INFEKTOLÓGIA
A Kaposi-sarcoma és a humán herpesvírus-8
Szlávik János, Sárvári Csilla, Szalai Erika
 
 
 
 


dr. Szlávik János: Szent László Kórház, V. Fertőző Belgyógyászati Osztály
H-1097 Budapest, Gyáli út 5-7.
Sárvári Csilla, Szalai Erika: Szent László Kórház, Mikrobiológiai Laboratórium

LAM 2000;10 (7-8): 605-611.

Érkezett: 2000. június 2.
Elfogadva: 2000. július 7. 



ÖSSZEFOGLALÁS

A Kaposi-sarcoma a leggyakoribb diagnosztizált malignus kórkép az AIDS-betegeknél, gyakran megelőzi az első opportunista infekciók megjelenését. A Kaposi-sarcoma kialakulásában jelentős szerepet játszik a g-herpesvírusok közé sorolt humán herpesvírus-8. Az onkogén HHV-8 nemcsak a Kaposi-sarcoma valamennyi formájában, hanem egyéb malignus és benignus betegségekben is megtalálható (testüregi B-sejtes lymphomák, multicentrikus Castleman-betegség, myeloma multiplex, angiosarcoma). A vírus laboratóriumi kimutatására szövettani, szerológiai és molekuláris biológiai módszerek állnak rendelkezésre. A vírus elsősorban Afrika egyes területein, illetve Dél-Európában fordul elő magas százalékban, Észak-Európában és az USA-ban ritkábban. A napjainkban használt hatékony kombinált antiretroviralis kezelés (HAART) drámaian megváltoztatta a Kaposi-sarcoma terápiájának a stratégiáját.

Kaposi-sarcoma, HHV-8, HIV, AIDS, kombinált antiretroviralis kezelés, HAART



 
Glosszárium

ALHE: angiolymphoid hyperplasia
BCBL vagy PEL: testüregi B-sejtes lymphoma
EBV: Epstein-Barr-vírus
GM-CSF: granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor
HAART: hármas antiretroviralis kezelés
HCG: humán choriogonadotropin
HHV-8: humán herpesvírus-8
IF-teszt: immunfluoreszcens teszt
IL-6: interleukin-6
IRF: interferonszabályozó faktor
KSHV: Kaposi-sarcoma-asszociált herpesvírus
LANA: latency associated nuclear antigen
LNA: latens nukleáris antigén
MCD: multicentrikus Castleman-betegség
nested PCR: két primer párral végzett PCR
PCR: polimeráz láncreakció
PBMC: perifériás mononukleáris sejtek

 

Az újabban bevezetett és rendkívül hatékony kombinált antiretroviralis kezelés (HAART) ellenére a HIV-fertőzött személyeknél még mindig a Kaposi-sarcoma maradt a leggyakoribb diagnosztizált malignus megbetegedés. Az esetek nagy részében a Kaposi-sarcoma első alkalommal a bőrön észlelhető, legtöbbször pirosas, lilás folt formájában; később kissé kiemelkedő csomók alakulnak ki, néha ödémával kísérve. Elszórtan a test bármely területén előfordulhat, ritkán nagyobb kiterjedésű, fájdalmas, összefüggő kemény plakkok jönnek létre, inkább az ujjakon, az inguinalis területeken vagy a lábakon. A Kaposi-sarcoma sokszor viszonylag magas CD4+ lymphocytaszám mellett jelentkezik (AIDS-stádiumban a CD4+ sejtszám 200/mm3 alatt van), gyakran jóval megelőzi az első opportunista infekciók megjelenését. A celluláris immunrendszer további károsodásával párhuzamosan a Kaposi-sarcoma elváltozásai progrediálhatnak, a visceralis szervekre is ráterjedhetnek, ebben az esetben a betegség átlagosan 3-6 hónap alatt letális kimenetelű. Kaposi-sarcomás betegeknél jelentősen megnövekedik az egyéb okból (opportunista infekció, vascularis esemény stb.) bekövetkező halál rizikója.

A Kaposi-sarcoma leggyakrabban a bőrt érinti, bár a nyirokcsomók, szájüreg, tüdő, valamint a gastrointestinalis rendszer érintettsége sem ritka. A klinikailag diagnosztizált esetek 40%-ánál észlelhető emésztőszervi komplikáció, ez az arány a boncolásnál a tünetmentesség ellenére 80%-ig is emelkedhet. Tüdőérintettség általában a betegség késői stádiumában jelenik meg, bár az afrikai betegek jelentős részénél primer is lehet; a prognózis rendkívül rossz.
 

