).

A gastrointestinalis stroma tumorok ultrastrukturálisan heterogén csoportot alkotnak. A daganatok egy részében, a simaizom irányú differenciálódás jeleként, a citoplazmában mikrofilamentumok láthatók, a sejtmembrán belső oldalánál pinocytoticus vesiculák, valamint elektrondenz foltok helyezkednek el (11, 14, 17, 42-46). Ideg irányú differenciálódás esetén (ezeket a daganatokat nevezték régebben GANT-nak) hosszú citoplazmanyúlványok, primitív sejtkapcsoló struktúrák és úgynevezett dense core granulumok figyelhetők meg (42, 45, 47-49). Extracellulárisan szokatlan, fonalmotringszerűen elrendeződő, úgynevezett skeinoid kollagénrostok is gyakran láthatók (50, 51), ezeket eredetileg neurogen differenciálódás esetén látták, de simaizom irányú érés mellett is előfordulhatnak. Ezek a rostok fénymikroszkóppal amorf eosinophil képletekként ismerhetők fel. A daganatok kis részében az ideg- és simaizomsejtek elektronmikroszkópos jellemzői együttesen találhatók meg. A nagy epitheloid sejtekből álló daganatok egy része sem simaizom, sem ideg irányú érés jeleit nem mutatja (11, 12).

A daganatok fenotípusát illetően a gastrointestinalis stroma tumorok immunhisztokémiai vizsgálata hasonló eredményre vezetett. A simaizomra jellemző immunhisztokémiai markerekkel (dezmin- és simaizomaktin-ellenes antitestek), valamint a neurogen elemekre jellemző immunreagensekkel (S100 protein, neuronspecifikus enoláz, glial fibrillar acidic protein ellen termelt antitestek) végzett immunreakciók alapján ugyancsak négy csoportra osztották a gastrointestinalis stroma tumorokat: az izom, az ideg irányú érést mutató, a mindkét sejttípus jellemzőit hordozó, valamint az egyik irányban sem differenciált tumorokra (1, 2, 6, 14, 42, 46, 52-56). A leírtak alapján érthető, miért oszlottak meg a vélemények a gastrointestinalis stroma tumorokat illetően. Egyesek mind a négy csoportot a gastrointestinalis stroma tumorok közé sorolták, mások csak a kettős differenciálódású és a sem ideg-, sem simaizom-fenotípust nem mutató tumorokat fogadták el; voltak, akik csak az utóbbi, differenciálatlan variánst tekintették gastrointestinalis stroma tumornak.

A tumorcsoport elkülönítésében, önálló entitásként való elfogadásában először egy újabb immunhisztokémiai reagens hozott változást. Az eredetileg a myeloid őssejtek felismerésére alkalmazott, az endothelsejteket is jól jelölő reagens, a CD34 a daganatok 56-82%-ában pozitív reakciót adott (54, 56-58). A CD34 ugyanakkor alkalmasnak látszott a gastrointestinalis stroma tumoroknak a leiomyomától való elkülönítésére is, utóbbiakra ugyanis többnyire CD34-negativitás jellemző (45, 54, 56, 58, 59). A másik új, ígéretes immunreagens a CD117 (vagy c-kit) megjelölésű, sejtfelszíni tirozinkináz receptor ellen termelt antitest, amely a gastrointestinalis stroma tumoroknak több mint 90%-ában pozitív reakciót ad (40, 59, 60). Ez a reagens nemcsak szenzitivitás, hanem specificitás tekintetében is felülmúlja a CD34-et, mert a CD34-gyel végzett további vizsgálatok során egyéb orsósejtes tumorokban is találtak pozitív reakciót (59, 61).
 

