INFEKTOLÓGIA
Humán herpesvírus-6 okozta infekciók
Liptai Zoltán
 
 
 
 


Dr. Liptai Zoltán: Szent László Kórház, I. Gyermekosztály
H-1097 Budapest, Gyáli út 5-7.

LAM 2000;10 (7-8): 592-597.

Érkezett: 2000. június 20.
Elfogadva: 2000. július 12. 



ÖSSZEFOGLALÁS

A herpesvírusok családjába tartozó humán herpesvírus-6-ot 1986-ban izolálták először, majd 1988-ban írták le az exanthema subitum kórokozójaként. A primer infekció az esetek többségében tünetmentesen zajlik, de megnyilvánulhat csecsemők és kisdedek heveny lázas betegségeként vagy exanthema subitum képében is. Ép immunitású betegeknél a vírussal való első találkozás gyakori szövődménye a lázas convulsio, amelyben a vírus esetleges kóroki szerepe élénk vizsgálódás tárgya. A többségében ártalmatlan első megbetegedés ritkán más neurológiai tünetekkel, sőt, akár encephalitissel is szövődhet.

A primer infekciót követően a szervezetben perzisztáló vírus sérült immunitású egyéneknél súlyos, életveszélyes fertőzéseket okozhat.

A vírus direkt és indirekt módszerekkel mutatható ki. Ezeket azonban (általában egymással és a klinikummal összevetve) nagy körültekintéssel kell értékelni, mivel pozitív eredményt sokszor egészséges egyéneknél is kaphatunk.

Az antiviralis szerek közül a HHV-6 ganciclovirre és foscarnetre érzékeny, amelyekkel az életet veszélyeztető súlyos infekciók sikerrel kezelhetők.

humán herpesvírus-6, exanthema subitum, lázas convulsio, csontvelő-transzplantáció, szervtranszplantáció


A Herpesviridae család jelenleg ismert tagjai: herpes simplex vírus-1 (HSV-1), herpes simplex vírus-2 (HSV-2), varicella-zoster vírus (VZV), Epstein-Barr-vírus (EBV), cytomegalovirus (CMV), humán herpesvírus-6 (HHV-6), humán herpesvírus-7 (HHV-7), humán herpesvírus-8 (HHV-8) vagy Kaposi-sarcoma-vírus.

A béta-herpesvirinae alcsalád Roseolovirus genusába tartozó humán herpesvírus-6-ot (HHV-6) eredetileg human B-lymphotrop vírusnak (HBLV) nevezték, s 1986-ban izolálták először AIDS-es, lymphoproliferativ betegségben szenvedő betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiből (1). A 162 kapszomerből álló ikozahedrális nukleokapszid nagy, kettős szálú DNS-t tartalmaz (2). A vírus ubiquitaer (3, 4), és kizárólag embernél okoz megbetegedést (5, 6). Genetikailag és antigénsajátságaiban különbözik a humán herpesvírus család többi tagjától, a humán cytomegalovirussal és a humán herpesvírus-7-tel azonban mutat némi DNS-szekvencia-homológiát (2, 7, 8).

Az első találkozás a vírussal primer infekciót eredményez, amely csecsemő-, illetve kisdedkorban (az esetek 95%-ában kétéves korig) következik be (7-10) exanthema subitum vagy jellegtelen, lázas megbetegedés formájában, illetve legtöbbször tünetmentesen (2, 6, 11). A primer infekciót követően immunkompromittált állapotokban a vírus reaktiválódhat, és betegséget okozhat (4, 12).

A HHV-6 elsősorban a CD4+ T-sejteket fertőzi meg, így előfordul nyirokcsomókban, nyálmirigyekben, lymphocytákban, macrophagokban, monocytákban, de ismert vesetubulus-hámsejtekhez, neuronokhoz, astrocytákhoz, microgliákhoz, illetve oligodendrocytákhoz való tropismusa is (6, 10).