Patogenezis

Napjainkban egyre több bizonyíték születik arra vonatkozóan, hogy a Kaposi-sarcomát egy újabban felfedezett vírus, a humán herpesvírus-8 (HHV-8 vagy KSHV) okozza. Chang és munkatársai 1994-ben találtak először vírus eredetű DNS-szekvenciákat Kaposi-sarcomás betegek bőrbiopsziás szövetmintáiban, ezeket az egészséges szövetekben nem tudták kimutatni (1). Ezeket a génszekvenciákat egyaránt megtalálták AIDS-hez vagy transzplantációhoz társuló és AIDS-szel nem összefüggő (klasszikus, endémiás, nem HIV-fertőzött) Kaposi-sarcomás szövetekben (1-4). A HHV-8-at azóta pontosan izolálták és sejtkultúrán is szaporították (5), továbbá a vírus teljes genetikai állományát is feltérképezték (6, 7); a humán génekhez hasonló olyan génszekvenciákat találtak, amelyek az IL-6- és a cyclin D-termelést szabályozzák (4).

A vírust HIV/AIDS-hez társuló testüregi B-sejtes lymphomák esetén (Body-cavity-based lymphoma, BCBL vagy PEL) is megtalálták az Epstein-Barr-vírussal (EBV) együtt, azonban néhány esetben csak a HHV-8-at sikerült kimutatni, ezért feltételezik direkt sejttranszformáló hatását (8). Kimutatták a HHV-8-at multicentrikus Castleman-betegségben (MCD; ritka, atípusos lymphoproliferativ elváltozás, amelyet vascularis hyperplasia kísér), valamint myeloma multiplexes és benignus monoklonális gammopathiás betegek néhány csontvelőmintájában is (9). Igazolták a HHV-8-DNS jelenlétét HIV-negatív angiosarcomás betegek tumorszövetében, továbbá eosinophiliával járó angiolymphoid hyperplasiában (ALHE) is (10, 11).
 

A humán herpesvírus-8 jellemzői

A humán herpesvírus-8-at először AIDS-hez társult Kaposi-sarcomás betegek bőrbiopsziás mintáiból mutatták ki 1994-ben (1). DNS-szekvenciája alapján kiderült közeli rokonsága az Epstein-Barr-vírussal (EBV) és egy majomvírussal (Herpesvirus saimiri), így ezt a vírust a gamma-herpesvírus alcsalád Rhadinovirus genusba sorolták. A virion morfológiailag a többi herpesvírushoz hasonló, mérete körülbelül 110 nm. Genomja lineáris, dupla szálú DNS (190 kilobázis). A nukleokapszidok (elektrokondenz maggal) az indukált sejtek magjaiban, a már burokkal rendelkező virionok a citoplazmában találhatók.

A HHV-8 konzervatív génjei: major struktúrfehérje, DNS-szintézisben részt vevő enzimek (DNS-polimeráz, timidinkináz), glikoproteinek, viralis proteináz stb.

A HHV-8 nem konzervatív génjei:

A jelenlegi kutatási eredményekből úgy tűnik, hogy a HHV-8 genomja erősen konzervatív, de a HHV-8-genom 5' végén található orf-K1 nagyobb variabilitású, mint a strukturális gének. Filogenetikai kutatásokban az orf-K1 régió informatívnak bizonyult (9). Az orf26 és orf75 génrégiók alacsony szintű (1,5%-ig) szekvenciavariabilitása alapján legalább három különböző szubtípus különíthető el. A 289 aminosavból álló orf-K1 membránprotein szokatlanul magas szintű genetikai variabilitást mutat (15-30%), ennek alapján négy fő szubtípust (A, B, C, D) különböztetünk meg. Az A és a C csoporton belül további tíz különböző variáns mutatható ki. Ennek a felosztásnak három vagy négy fő szubtípusa szintén felismerhető a genom konzervatív régióin belül is.

Az USA-ban a legtöbb, AIDS-hez társult Kaposi-sarcoma-mintában az A1-, A4- és C3-variánst mutatták ki, míg a Közel-Keleten, Ázsiában, Európában és az USA-ban a legtöbb klasszikus Kaposi-sarcomás betegnél a C2-variánst detektálták.

Afrikában elsősorban a B2-szubtípus a jellemző, esetenként azonban az A5-variáns is előfordul. Úgy gondolják, a ritka D-szubtípus a csendes-óceáni szigetekről ered.

A HHV-8-genom 3' vége is divergensnek tűnik, az orf-K15 régió két alternatív allél formáját mutatták ki (P=predominant és M=minor) (12).
 