Hisztogenezis

A gastrointestinalis stroma tumorok hisztogenezisére (más daganatokéhoz hasonlóan) a szövettani, immunmorfológiai és ultrastrukturális jellegzetességek alapján következtethetünk. A hisztogenezis helyett azonban célszerűbb a fenotípus kifejezés használata, mivel a fenti tulajdonságok a differenciálódás irányától függően változnak ezekben a tumorokban, amelyek - eddigi ismereteink szerint -  primitív mesenchymalis bélfali sejtekből származó daganatoknak tekinthetők (1, 2, 6, 12, 17, 62, 63). Az elektronmikroszkópos és immunhisztokémiai vizsgálatok eredményei egybehangzóan azt mutatják, hogy a gastrointestinalis stroma tumorok sejtjei a bélfali ganglionokat, a plexus myentericust körülvevő, Cajalról elnevezett, de már előtte is leírt interstitialis sejtekhez (interstitial cells of Cajal: ICC) hasonlóak (18, 40, 60, 64). A primitív me-senchymalis bélfali sejtek simaizom és ICC irányú differenciálódásra egyaránt képesek (62, 65).

A Cajal-féle interstitialis sejtek fénymikroszkóppal nehezen vagy egyáltalán nem ismerhetők fel (66). Legnagyobb számban a haránt vastagbélben találhatók, a myentericus plexusok körül és a cirkuláris izomrétegben (67). Elektronmikroszkóposan elágazó sejtnyúlványok, sok mitokondrium, nagy mennyiségű intermedier filamentum, sejtkapcsoló struktúrák jellemzik a Cajal-féle interstitialis sejteket, citoplazmájuk sima felszínű endoplasmás reticulumot is tartalmaz (66, 68, 69). Immunhisztokémiailag CD34- és CD117-pozitívak (18, 45). Mindezekből arra következtethetünk, hogy a Cajal-féle interstitialis sejtek és a gastrointestinalis stroma tumorok közös, primitív mesenchymalis sejtekből származnak (40). Indirekt bizonyítékot szolgáltat erre az is, hogy a bél falában a hízósejteken kívül más elemekben nem található CD117-tel reagáló tirozinkináz receptor (45). Ezek a primitív sejtek nem az idegsejtekkel együtt vándorolnak a bélfalba (62), csak körülveszik a ganglionokat. Az idegsejtektől az a tulajdonságuk is megkülönbözteti őket, hogy képesek simaizom irányban differenciálódni. Mai tudásunk szerint szerepük a bélfali idegingerület átvitele, illetve képzése (67, 70, 71), ezért pacemaker sejteknek is nevezik őket. Tekintettel arra, hogy gastrointestinalis stroma tumorok sejtjei ezekkel azonos jellegzetességeket mutatnak, újabban a "gastrointestinalis pace maker cell tumor" (GIPACT) elnevezést javasolják (18, 40).

A tirozinkináz receptor nemcsak immunhisztokémiai (fehérje-) szinten hozott újat a gastrointestinalis stroma tumorok diagnosztikájában. A 4. kromoszóma hosszú karján, a q11-21 régiójában található (72), és a Hardy-Zuckerman-féle macskasarcoma-vírus transzformáló elemének a homológja. A c-kit receptor ligandja "stem cell factor" (SCF), illetve hízósejt-növekedési faktor (MGF) néven is ismert. A ligand kötődése a c-kit molekula dimerizációján és foszforilációján keresztül sejtproliferációt és -differenciálódást elősegítő folyamatokat indít el (73-77).

A sejt felszínén elhelyezkedő receptort kódoló c-kit gén (40, 59, 60) a Cajal-sejtek érése mellett szerepet játszik a gametogenezisben, a melanogenezisben és a haemopoesisben (18, 78, 79).

A c-kit gén károsodása a gastrointestinalis stroma tumorok sporadikus és öröklődő formájában egyaránt kimutatható: a gén juxtamembrán doménjében (60), illetve a 11. exonban (60, 80, 81). A multiplex gastrointestinalis stroma tumorok halmozódása ritka betegség (82, 83). Egy ilyen családban a c-kit gén mutációját a csírasejtekben is megtalálták (82). Egyes családtagokban hízósejtbetegség is előfordult.