A primer infekciót követően a vírus a gazdaszervezetben perzisztál (6). Egészséges egyének 20%-ának keringő mononukleáris sejtjeiből kimutatható a vírus-DNS. Latensen fertőzött sejtek lehetnek a központi idegrendszer sejtjei és a hemopoeticus őssejtek is (6). Vizsgálták előfordulását agytumorszövetben, ezt 8,2%-osnak találták. A szövettani sokféleség miatt az agydaganatok genezisében játszott kóroki szerep ennek alapján nem igazolható, azonban újabb bizonyítékként szolgál a vírus ismert neurotropismusa mellett (13). Az idegrendszeri perzisztálást valószínűsíti McCullers és munkatársainak a megfigyelése: HHV-6 okozta encephalitisen átesett gyermekek liquorából a vírus mind az akut, mind a convalescens fázisban polimeráz láncreakcióval (PCR) kimutatható (7).

A HHV-6 a mononukleáris sejteket megfertőzve fokozott interferon-alfa, interleukin-1B és tumornekrózis-faktor-alfa termelést vált ki, emellett rontja a T-lymphocyta-funkciókat. A vírus mieloszuppresszív hatása in vivo is bizonyított. Kifejezett citopatogén hatást fejt ki a CD4+ és CD8+ sejtekre, az NK-sejtekre és a gamma-, illetve a delta-T-sejtekre; valószínű tehát, hogy a T-sejtek megfertőzésével okoz immunszuppressziót (2). Nemrégiben leírták, hogy a vírus súlyos, progresszív immundefektust okozott HIV-negatív betegnél (2). Továbbá feltehető kofaktorszerepe az AIDS progressziójában (2).

A restrikciós fragmenshossz-profilok alapján a vírusnak két variánsa különböztethető meg (4, 7, 10, 14):

- HHV-6-A (U1102) (körülbelül 25%). Csak felnőttekből izolálták, ok-okozati összefüggése a betegségekkel nem teljesen ismert (15); kórokozó szerepét eddig egyértelműen nem bizonyították (10).

- HHV-6-B (Z29) (körülbelül 75%). Gyermekeknél, illetve immunkompromittált felnőttek körében okoz betegséget (15); az exanthema subitum és heveny, lázas megbetegedések kórokozója (10).

Mindkét variánst kimutatták csontvelő-transzplantáción átesett, illetve AIDS-es betegek encephalitise esetén (14).

A vírus feltehetőleg kontakt úton terjed: a gondozószemélyzet, illetve a szülők testnedvei, elsősorban nyála közvetítheti három hónapos kor után, amikor megszűnik a passzív maternalis immunitás. Egészséges felnőttek nyál- és bronchialis mirigyeiben gyakran mutatható ki a HHV-6 DNS-e (2, 3, 10). Az infekciót az újszülött a szoptatás révén az anyatejjel is akvirálhatja, de mivel anyatejből a HHV-6-DNS-t eddig nem tudták kimutatni, ez valószínűleg a transzmissziónak ritka formája (3, 11). Felmerült a vertikális transzmisszió egyéb útja is, de ez sem bizonyított (3).

A vírus által okozott betegségeket annak alapján érdemes két nagy csoportba sorolni, hogy a megbetegített személy ép vagy sérült immunitású-e.
 

HHV-6-infekciók ép immunitású betegeknél

Ép immunitású személyeknél a HHV-6 az esetek kisebb hányadában csak primer infekció formájában okoz megbetegedést. Nagyobb részben a vírussal való első találkozás szubklinikus fertőzést okoz. A gyermekek hároméves korukig csaknem 100%-ban átesnek rajta (4, 6). Incidenciája 9-16 hónapos korban a leggyakoribb (11, 15); az első hat hónapban (feltehetőleg a maternalis ellenanyagok protektív hatása miatt), illetve 24 hónapos koron túl csak kivételesen fordul elő (11). Heveny, lázas infekció miatt felvett gyermekek közel 10%-ánál, kétéves kor alatt 14%-uknál, 6-12 hónapos korú csecsemők 21%-ánál tudtak friss HHV-6-fertőzést kimutatni (viraemia és szerokonverzió). Láz nélküli, nem infekciós, heveny megbetegedéssel felvett hasonló korú gyermekeknél a vírus kóroki szerepét nem tudták igazolni (4, 11, 16). Incidenciájában szezonális ingadozás nem figyelhető meg (3, 11).

Prodromalis tünet, például apátia, irritabilitás, az esetek 14%-ában fordul elő (3).