Tropismus

A HHV-8 főleg a B-lymphocytákban található, de kimutatták perifériás mononukleáris sejtekben (például a Közép-Afrikában endémiás Kaposi-sarcoma esetében), és endothelialis sejtekben is.

A vírus emellett előfordul még a Kaposi-sarcoma okozta laesiók endothel- és orsósejtjeiben, valamint keringő endothelsejtekben, B-sejtekben, CD8+ T-sejtekben, macrophagokban, a prostata glandularis epitheliumában, a spermában.

A BCBL-sejtek és a Kaposi-sarcoma sejtjeinek többsége latensen fertőzött a HHV-8-cal (cirkuláris HHV-8-genom jelenléte), azonban a sejtek egy része litikusan fertőzött. Elektronmikroszkóppal az elváltozások sejtjeiben HHV-8-virionok figyelhetők meg. Monocytákban/macrophagokban a litikus HHV-8-gének expressziója mutatható ki. A perifériás mononukleáris vérsejtekben (PBMC) lineáris HHV-8-genom jelenléte detektálható (produktív fertőzött sejtek) (7, 9).
 

Epidemiológia

A HHV-8 epidemiológiája és transzmissziója meghatározható a genom kimutatásával, PCR-technikával és szerológiai módszerekkel egyaránt. A vírus előfordulása igen változó, prevalenciája Észak-Európában és az USA-ban alacsonyabb (0-3%), mint Dél-Európában (5-25%); legmagasabb Afrika egyes területein (például Közép- és Kelet-Afrikában: 50-70%) (13). Magyarországi előfordulási adatok: orf73/LANA IF-teszttel a véradóknál 1,5%-os, Kaposi-sarcomás betegeknél 100%-os pozitivitást találtak (14). Litikus IF-teszttel a klasszikus Kaposi-sarcoma 80%-a, HIV-fertőzöttek (Kaposi-sarcoma nélkül) 22,2%-a, véradók 2,1%-a bizonyult pozitívnak (15).
 

1. táblázat. A HHV-8 előfordulási aránya a különböző szerológiai módszerek alapján

IF-teszt: immunfluoreszcens teszt

 

HIV-fertőzötteknél az USA-ban és Észak-Európában a HHV-8-ellenanyagokat szignifikánsan gyakrabban találták homoszexuális férfiaknál, mint a HIV-fertőzés egyéb rizikócsoportjaiban (1. táblázat). Számos tanulmány bizonyította, hogy a HHV-8 szexuálisan átvihető lehet. Az USA-ban a homoszexuális férfiak között a HHV-8 szeroprevalenciája erősen összefüggött a promiszkuitással, bizonyos szexuális viselkedési formákkal, korábbi szexuálisan átvihető betegségek (STD) előfordulásával. A HHV-8-at kimutatták Kaposi-sarcomás betegek spermájában és prostatájában is. A Kaposi-sarcoma kialakulásának rizikója 70000-szer nagyobb HIV-fertőzötteknél (16). A Kaposi-sarcoma kifejlődésében kitüntető szerep jut a HIV tat-proteinjének, amelynek gátlása antiretroviralis gyógyszerekkel szerepet játszhat a Kaposi-sarcoma prevalenciájának jelentős csökkenésében (17).

Mindazonáltal Afrikában és Olaszországban 2-12 éves gyermekeknél is kimutatták mind a LANA, mind az orf65/vp19 elleni ellenanyagokat. Afrikában a pubertáskor alatti gyermekeknél az ellenanyagráta az életkorral nő. A nem szexuális terjedési út elképzelhető, és fontosabb szerepet is játszhat a HHV-8-endémiás területeken. A gyermekek körében a transzmisszió módja még nem ismert. HHV-8-at detektáltak nyálban és oropharyngealis szövetben is. Ezek az adatok felvetik a lehetőségét, hogy (mint más herpesvírusoknál is) a prepubertás előtti gyermekek között a valószínűleg nyál útján való horizontális átvitelnek fontos szerep jut a HHV-8 terjedésében, elsősorban az endémiás területeken. A fejlett országokban viszont (például az USA-ban) a HHV-8-fertőzés általában a pubertáskor után megy végbe.

Vértranszfúziós átvitelről is beszámoltak, de ennek jelentősége egyelőre nem tisztázódott.

A transzplantációk számának növekedésével, illetve az újabb és hatékonyabb immunszuppresszív szereknek a bevezetésével párhuzamosan emelkedik a Kaposi-sarcoma előfordulása, elsősorban a szív- és májtranszplantált betegeknél (16).