A molekuláris patológiai módszerek prognosztikai és differenciáldiagnosztikai szempontból a gyakorlatban is hasznosítható információt nyújtanak. A 4. kromoszóma 11. exonjának mutációját a malignus gastrointestinalis stroma tumorokra találták jellemzőnek (21). A 14. kromoszóma hosszú karjának törése és a 22. kromoszóma vesztése a jóindulatú gastrointestinalis stroma tumo-rokban is előfordul, ami arra utal, hogy ez a genetikai sérülés a daganat kialakulásának korai fázisában következik be. Differenciáldiagnosztikai szempontból fontos, hogy a c-kit gén károsodása az eddigi vizsgálatok szerint a gastrointestinalis stroma tumorok 21-80%-ában megtalálható, simaizomtumorokban azonban nem sikerült kimutatni (81, 84, 85), tehát a gastrointestinalis stroma tumorok genotípusuk szerint elkülönülnek a leiomyoma-leiomyosarcoma csoporttól, és újabb vizsgálatok szerint a neurogen daganatoktól is (86).
 

Prognózis

A gastrointestinalis stroma tumorok viselkedését nehéz megjósolni. Ennek hátterében több ok is áll. A szöveti malignitási jelek nem feltétlenül találhatók meg a rosszindulatú változatban (13). A szerzők eltérően értékelik a különböző malignitási jeleket. A nagy anyagok összehasonlítását az is nehezíti, hogy a régebbi munkákban (érthető okokból) simaizomtumorokról beszélnek. Ez utóbbi hibaforrás jelentőségét csökkenti, hogy a modern módszerek birtokában bebizonyosodott: a gyomor-bél rendszer mesenchymalis tumorainak nagy része gastrointestinalis stroma tumor. Tovább bonyolítja a kérdést, hogy Hurlimann és munkatársai a rosszindulatú változaton belül úgynevezett borderline (alacsony vagy bizonytalan malignitású) csoportot is elkülönítenek (13). Mindezeket figyelembe véve gyakorlati szempontból talán célszerű lenne a gastrointestinalis stroma tumorok esetében fokozott és kis rizikófaktorú (high risk - low risk) daganatokról beszélni (20, 87).

Ma a gastrointestinalis stroma tumorok viselkedése szempontjából a daganat méretét, az osztódó sejtek számát, a daganat proliferációs indexét és DNS-tartalmát tartják a legfontosabbnak. A leírt paraméterek kritikus értékét tekintve már bizonyos szórás észlelhető. Rossz prognózisra utal, ha a daganat legnagyobb átmérője 5 cm, illetve 10 cm felett van. A kritikus osztódás számánál még nagyobb a szórás: 1 mitózis 50, nagy nagyítású látótérben, illetve 5 osztódás 10 látótérben (2, 13, 23). Malignitásra utal, ha a tumor proliferációs indexe 10% feletti (88). Ezt a ciklusban lévő sejtek immunhisztokémiai vizsgálatával is meghatározhatjuk, e célra szolgáló reagensekkel (Mib-1, PCNA=proliferating cell nuclear antigen). Malignitásra utal továbbá, ha a tumorsejtek DNS-tartalmának vizsgálata aneuploid értéket mutat. A legjobb független paraméternek a mitózisszám bizonyult. A három módszer eredményei jól korrelálnak egymással; segítségükkel egyértelműen elkülöníthetők a kis és a fokozott rizikófaktorú daganatok. Egyesek szerint a gastrointestinalis stroma tumorok különböző irányú szöveti differenciálódása alapján is következtethetünk a tumor klinikai viselkedésére. Rosai és Franquemont szerint (8, 87) a kettős differenciáltságú (ideg, izom), és az ideg- fenotípusú daganatok legalábbis potenciálisan agresszív viselkedésűek. Rudolph és munkatársai (64) nem találtak ilyen összefüggést, míg Newman (23) szerint a neuroid daganatok prognózisa a legjobb.