A betegség tünetei változatosak; jellemző a magas láz, amely általában 2-4 napig tart, és magasabb a más, heveny, lázas betegségek esetén megszokottnál (3, 11). Gyakran ez az első lázas állapot a csecsemő életében. Irritabilitás, elesettség, lobos dobhártyák, nátha, conjunctivitis, súlyos szisztémás betegség klinikai képe, felső légúti (pharyngitis) és gastrointestinalis tünet (hasmenés, kiszáradás), szemhéjödéma szintén gyakori; köhögés, alsó légúti tünet, nyaki nyirokcsomó-duzzanat ritkábban fordul elő (3, 4, 11, 16, 17). Exanthema subitumnak megfelelő kiütés az első vizsgálat alkalmával 8,8-17%-ban jelenik meg; egyéb, nem jellegzetes exanthemák azonban további, körülbelül 26%-ban fordulnak elő (4, 11, 17). A kórisme megállapításáig leggyakoribb tüneti diagnózis az otitis media, az ismeretlen eredetű láz, az akut viralis szindróma, illetve a szepszis gyanúja (4, 11). Szövődmény nélkül a betegség lefolyása átlagosan hat nap (11).

Szövődményként felléphet elhúzódó (akár 2-3 hétig tartó) láz, intermittálóan exanthema, arthralgia, arthritis, encephalopathia, görcsök (ez a leggyakoribb), elődomborodó nagykutacs, meningitis, (meningo)encephalitis, thrombocytopenia, granulocytopenia, hepatitis, disszeminált fertőzés (11, 16, 17). Az idegrendszeri szövődmények mechanizmusa nem ismert, feltehetőleg nem egyszerűen a lázzal, hanem a vírus neurotropismusával is magyarázhatók.

A rutin laborleletek nem jellegzetesek. A fehérvérsejtszám az egyéb infekciókban megszokotthoz képest alacsonyabb, a granulocyták/lymphocyták aránya azonban hasonló (4, 11, 16, 17).

1988-ban ismerték fel, hogy a HHV-6 az exanthema subitum (roseola infantum, hatodik fertőző betegség) kórokozója (18). Ez általában a 6-36 hónaposokat érintő, 10-15 napos lappangási szakot követően hirtelen kialakuló, magas lázzal járó enyhe megbetegedés, amely márciustól júniusig diszkrét halmozódást mutat (3, 7, 11, 18). A lázas szak 3-5 nap után hirtelen szűnik meg, s ekkor egy napon belül előbb az arcon és/vagy a törzsön, majd a végtagokon morbilliform vagy rubeoliform, maculopapulosus kiütések jelennek meg, amelyek egy-két nap múlva nyom nélkül vagy enyhe pigmentációval eltűnnek (3, 19). A bőrjelenségeket gyakran - tévesen - a lázas betegségre adott antibiotikum okozta allergodermának tartják. A lágy szájpadon és az uvulán erythemás papulák (Nagayama-foltok) megjelenése a kiütéses szak vége felé gyakori (3). A lázas szakban a vérképben esetenként leukocytosis észlelhető, majd a kiütéses szakban inkább leukopenia jellemző, a mononukleáris sejtek túlsúlyával. A betegség contagiositása alacsony, még családon belül is csak ritkán terjed (5).

A primer HHV-6-infekció leggyakoribb és az elmúlt évek során igen sokat vizsgált szövődménye a lázas convulsio. Incidenciáját a különböző irodalmi megfigyelések 0,5 és 50% közé teszik HHV-6-fertőzésben. Már korábban is feltételezték, hogy az exanthema subitum lázgörcsre hajlamosító betegség (19). Más megközelítésben: szepszis, illetve neuroinfekció gyanúja miatt lumbalpunctión átesett három év alatti gyermekek 14,8%-ának liquorából tudták kimutatni a vírusgenomot; akiknek a keringő mononukleáris sejtjeiben is sikerült kimutatni, azoknál 41,9%-nak találták ezt az arányt. Ez a tény a vírus neuroinvazív jellege mellett szól. Valamennyi liquor rutinvizsgálata (fehérje, cukor, sejtszám) normális eredményt adott (11, 19, 20). Caserta és munkatársai ugyanakkor sok olyan lázgörcsös gyermeknél is kimutatták a vírusgenomot, akiknél friss infekciót (viraemiát és szerokonverziót) nem igazoltak (20).