Egyesek szerint a HHV-8-pozitivitás prediktív jelentőségű a Kaposi-sarcoma kialakulása szempontjából. Gao 40 HIV-pozitív beteg közül 80%-uknál mutatott ki HHV-8-elleni antitestet 6-75 hónappal a Kaposi-sarcoma kialakulása előtt (18). San Franciscóban egy homoszexuális közösségben a HHV-8-pozitív személyek körében tíz év alatt kétszer olyan magasnak találták a Kaposi-sarcoma kialakulásának a valószínűségét, mint a szeronegatívok között (19).
 

Diagnózis

A Kaposi-sarcoma diagnosztikája gyakran már a megtekintéskor felállítható, de a bőrbiopsziás minta szövettani vizsgálata pontosan igazolhatja a klinikai diagnózist. A tüdőérintettség bronchoszkópiával vagy nyílt tüdőbiopsziával bizonyítható, bár igen alacsony a találati arány és nagy a vérzés veszélye. Mellkasröntgenképen a pleuralis folyadék és a parenchymás elváltozások (reticulonodularis infiltratumok, hilaris lymphadenopathia) csak a Kaposi-sarcoma gyanúját vethetik fel, a galliumszcintigráfia szintén csak segítséget nyújthat. A gastrointestinalis Kaposi-sarcomát nehéz igazolni; bár az endoszkópia során látható az elváltozás, de a biopsziás lelet gyakran negatív, mert az elváltozás a submucosában található.
 

Vírustenyésztés

A vírus állandó, folyamatos tenyésztése szövetkultúrában rendkívül nehéz. Latensen fertőzött B-sejt-lymphoma-sejtvonalat sikerült fenntartani BCBL-es betegből származó szövetmintából, illetve vérből. A legtöbb BCBL-sejtvonal kettősen fertőzött EBV-vel és HHV-8-cal, de néhány sejtvonal kizárólag HHV-8-at tartalmaz (például a BCBL-1). Ezekben a sejtvonalakban néhány sejtben spontán is végbemehet litikus replikáció, ami forbolészteres vagy nátriumbutirátos kezeléssel erősíthető.

A "293" jelű sejtvonalon (humán embrióvese humán-5 adenovírus DNS-fragmentjeivel transzformálva) limitált litikus replikációt értek el, de ezt csak PCR-rel tudták detektálni. Mindazonáltal Kaposi-sarcomás laesiókból és nyálból is a fenti módszerrel sikerült a tenyésztés.
 

Szerológia

Számos szerológiai tesztet fejlesztettek ki mind a latens, mind a litikus HHV-8-antigének elleni ellenanyagok kimutatására.

Latens HHV-8-antigének elleni ellenanyagok kimutatása:

A legkiválóbb latens szerológiai antigénnek az orf73 gén által kódolt nukleáris protein (LNA) tűnik. Az orf73/LNA a fő komponense a pettyezett nukleáris immunfluoreszcens mintázatnak (LANA: úgynevezett "latency associated nuclear antigen"), amit KSHV-fertőzött betegek széruma mutatott. Nem tisztázott, hogy más nukleáris KSHV-antigének is hozzáadódnak-e a LANA-hoz.

Az LNA elleni ellenanyagok Western-blottal és indirekt immunfluoreszcens (IF) teszttel detektálhatók nem stimulált BCBL-sejtvonalon. Ennek a két módszernek igen magas a specificitása és a szenzitivitása. Ellenanyag-pozitivitást találtak az AIDS-hez társult Kaposi-sarcomás betegek 80-85%-ánál, klasszikus (HIV-negatív) Kaposi-sarcomás betegek több mint 90%-ánál, az USA-ban a véradók 0-3%-ánál (9, 13, 18). Az orf73/LNA-nak nincs homológja az EBV-ben, tehát nem áll fenn keresztreakció lehetősége.

A litikus (strukturális) viralis proteinek kimutatásán alapuló tesztek:

- A litikus viralis gének expresszióját kémiai (forbolészteres vagy butirátos) kezeléssel indukálják BCBL-1 sejtvonalon, majd indirekt IF-teszttel mutathatók ki a strukturfehérjék elleni ellenanyagok. Ezek a tesztek a kísérleti körülményektől függően 0-25%-os pozitivitást mutattak az USA-ban a véradók szérumát vizsgálva.

A HHV-8-strukturfehérjék magas homológiát mutatnak az EBV-vel (például a major kapszidprotein orf25 50%-ban azonos az EBV-BcLF1-gyel). Szerológiai keresztreakció áll fenn az EBV és a HHV-8 major kapszidproteinje között, ezért ezeknek a teszteknek a specificitása még kérdéses. Alacsony szérumhígítást használva (<1:40) a keresztreakció lehetősége fokozódhat.