A modern vizsgálómódszerek alkalmazása további segítséget fog adni a daganatok kórjóslatának megállapításához, hiszen már jelenleg is találtak olyan genetikai károsodásokat, amelyek kizárólag a malignus gastrointestinalis stroma tumorokra jellemzőek (21).
 

4. ábra. Kifejezett sejtatípia a gastrointestinalis stroma tumor malignus változatában
 

A szöveti malignitás jeleit mutató gastrointestinalis stroma tumorok (4. ábra) klinikailag is egyértelműen rosszindulatúak, a betegek 50-80%-ánál kiújulnak, és ugyanilyen arányban képeznek áttétet is (22). A daganatra hematogen áttétképzés jellemző, nyirokcsomó-metasztázist ritkán ad. A másodlagos tumor a májban, a peritoneumon és a tüdőben a leggyakoribb (27, 30, 31, 37). A gastrointestinalis stroma tumorok sebészi kezelése ennek megfelelő: nem elégséges az enucleatio, a követendő eljárás a daganat épben való kimetszése. A regionalis nyirokcsomók eltávolítása szükségtelen.
 

Következtetés

Jelen ismereteink szerint a gastrointestinalis stroma tumor a leiomyomától és a schwannomától egyaránt különböző mesenchymalis daganat, amelynek önálló entitásként való elkülönítése a modern elektronmikroszkópos, immunhisztokémiai és citogenetikai módszerekkel vált lehetségessé. A gastrointestinalis stroma tumorok ismerete a patológus és a klinikus számára egyaránt fontos, mert e ritka tumorok szövettani heterogenitása, nehezen prognosztizálható viselkedése gyakran diagnosztikus problémát okoz. Ugyanakkor rosszindulatú változatának az egyéb malignus tumorokéhoz képest viszonylag kedvező prognózisa, valamint az önmagában is többnyire kuratív sebészi kezelése is megkülönbözteti a gyomor-bél rendszer egyéb tumoraitól.