Kondo korábban exanthema subitumon átesett lázgörcsös gyermekek liquorát vizsgálta HHV-6 szempontjából. A PCR-vizsgálat mindegyik olyan gyermeknél pozitív eredményt adott, ahol a lázgörcs recidivált; míg az első lázgörccsel jelentkezőknél csak 14%-ban kapott pozitív eredményt (19). A liquorban szerokonverziót egyik csoportban sem tudott kimutatni, azaz ismétlődő lázgörcsök alkalmával nincs aktív HHV-6-neuroinfekció. Valószínűleg primer HHV-6-infekció során a vírus közvetlenül be tud hatolni a központi idegrendszerbe; ez a neuroinvázió akár azonnal, akár egy későbbi lázas állapotban idegrendszeri tünetekhez vezethet; azaz a vírus perzisztálása a központi idegrendszerben (latens infekció) a későbbi lázas convulsiók fontos rizikófaktora lehet: a láz a latens infekciót reaktiválhatja (19).

Jee munkatársaival a hat hónapos-ötéves korú csecsemők, illetve gyermekek 2-4%-os lázgörcs-incidenciájával szemben, igazolt HHV-6-infekcióban 14%-os előfordulási arányt talált (16). Érdekes azonban, hogy közülük csak 20%-uknál várható egy éven belül újabb lázgörcs, míg az egyéb infekció kapcsán görcsölő gyermekeknél ez az arány 40%-os, többszöri recidíva előfordulása pedig a két csoportban 6%-os, illetve 18%-os. Figyelemre méltó még, hogy ugyanebben a vizsgálatban a PCR-rel HHV-6-pozitív csoportban epilepszia nem alakult ki, míg a PCR-negatív csoportban ugyanazon megfigyelési idő alatt ennek előfordulását 10%-osnak találták.

Barone és munkacsoportja első lázgörcsön átesett csecsemők és kisdedek 19%-ánál tenyésztéssel, 26%-uknál szerológiai módszerrel mutatta ki a HHV-6-ot (17).

Az eddig említetteknek ellentmond Teach és munkatársainak a megfigyelése, hogy 23, lázas convulsión átesett gyermek közül egynél sem tudtak kimutatni HHV-6-ot (21).

Látható, hogy a lázgörcsök és a HHV-6-infekciók kapcsolata korántsem egyértelmű, és tisztázása még további, jól megtervezett vizsgálatokat igényel. Egyelőre megválaszolatlan kérdés az is, hogy a lázas convulsiókkal kapcsolatosan feltételezett genetikai prediszpozíció (legalábbis részben) nem a HHV-6-ra adott immunválasz genetikai sajátságaival magyarázható-e (19).

Exanthema subitum, illetve primer HHV-6-infekció lázas szakában gyakran fordul elő más neurológiai tünet is: elődomborodó nagykutacs, hányás, irritabilitás (19). Neurológiai tüneteket mutató, exanthema subitumban szenvedő gyermekek 90%-ának, míg a neurológiai tüneteket nem mutató kontrollcsoport 0%-ának liquorából mutatható ki PCR-rel a vírus (19).

A primer HHV-6-infekció ritka szövődménye az encephalitis, illetve a meningoencephalitis (7, 19, 22); immunkompetens és immundeficiens betegeknél egyaránt előfordulhat (6). Patomechanizmusát illetően két alapvető feltételezés ismert: vagy a gliasejteket érő direkt vírusinvázió, vagy vasculitis okozta agyi keringészavar vezet a neurológiai tünetek kialakulásához (10, 22).

McCullers munkatársaival 138, fokális (nem HSV okozta) encephalitises beteg közül kilencnél mutatott ki a liquorból HHV-6-ot (7). A fokális jelleget neurológiai gócjelek, EEG (fokális meglassulás, spike-ok), képalkotó vizsgálat (a parietalis, illetve a frontotemporalis régió hipodenzitása/jelfokozódása) igazolta. A liquor sejtszáma átlagosan 81/mikroliter (14% granulocyta, 86% lymphocyta), a liquorfehérje 0,57 g/l volt. A klinikai képben nem észleltek különbséget a HHV-6-pozitív és -negatív csoport között. A kilenc beteg közül négy maradvány nélkül gyógyult; három betegnél enyhe, illetve közepesen súlyos maradványtünet (memóriazavar, a fejlődés lassulása, csökkent fizikai teljesítmény) állt fenn; egy betegnél súlyos fokális epilepsziát észleltek, egy beteg meghalt.