- A litikus antigének elleni ellenanyagok még Western-blottal és radioimmuno-precipitációval is detektálhatók.

- További diagnosztikai lehetőséget jelent, hogy a HHV-8-virionok az indukált sejtvonalakból kitisztíthatók és sikeresen használhatók ELISA-tesztben (például orf26/vp23, orf65/vp19).

A latens antigén (latens viralis proteinek vagy szelektált rekombináns proteinek) elleni ellenanyagképzést vizsgálva az egészséges felnőttek 1-4%-ának HHV-8-fertőzöttségét állapították meg. Ha azonban a litikus antigének elleni ellenanyag-termelést mérték, akkor ez az arány 25%-ra ugrott. Ez utóbbi módszerrel a Kaposi-sarcomás betegek közel 100%-ánál, a HIV-fertőzött homoszexuális férfiak 85-90%-ánál találtak ellenanyagot. Ez a különbség felveti annak lehetőségét, hogy a litikus fehérjék elleni reakció tumorral társul (sejttranszformáló hatás). Gyermekeknél azonban csak 5%-os a fertőzöttségi arány, ezért (bár nyálmintákban is kimutatták a vírust) felmerült az átvitel lehetősége szexuális kontaktussal (mint a HSV-2-nél). További kutatást igényel annak az eldöntése, vajon Kaposi-sarcomában és B-sejtes lymphomában a HHV-8 közvetlen transzformáló ágens-e vagy csak promoter (20).

A HIV-fertőzöttek korai stádiumában kimutatott HHV-8-szeropozitivitás igazolása után az esetek 50%-ában 3,5 éven belül kialakult a Kaposi-sarcoma (21), ezért a HHV-8-diagnosztika prediktív jelentőségű lehet a Kaposi-sarcoma szempontjából.

Fentieken kívül nested-PCR-, illetve kvantitatív kompetitív PCR-vizsgálattal is kimutatható a HHV-8 (22). HIV-hez társult vagy klasszikus Kaposi-sarcoma esetén PBMC-sejtekből 50-60%-ban kaptak pozitív eredményt, nagyon ritkán HIV-negatív egyéneknél is, főképp a nem endémiás területekről.

Vizsgálati anyagok:

 

Kezelés

Az utóbbi években előtérbe került kombinált anti-HIV-kezelés drámai mértékben megváltoztatta a korábban csak a citosztatikumokra és citokinekre alapozott terápiás stratégiánkat. Napjainkban több betegnél észlelték az elváltozások spontán regresszióját a hármas antiretroviralis kezelés (HAART) bevezetését követő hónapokban. Az optimális antiretroviralis terápia két úton válhat hatékonnyá: javítja az immunszuppresszió mértékét és csökkenti a HIV tat-proteinjének a mennyiségét, amely valószínűleg a daganat kifejlődésének vagy növekedésének a kofaktora. Sok klinikus a Kaposi-sarcoma kezelésében az első lépcsőnek az antiretroviralis terápia optimalizálását tartja.

Szervtranszplantációhoz társult Kaposi-sarcomában, különösen a betegség korai stádiumában, az immunszuppresszív szerek dózisának csökkentése vagy a kezelés megszakítása általában már önmagában a laesiók regressziójához vezet. Sikertelenség esetén vagy előrehaladott Kaposi-sarcomában az immunszuppresszió mérséklése mellett a választandó megoldás a sebészi kimetszés, a besugárzás, az intralaesionalis injectio (bleomycin, alfa-interferon) és a szisztémás kemoterápia vagy ezek kombinációja (23).
 

Liposomalis antracyclinek

A progresszív mucocutan és/vagy visceralis Kaposi-sarcoma kezelésében az újabb, elsősorban az életminőséget, valamint a hatékonyságot szem előtt tartó kezelés részeként bevezetett liposomalis antracyclinek (doxorubicin, daunorubicin) nagyrészt helyettesítették a korábbi kombinációs citosztatikus terápiákat, és ma már elsődleges kezelésként is alkalmazhatók. A csontvelő-toxicitás (neutropenia) mérséklésére kolóniastimuláló faktorok (G-CSF vagy GM-CSF) adhatók (24, 25).
 