Irodalom  

  1. Seidal T, Edvardsson H. Expression of c-kit (CD117) and Ki 67 provides information about the possible cell of origin and clinical course of gastrointestinal stromal tumours. Histopathology 1999;34:416-24.
  2. Suster S. Gastrointestinal stromal tumors. Seminars in Diagnostic. Pathol 1996;13:297-313.
  3. Martin JF, Bazin P, Feroldi J, Cabanne F. Tumeurs myoides intramurales de l'estomac - Considerations microscopiques a propos de 6 cas. Ann Anat Pathol (Paris) 1960;5:484-97.
  4. Stout AP. Bizarre smooth muscle tumors of the stomach. Cancer 1962;15:400-409.
  5. Enzinger FM, Lattes R, Torloni H. Histological Typing of soft tissue tumors. International Histological Classification of Tumors, No. 3. Geneva. World Health Organization, 1969.
  6. Pike AM, Lloyd RV, Appelman HD. Cell markers in gastrointestinal stromal tumors. Hum Pathol 1988;19:830-4.
  7. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983;7:507-19.
  8. Rosai J. Ackerman's Surgical pathology. 8th ed. Mosby 1996:645-8.
  9. Appelman HD, Helwig EB. Gastric epithelioid leiomyoma and leiomyosarcoma (leiomyoblastoma). Cancer 1976;38:708-28.
  10. Welsh RA, Meyer AT. Ultrastructure of gastric leiomyomas. Arch Pathol 1969;87:71-81.
  11. Knapp RH, Wick MR, Goellner JR. Leiomyoblastomas and their relationship to other smooth-muscle tumors of the gastrointestinal tract, an electron-microscopic study. Am J Surg Pathol 1984;8:449-61.
  12. Weiss RA, Mackay B. Malignant smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract: an ultrastructural study of 20 cases. Ultrastruct Pathol 1981;2:231-40.
  13. Hurlimann J, Gardiol D. Gastrointestinal stromal tumors: an immunohistochemical study of 165 cases. Histopathology 1991;19:311-20.
  14. Ma CK, Amin MB, Kintanar E, Linden MD, Zarbo RJ. lmmunohistologic characterization of gastrointestinal stromal tumors. A study of 82 cases compared with 11 cases of leiomyomas. Mod Pathol 1993;6:139-44.
  15. Suster S, Huszar M. Epithelioid leiomyosarcoma of the stomach. A study of the intermediate filaments. Am J Surg Pathol 1987;11:575-80.
  16. Suster S, Sorace D, Moran CA. Gastrointestinal stromal tumors with prominent myxoid matrix. Clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of nine cases of a distinctive morphologic variant of myogenic stromal tumor. Am J Surg Pathol 1995;19:59-70.
  17. Saul SH, Rast ML, Brooks JJ. The immunohistochemistry of gastrointestinal stromal tumors. Evidence supporting an origin from smooth muscle. Am J Suig Pathol 1987;11:464-73.
  18. Chan JKC. Mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract: A paradise for acronyms (STUMP, GIST, GANT, and now GIPACT). Implication of C-kit in genesis and yet another of the many emerging roles of the interstitial cell of Cajal in the pathogenesis of gastrointestinal diseases. Advances in Anatomic. Pathology 1999;6:19-40.
  19. Sarlomo-Rikala M, Miettinen M. Gastric schwannoma - a clinicopathological analysis of six cases. Histopathology 1995;27:355-60.
  20. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Sobin LH, Lasota J. Esophageal stromal tumors: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 17 cases and comparison with esophageal leiomyosarcomas. Am J Pathol 2000;24:211-22.
  21. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: Recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999;30:1213-20.
  22. Evans HL. Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract. A study of 56 cases followed for a minimum of 10 years. Cancer 1985;56:2242-50.
  23. Newman PL, Wadden C, Fletcher CDM. Gastrointestinal stromal tumors: Correlation of immunophenotype with clinicopathological features. J Pathol 1991;164:107-17.
  24. Salmela H. Smooth muscle tumours of the stomach. A clinical study of 112 cases. Acta Chir Scand 1968;134:384-91.
  25. Appelman H, Helwig EB. Cellular leiomyomas of the stomach in 49 patients. Arch Pathol Lab Med 1977;101:373-7.
  26. Appelman HD, Helwig EB. Sarcomas of the stomach. Am J Clin Pathol 1977;67:2-10.
  27. Ranchod M, Kempson RL. Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract and retroperitoneum. A pathologic analysis of 100 cases. Cancer 1977; 39:255-62.
  28. Akwari OE, Dozois RR, Weiland LH, Beahrs OH. Leiomyosarcoma of the small and large bowel. Cancer 1978;42:1375-84.
  29. Gall JA, Chetty R, Kemp AJ, Penfold JCB. Multiple benign stromal cell tumours of the small bowel. J Clin Pathol 1993;46:869-71.
  30. Lavin P, Hajdu SJ, Foote FW Jr. Gastric and extragastric leiomyoblastomas. Clinicopathologic study of 44 cases. Cancer 1972;29:305-311.
  31. Shiu MH, Farr GH, Papachristou DN, Hajdu SI. Myosarcomas of the stomach. Natural history, prognostic factors and management. Cancer 1982;49:177-87.
  32. Schaldenbrand JD, Appelman HD. Solitary solid stromal gastrointestinal tumors in von Recklinghausen's disease with minimal smooth muscle differentiation. Hum Pathool 1984;15:229-32.