Yanagihara közölt esetében egy csecsemő encephalitise hemiparesissel járt, CT-képét frontoparietalis lebenyatrophia jellemezte, a SPECT-en (single photon emission computed tomography) ugyanitt hypoperfusiót láttak (22).

Egy immunkompetens, 23 hónapos csecsemőnél a tegmentum pontist és a thalamust érintő fatális haemorrhagiás encephalitis zajlott le primer HHV-6-infekció kapcsán (23).

Leírtak feltehetően HHV-6 okozta szubakut encephalitis következtében fellépett hirtelen halált sclerosis tuberosás serdülőnél (24).

Primer HHV-6-infekciók további, ritka klinikai manifesztációja még a felnőttek mononucleosis infectiosa-szerű lázas megbetegedése (14), valamint a felnőtt- és gyermekkori fulmináns hepatitis (7, 14). Igen ritkán immunkompetens betegeknél is létrehozhat a vírus mieloszuppressziót (14, 25).

Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a myelin elleni autoimmun reakciók központi szerepet játszanak a patogenezisben. A pontos mechanizmus még nem ismert, azonban nagyon valószínű, hogy bizonyos esetekben vírusinfekciók is részt vesznek a folyamatban (6). Schubokban zajló sclerosis multiplex esetén a betegek agyából, illetve liquorából nagyobb arányban mutattak ki (PCR-rel, immunhisztokémiai és szerológiai módszerekkel) HHV-6-ot, mint nem sclerosis multiplexeseknél; más tanulmányok ezt nem erősítették meg (6, 9). Kérdés marad, hogy ubiquitaer vírus játszhat-e kórnemző szerepet egy 1:1000 incidenciájú betegségben (6). A HHV-6-reaktiváció által kiváltott immunválasz is okozhat gyulladásos plakkot, illetve meglévő sclerosis multiplexes laesio amplifikációját. A demyelinisatiós folyamat beindításában ugyancsak szerepet játszhatnak az oligodendrocytákban szaporodó vírusok is (6). A sclerosis multiplex ezen speciális eseteiben szükségessé válhat az antiviralis terápia: foscarnet vagy ganciclovir alkalmazása, amelyeket csontvelő-transzplantáció utáni HHV-6 okozta encephalitisben sikerrel alkalmaztak (6). Mindenesetre az eddigi adatokat kritikával kell fogadni, mivel éppen a sclerosis multiplexet az elmúlt évtizedek során már számos vírussal próbálták ok-okozati összefüggésbe hozni, de eddig egyik ilyen elmélet sem állta ki az idők próbáját (6).
 

Immunszupprimált betegek infekciói

A primer infekciót követően a macrophagokban perzisztáló vírus immunszupprimált egyéneknél (AIDS-ben, lymphoproliferativ betegségben szenvedők, csontvelő-, illetve szervtranszplantáción átesettek) megtámadhat bizonyos szerveket (19).

Ezeknél a betegeknél gyakran igen súlyos, életveszélyes infekciók alakulnak ki. Legkiterjedtebben az allogén csontvelő-átültetésen átesett betegeknél tanulmányozták a HHV-6 patogén hatásait, de szervtranszplantáltakon is végeztek felméréseket (8, 12). Bethge és munkatársai rendszeres, hetenkénti szűrővizsgálatot (PCR) javasolnak ebben a betegcsoportban a transzplantációt követő első három hónapban (10). Autológ csontvelő-transzplantáción átesett betegek 30%-ának keringő mononukleáris sejtjeiből tudták kimutatni PCR-rel a vírust, de reaktivációt jelző plazma-PCR-pozitivitást, illetve klinikai tüneteket nem találtak (12). Csontvelő-transzplantáción átesett betegek 38-60%-a PCR-pozitív, többnyire a B variánsra (10); szervtranszplantáción átesetteknél ez az arány 14-82%-os lehet 2-4 héttel a transzplantáció után (2). Májtranszplantáltaknál jelentős szerepet tulajdonítottak a HHV-6-nak a nem baktérium vagy gomba által okozott lázas állapotokban, illetve neutropeniás lázas betegeknél, a transzplantációt követő egy éven belül (26).

Több klinikai és kísérleti adat utal arra, hogy a HHV-6 az AIDS lefolyása során kofaktor szerepet játszik, a CD4+ sejtek koinfekciója révén felgyorsítva az átmenetet a kifejlett AIDS stádiumába (15).