Citosztatikumok

A liposomalis szerek megjelenése előtt az adriablastint, a bleomycint, a vincristint és a vinblastint alkalmazták a leggyakrabban a Kaposi-sarcoma kezelésére, monoterápiában vagy hármas kombinációs kezelés részeként. Számtalan más kemoterápiás szerrel is folytak próbálkozások (például mitoxantronnal), de ezeket inkább csak a második vonalban használták, alkalmazásuk a terápiára nem reagáló, rossz prognózisú esetekre korlátozódott.

A nagy vitákat kiváltó paclitaxelt is kipróbálták az előrehaladott Kaposi-sarcoma kezelésére. Az általános választ (komplett és részleges remisszió) 63%-osnak találták, az átlagos túlélési idő 13,7 hónapnak bizonyult, de igen magas arányban jelentkeztek mellékhatások (neutropenia 62%-ban). Néhány klinikus jó eredményeket ért el alacsony dózisú paclitaxelkezeléssel. Az etoposid ambuláns betegeknek oralisan is adható, hátránya a gyenge terápiás válasz.

Egy újabban kifejlesztett vincaalkaloid, a vinorelbin disszeminált Kaposi-sarcomában Nasti eredményei szerint 14%-ban hozott létre komplett remissziót, 38%-ban pedig parciális választ (26).

Kísérleti fázisban vizsgálják az intranasalisan adható angiogenezis-gátlókat (IM862-vel kezelt 20 beteg közül négy betegnél észleltek komplett remissziót, kilenc esetben parciális remisszió lépett fel; a TNP-470-nel kapcsolatban a kezdeti eredmények igen ellentmondásosak) (27).
 

Lokális/intralaesionalis kemoterápia

Az arcon vagy egyéb kiemelt területen lévő elváltozások kezelését helyi kemoterápiával is végezhetik (alfa-interferon, bleomycin). Elterjedt lokális kezelés a folyékony nitrogénnel végzett crioterápia és a protoporphyrinnel kivitelezett fotodinámiás kezelés önmagában, esetleg retinoidokkal kombinálva.
 

Besugárzás

A szájüregen belüli és pharyngealis elváltozásoknál a röntgenbesugárzás csökkentheti a fájdalmat, az ödemát és a Kaposi-sarcoma következtében kialakuló lymphoedemát. A kezelés mellékhatásaként gyakori a mucositis.
 

Interferon

Amennyiben a HIV-fertőzött személy CD4+ lymphocytaszáma 200/mm3 feletti, humán rekombináns a-interferon adható a Kaposi-sarcoma kezelésére. Tumorregresszió általában két vagy három hónappal a kezelés megkezdése után észlelhető, amennyiben nincsenek másodlagos, úgynevezett B-tünetek, nincs aktuális opportunista megbetegedés. Leggyakoribb mellékhatásként influenzaszerű tünetek léphetnek fel (80%-ban) és neutropenia észlelhető.

Bár a rekombináns a-interferonokat magas dózisban (napi 10-20 ME) ajánlják, hatékony antiretroviralis kezeléssel (HAART) kombinálva alacsonyabb dózisok is elképzelhetők (10 ME alatt). Podzamczer szerint napi 3-5 ME is elegendő lehet, ha a beteg CD4+ lymphocytaszáma 200/mm3 feletti, ám a HAART bevezetése óta szintén az alacsonyabb dózisok tűnnek célravezetőbbnek (28).
 

HHV-8 elleni terápia

Ha feltételezzük, hogy a Kaposi-sarcomát valóban a HHV-8 okozza, akkor a vírusellenes szereknek szerep juthat a daganat kifejlődésének megakadályozásában vagy a már kialakult daganat kezelésében. Kedes szerint a HHV-8 legerősebb gátlószere a cidofovir, amelyet a foscarnet követ; legkevésbé a ganciclovir hatékony (29). Számos retrospektív vizsgálatban próbálták bizonyítani, hogy a foscarnet vagy a ganciclovir időszakos vagy rendszeres alkalmazása megelőzi a Kaposi-sarcoma kialakulását, egyesek ezt a foscarnet esetében igazolták is; valódi bizonyíték a kapcsolatot illetően nem született. Nincs bizonyíték arra sem, hogy a ganciclovir vírusellenes hatást gyakorolna a HHV-8-ra. Looney szerint a foscarnet nem befolyásolja a HHV-8-at (30); Low szerint foscarnet hatására egy beteg HHV-8-PCR-negatívvá vált, majd a kezelés abbahagyása után újra pozitivitást észleltek nála (31). Néhány esettanulmányban a foscarnetnek a Kaposi-sarcomás bőrlaesiókra kifejtett jótékony hatását írják le (32). Mastroianni cytomegalovirus-fertőzés miatt adott cidofovir hatására figyelt meg jelentős remissziót, de a terápia megszakítása után a folyamat újra progrediált a betegeknél (33). Simonart semmilyen klinikai, hisztológiai, immunhisztológiai vagy virológiai változást nem észlelt antiviralis szerek alkalmazása során (34).