  33. Carney JA. The triad of gastric epithelioid leiomyosarcoma, pulmonary chondroma, and functioning extraadrenal paraganglioma. A five-year review. Medicine (Baltimore) 1983;62:159-69.
  34. Raafat F, Salman WD, Roberts K, Ingram L, Rees R, Mann JR. Carney's triad: Gastric leiomyosarcoma, pulmonary chondroma and extraadrenal paraganglioma in young female. Histopathology 1986;10:1325-33.
  35. McClain KL, Leach CT, Jenson HB, Joshi VV, Pollock BH, Parrnley RT, et al. Association of Epstein-Barr virus with leiomyosarcomas in young people with AIDS. N Engl J Med 1995;332:12-8.
  36. Farrugia G, Kim CH, Grant CS, Zinsmeister AR. Leiomyosarcoma of the stomach. Determinants of long-term survival. Mayo Clin Proc 1992;67:5336.
  37. Lee JSY, Nascimento AG, Farnell MB. Epithelioid gastric stromal tumors (leiomyoblastomas): A study of fifty-five cases. Surgery 1995;118:653-661.
  38. Gonda G, Szántó I, Nagy P, Péter I, Virágh Sz. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) - A correlative immunohistochemical and ultrastructural study (abstract). Virchows Archiv 1999;435:245.
  39. Tallquist G, Salmela H, Lindstrom BL. Leiomyoblastoma of the stomach. A clinicopathological study of 10 cases. Acta Pathol Microbiol Scand 1967;17:194-202.
  40. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): Gastrointestinal stroma tumors show phenotypic characteristics of interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998;152:1259-69.
  41. Appelman HD. Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract: what we know that Stout didn't know. Am J Surg Pathol 1986;10(suppl):83-99.
  42. Erlandson RA, Klimstra DS, Woodruff JM. Subclassification of gastrointestinal stromal tumors based on evaluation by electron microscopy and immunohistochemistry. Ultrastr Pathol 1996;20:373-93.
  43. Hjermstad BM, Sobin LH, Helwig EB. Stromal tumors of the gastrointestinal tract: Myogenic or neurogenic? Am J Surg Pathol 1987;11:383-6.
  44. Mackay B, Ro J, Floyd C, Ordónez NG. Ultrastructural observations on smooth muscle tumors. Ultrastruct Pathol 1987;11:593-607.
  45. Sircar K, Hewlett BR, Huizinga DJ, Chorneyko K, Berezin I, Riddell RH. Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg Pathol 1999;23:377-89.
  46. Ueyama T, Guo KJ, Hashimoto H, Daimaru I, Enjoji M. A clinicopathologic and immunohistochemical study of gastrointestinal stromal tumors. Cancer 1992;69:947-55.
  47. Herrera GA, Cerezo L, Jones JE, Sack J, Grizzle WE, Pollack WJ, et al. Gastrointestinal autonomic nerve tumors. "Plexosarcomas." Arch Pathol Lab Med 1989;113:846-53.
  48. Lerma E, Oliva E, Tugues D, Prat J. Stromal tumours of the gastrointestinal tract. A clinicopathological and ploidy analysis of 33 cases. Virchows Arch 1994;424:19-24.
  49. Lauwers GY, Erlandson RA, Casper ES, Brennan HF, Woodruff JM. Gastrointestinal autonomic nerve tumors. A clinicopathological, immunohistochemical, and ultrastructural study of 12 cases. Am J Surg Pathol 1993;17:887-97.
  50. Min K-W. Small intestinal stromal tumors with skeinoid fibers. Clinicopathological, immunohistochemical and ultrastructural investigations. Am J Surg Pathol 1992;16:145-55.
  51. Min KW. Skeinoid fibers: an ultrastructural marker for neurogenic spindle cell tumors. Ultrastruct Pathol 1991;15:603-11.
  52. Antonioli DA. Gastrointestinal autonom nerve tumors: expanding the spectrum of gastrointestinal stromal tumors. Arch Pathol Lab Med 1981;113:831-3.
  53. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors. An immunohistochemical study of cellular differentiation. Am J Clin Pathol 1988;89:601-10.
  54. Monihan JM, Carr NJ, Sobin LH. CD34 immunoexpression in stromal tumors of the gastrointestinal tract and in mesenteric fibromatoses. Histopathology 1994;25:469-73.
  55. Thompson EM, Evans DJ. The significance of PGP 9.5 in tumours - an immunohistochemical study of gastrointestinal stromal tumors. Histopathology 1990;17:175-7.
  56. Mikhael AI, Bacchi CE, Zarbo RJ, Ma CK, Gown AM. CD34 expression in stromal tumors of the gastrointestinal tract. Appl lmmunohistochem 1994;2:8993.
  57. Miettinen M, Virolainen M, Maarit-Sarlomo R. Gastrointestinal stromal tumors. Value of CD34 antigen in their identification and separation from true leiomyomas and schwannomas. Am J Surg Pathol 1995;19:207-16.
  58. Van de Rijn M, Hendrickson MR, Rouse RV. CD34 expression by gastrointestinal tract stromal tumors. Hum Pathol 1994;25:766-71.
  59. Sarlomo-Rikala M, Kovatich AJ, Barusevicius A, Miettinen M. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathol 1998;11:728-34.
  60. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoito K, Nishida T, Ishiguro S, et al. Gain of function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998;279:577-80.
  61. Van de Rijn M, Rouse RV. CD34. A review. Appl Immunohistochem 1994;16:145-55.
  62. Young HM, Ciampoli D, Southwell BR. Origin of interstitial cells of Cajal in the mouse intestine. Dev Biol 1996;180:97-107.
  63. Yagihashi S, Kimura M, Kurotaki H. Gastric submucosal tumors of neurogenic origin with neuroaxonal and schwann cell elements. J Pathol 1987;153:41-50.
  64. Rudolph P, Gloeckner K, Parwaresch R, Harms D, Schmidt D. Immunophenotype, proliferation, DNA ploidy, and biological behaviour of gastrointestinal stromal tumors: A multivariate clinicopathologic study. Hum Patho 1998;129:791-900.
  65. Lecoin L, Gabella G, LeDouarin N. Origin of the c-kit positive interstitial cells in the avian bowel. Development 1996;122: 725-33.
  66. Hanini M, Louzon V, Miller SM, Faussone-Pellegrini MS. Visualisation of interstitial cells of Cajal in themouse colon by vital staining. Cell Tissue Res 1998;292:275-82.
  67. Hagger R, Gharaie S, Finlayson C, Kumar D. Regional and transmural density of interstitial cells of Cajal in human colon and rectum. Am J Physiol 1998;275:GI309-16.
  68. Faussone-Pellegrini MS, Pantalone D, Cortesini C. An ultrastructural study of the interstitial cells of Cajal of the human stomach. J Submicrosc Cytol Pathol 1989;21:439-60.
  69. Faussone-Pellegrini MS, Pantalone D, Cortesini C. Smooth muscle cells, interstitial cells of Cajal and myenteric plexus inerrelationships in the human colon. Acta Anat 1990;139:31-44.
  70. Thomsen TL, Robinson TL, Lee JCF. Interstitial cells of Cajal generate a rythmic pacemaker current. Nature Med 1998;4:848-51.
  71. Der Silaphet T, Malysz J, Hagel S, Arsenault AL, Huizinga JD. Interstitial cells of Cajal direct normal propulsive contractile activity in the mouse small intestine. Gastroenterology 1998;114:724-36.
  72. Spritz RA, Strunk KM, Lee ST, Lu-Kus JM, Ward CD, Le Paslier D, et al. A YAC contig spanning a cluster of human type III receptor protein kinase genes (PDGFRA-KIT-KDR) in chromosome segment 4Q12. Genomics 1994;15:431-6.
  73. Yarden Y, Kuang WS, Yang-Fend T. Human Proto-oncogene kit: A new cell surface receptor tyrosine kinase for an undefined ligand. EMBO J 1987;6:3341-51.
  74. Kitamura Y, Hirota S, Nishida T. Molecular pathology of c-kit protooncogen and development of gastrointestinal stromal tumors. Ann Chir Gynecol 1998;7:282-6.
  75. Vilagoftis H, Worobec AS, Metcalfe DD. The protooncogen c-kit and c-kit ligand in human disease. J Alleg Clin Immunol 1997;100:435-40.
  76. Zsebo KM, Williams DA, Geissler EN. Stem cell factor is encoded at the SI locus of the mouse and is ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor. Cell 1990;63:214-24.
  77. Williams DE, Eisenman J, Baird A. Identification of a ligand for the c-kit protooncogene. Cell 1990;63:167-74.
  78. Qui FH, Ray P, Brown K, Barker PE, Jhanwar S, RuddieFH, et al. Primary structure of c-kit: relationship with the CSF-1/PDGF receptor kinase family - oncogenic activation of c-kit involves deletion of extracellular domain and C terminus. EMBO J 1998;7:1003-11.
  79. Witte O. Steel locus defines new multipotent growth factor. Cell 1990;63:5-6.
  80. Nakahara M, Isozaki K, Hirota S, Miyagawa J-I, Hase-Sawada N, Taniguchi M, et al. A novel gain of function mutation of c-kit gene in gastrointestinal stromal tomors. Gastroenterology 1998;115:1090-95.
  81. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M. Mutations in exon 11 of C-kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occure in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol 1999;154:53-60.
  82. Nishida T, Hirota S, Taniguchi M. Familial gastrointestinal stromal tumours with germline mutation of the KIT gene. Nature Genet 1998;19:323-42.
  83. El Omar M, Davies J, Gupta S, Ross H, Thompson R. Leiomyosarcoma in leiomyomatosis of the small intestine. Postgrad Med J 1994;70:661-4.
  84. Moskaluk CR, Tian Q, Marshall CR. Mutations of c-kit JM damain are found in a minority of human gastrointestinal stromal tumors. Oncogene 1999;18:1897-902.
  85. Rubin BP, Lux M, Singer S. Correlation of c-kit mutational status with c-kit protein expression in gastrointestinal stromal tumors. Mod Pathol 1999;12:38A. (Abstract)
  86. Sarlomo-Rikala M, El-Rifai W, Lahtinen T, Andersson LC, Miettinen M, Knuutila S. Different pattern of DNA copynumber changes in gastrointestinal stromal tumors, leiomyomas and schwannomas. Hum Pathol 1999;29:476-81.
  87. Franquemont DW. Differentation and risk assesment of gastrointestinal stromal tumors. Am J Clin pathol 1995;103:41-7.
  88. Yu CCW, Fletcher CDM, Newman PL, Goodlad JR, Burton JC, Levison DA. A comparison of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) immunostaining, nucleolar organizer region (AgNOR) staining, and histological grading in gastrointestinal stromal tumors. J Pathol 1992;166:147-52.