Egy újabb vizsgálatban Nunez és munkatársai (ICAAC, 1999) 27, hatékony antiretroviralis kezelésben részesülő beteget háromhetente 20 mg/m2 dózisú liposomalis doxorubicinnel kezeltek. A kezdetben 74%-ban észlelt HHV-8-viraemia hat hónap elteltével a betegek 90%-ánál eltűnt vagy csökkent. Mindemellett a betegek egy részénél klinikailag teljes vagy parciális remissziót észleltek (35).
 

Szisztémás retinoidok

A 9-cis-retinoidsav a betegek 37%-ánál klinikai választ váltott ki, míg 34%-uk stabil maradt (36). Saiag mucocutan Kaposi-sarcomában all-trans-retinoidsavval 40%-os klinikai választ ért el, emellett a betegek 40%-a nem progrediált a vizsgálati időszakban (37).
 

Humán choriogonadotropin

Harris valamennyi betegénél tumorregressziót ért el 150000 egység HCG emelkedő dózisú alkalmazásával, Tavio ugyanakkor nyolc betege közül csak egynél észlelt részleges javulást intramuscularisan adott 100000-300000 egységek alkalmazásával (38).
 

Irodalom

  1. Chang Y, Cesarman E, et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science 1994;266:1865-9.
  2. Ambroziak JA, et al. Technical comments: Herpes-like sequences in HIV-infected and uninfected Kaposi's sarcoma patients. Science 1995;268:582-3.
  3. Moore PS, Chang Y. Detection of herpesvirus-like DNA sequences in Kaposi's sarcoma patients with and without HIV-infection. N Engl J Med 1995;332:1181-5.
  4. Moore PS, et al. Molecular mimicry of human cytokine and cytokine response pathway genes by HHV-8. Science 1996;274:1739-44.
  5. Renne R, et al. Lytic growth of Kaposi' sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus-8) in culture. Nature 1996;2:342-6.
  6. Foreman KE, et al. Propagation of a human herpesvirus from AIDS-associated Kaposi's sarcoma. New Engl J Med 1997;336(3):163-71.
  7. Russo JJ, et al. Nucleotide sequence of Kaposi's sarcoma-associated hepesvirus (HHV-8). Proc Nat Acad Sc 1996;93:14862-7.
  8. Cesarman E, Chang Y, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-related body-cavity-based lymphomas. N Eng J Med 1995;332:1186-91.
  9. Schulz TF. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus-8). J Gen Virol 1998;79:1573-91.
  10. Kemény L, Gyulai R, et al. Kaposi-sarcomához asszociált herpesvirus: human herpesvirus 8. Orvosi Hetilap 1997;138(16):979-83.
  11. Gyulai R, Kemény L, et al. Herpesvirus-like DNA sequence in angiosarcoma in patient without HIV infection. New Eng J of Med 1996;334(8):540-1.
  12. Poole LJ, Zong J, et al. Comparison of genetic variability at multiple loci across the genomes of the major subtypes of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus reveals evidence for recombination and for two distinct types of open reading frame K15 alleles at the right-hand end. J Virol 1999;738:6646-60.
  13. Lennette ET, et al. Antibodies to human herpesvirus type 8 in the general population and in Kaposi's sarcoma patients. Lancet 1996;348(9031):858-61.
  14. Juhász A, Remenyik É, et al. Humán herpesvírus-8-specifikus antitestek előfordulása magyar véradókban és Kaposi-sarcomás betegekben. Orv Hetilap 1998;139(50):3001-4.
  15. Nagy K, Kemény B, et al. Kaposi-sarcomához társult humán herpesvírus-ellenanyagok HIV-fertőzött és egészséges magyar populációban. Magyar Venerol Arch 1998;II(1):17-20.
  16. Mendez JC, Paya CV. Kaposi's sarcoma and transplantation. Herpes the J IHMF 2000;1(7):18-23.
  17. David S, MacDougall. The international symposium on HIV, leukemia and opportunistic cancers, Marrakech, Morocco. Journal of IAPAC 1999;5(9):48-55.
  18. Gao, et al. Seroconversion to antibodies against Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus related latent nuclear antigens before the development of Kaposi sarcoma. New Engl J Med 1996;335:233-41.
  19. Martin JN, et al. Sexual transmission and the natural history of human herpesvirus 8 infection. New Engl J Med 1998;338(14):948-54.
  20. Levy JA. Three new human herpesviruses (HHV6, 7, and 8). Lancet 1997;349:558-62.