Gastrointestinal stromal tumor

Gastrointestinal stromal tumors were subject of much controversy in the last decades. This type of tumors was delineated from the leiomyoma - leiomyosarcoma group. GISTs show variable histological picture, moreover, they are capable of dual (neurogen and myogen) differentiation as it is proved by immunohistochemical and ultrastructural studies.

These tumors have relatively good prognosis, only 10-30% of them is malignant, although it is difficult to predict their behaviour in a given case. The most reliable signs of malignancy - cytological pleoimorphism, high mitotic activity, proliferation index above 10 %, and aneuploid DNA content - are generally accepted. The treatment of choice is excision, but not enucleation. Radical surgery is not necessary, since lymph node metastasis is exceptionally rare.

Further investigations revealed electronmicroscopical and immunohistochemical (CD 34, CD 117) similarities of tumor cells and interstitial cells of Cajal (ICC) located in the wall of the bowel. The results of these investigations led to the theory that cells of GIST and ICCs are of the same stem cell origin. Molecular genetic studies are also of great help in the differential diagnosis and in predicting the prognosis of GISTs. Mutations in the c-kit gene can not be detected in leiomyomas, so they are thougt to be specific for GISTs. Mutation of exon 11. of chromosome 4. is observed only in malignant GISTs.

dr. Gonda Gábor (correspondent): Semmelweis University, Faculty of Health Sciences, Institute of Pathology; H-1389 Budapest, Pf. 112

GIST, immunohistochemistry, elektron microscopy, e-kit, protooncogene