  21. Whitby D, Howard MR, et al. Detection of Kaposi's sarcoma associated herpesvirus in peripheral blood of HIV-infected individuals and progression to Kaposi's sarcoma. Lancet 1995;346:799-802.
  22. Lock MJ, Griffiths PD, Emery VC. Development of a quantitative competitive polymerase chain reaction for human herpesvirus 8. J Virol Methods 1997; 64:19-26.
  23. Shepherd FA, Maher E, Cardella C. Treatment of Kaposi sarcoma after solid organ transplantation. J Clin Oncol 1997;15:2371-7.
  24. Medve, et al. Long term experience with liposomal doxorubicin as treatment for AIDS-related Kaposi sarcoma. 4th Conf Retro and Opportun Infect, 1997.
  25. Northfelt DW, et al. Pegylated doxorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi sarcoma: results of a randomized phase III clinical trial. Journal Clin Oncol 1998;244:2451.
  26. Nasti G, et al. Evidence of activity of vinorelbine in patients with previously treated AIDS associated Kaposi sarcoma. The Third International Congress on Drug Therapy in HIV-infection. 1996. Abstract OP5.
  27. Dezube BJ, et al. Fumagillin analogue (TNP-470) in the treatment of Kaposi sarcoma: a phase I AIDS Clinical Trials Group Study National AIDS Malignancy Conference 1997. Abstract 78.
  28. Podzamczer D, et al. Alpha-interferon (IFN) plus zidovudine in Kaposi sarcoma: a randomized trial comparing IFN 3 MU vs. 10 MU daily Int Conf AIDS 1996;11:303.
  29. Kedes DH, Ganem D. Sensitivity of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus replication to antiviral drugs. J Clin Invest 1997;99(9):2082-6.
  30. Looney DJ, et al. Utility os HHV-8 DNA QC PCR: relationship of PBMC burden to stage of Kaposi sarcoma and response to therapy. 5th Conf Retrovir Opport Infect 1998;17. Abstract 525.
  31. Low P, et al. Suppression of HHV-8 viremia by foscarnet in an HIV-infected patient with Kaposi sarcoma and HHV-8 associated hemophagocytic syndrome. Eur J Med Res 1998;10:461-4.
  32. Robles R, et al. Effect of antiviral drugs used to treat cytomegalovirus and-organ disease on subsequent course of previously diagnosed Kaposi sarcoma in patients with AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999;20(1):34-8.
  33. Mastroianni CM, et al. Regression of AIDS-related Kaposi sarcoma lesions following treatment with cidofovir. Int Conf AIDS 1998;12:1059.
  34. Simonart T, et al. Treatment of classical Kaposi sarcoma with intralesional injection of cidofovir report a case. J Med Virol 1998;3:215-8.
  35. Nunez, et al. Presence of HHV-8 viremia in HIV-infected patients with Kaposi sarcoma treated with liposomal doxorubicin. ICAAC 1999;9:113.
  36. Miles S. Antitumor activity of oral 9-cis-retinoic acid in AIDS related Kaposi's sarcoma. 12th World AIDS Conf, Geneva, 1998. Abstract 22276.
  37. Saiag P, et al. Treatment of AIDS-related Kaposi sarcoma with all trans-retinoic acid. Eleventh Conf AIDS 1996;2220.
  38. Tavio M, et al. Human chorionic gonadotropin in the treatment of HIV-related Kaposi sarcoma. Eur J Cancer 1998;10:1634-7.


Kaposi's sarcoma and human herpesvirus-8

Kaposi's sarcoma is the most frequent malignancy observed in HIV positive patients, and often appears first among the opportunistic infections. In the development of KS, the human herpesvirus-8 - member of gammaherpesvirus subfamily - plays central role. This oncogenic virus was found in all forms of KS, and in some malign and benign diseases - body cavity B-cell lymphoma, multicentric Castleman's disease, multiple myeloma, angiosarcoma. The HHV-8 virus can be detected by histological, serological and molecular biological methods.

The prevalence of the virus is lower in Northern Europe and the USA than in Southern Europe, and highest in several regions of Africa. The application of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) has dramatically changed the therapic strategy of KS treatment.

Correspondence: dr. Szlávik János: Szent László Hospital, 5th Department of Internal Medicine
H-1097 Budapest, Gyáli út 5-7.

Kaposi's sarcoma, HHV-8, HIV, AIDS, combined anti-retroviral treatment, HAAR