Sérült immunitású betegeknél okvetlenül gondolni kell HHV-6-reinfekcióra a következő esetekben: különböző lázas állapotok, bőrkiütések, súlyos interstitialis pneumonitis, sinusitis, mieloszuppresszió (akár két évvel a CML miatti allogén csontvelő-transzplantáció után is), hemophagocytosis szindróma, graft versus host betegség, rejectio vesetranszplantáltakon, hepatitis, retinitis (2, 8-10, 12, 25).

A HHV-6-koinfekció fogékonyabbá teszi a transzplantált betegeket gomba-, CMV-, illetve EBV-infekciók iránt, valamint súlyosbíthatja ezen fertőzések lefolyását (2, 10).

Immunszupprimált betegeknél a HHV-6 okozta encephalitis ugyancsak igen súlyos lefolyásúvá válhat: kétoldali mesiotemporalis régiót érintő fatális encephalitist, cerebellaris és hippocampalis részvételű, súlyos gyulladást egyaránt közöltek, az EEG-n meglassult háttérben herpes okozta encephalitisre jellemző periodikus, meredek kisülésekkel (8). A klinikai képet hányinger, fejfájás, retrográd amnézia, aluszékonyság, desorientatio, tremor, nystagmus, ataxia jellemzi. Más herpesvírusokhoz hasonlóan tehát nagyon jellemző a limbicus rendszer érintettsége (10). A liquorban a sejtszaporulat minimális, a fehérjeszint többnyire normális (8, 10). Bethge és munkatársainak betegei háromhetes foscarnetkezelésre gyógyultak (10).

AIDS-es betegeknél különböző kiterjedésű demyelinisatiós foltok alakulnak ki az agyban, ebben a HHV-6-nak kóroki szerepet tulajdonítanak (8, 10). Bossolasco és munkatársai nagy betegcsoportjában központi idegrendszeri tüneteket mutató, HIV-pozitív betegeknél csak 2,2%-uk liquorát találták HHV-6-pozitívnak, de mindegyiküknél kimutatták egyéb neurotrop kórokozó (többnyire CMV) jelenlétét is (27). Ennek alapján a HHV-6 önálló kóroki szerepét nem látják igazoltnak, de felvetik a CMV-vel való koinfekció jelentőségét.

A HHV-6 kóroki szerepe fel kell, hogy merüljön minden immunkompromittált beteg mással nem magyarázható központi idegrendszeri megbetegedése esetén; mivel a vírus antiviralis kezelésre érzékeny lehet, a terápia azonnali elkezdése javasolt (8).
 

Diagnosztika

A vírus kimutatására többféle módszer áll rendelkezésre, leggyakrabban ezek együttes alkalmazása szükséges. Egy-egy vizsgálat interpretálása önmagában sokszor félrevezető lehet.

Ma is a legspecifikusabb és igen érzékeny módszer a vírusizolálás keringő mononukleáris sejtekből, liquorból, agyszövetből; mindig friss infekciót jelez, néhány nappal az akut szak után már negatívvá válik (11). Hátránya, hogy időigényes; elvégzése több hétig tart.

Ugyancsak direkt diagnosztikai módszer a PCR, amellyel a vírusgenomot sikerül kimutatni keringő mononukleáris sejtekből, encephalitis esetén liquorból, agyszövetből, csontvelő-aplasia esetén a csontvelőből (6, 14, 19, 23, 25). Az úgynevezett nested-PCR-technika szenzitivitása igen magas: akár tíz víruskópia kimutatására is képes (11, 19). Az értékelést megnehezíti, hogy ezzel a metodikával egészséges emberek 43-50%-ának agyából is kimutatható HHV-6-genom, s az esetek nagy részében még hónapokkal, sőt évekkel a primer infekciót vagy reaktivációt követően is pozitív lehet (6, 11, 14). Tünetmentes újszülöttek 29%-ánál is pozitív eredményt kaptak a PCR-technikával, körülbelül a felük később HHV-6-infekciót akvirált, másik felük negatívvá vált, illetve tünetmentes pozitív maradt (11).

Moschettini és munkatársai a vérplazmából végzett PCR-t tartják a vírusreaktiváció legmegbízhatóbb markerének, így a pontos megítélés céljából a keringő mononukleáris sejtek PCR-jével egyidejűleg ezt is elvégzik (12).

Keringő mononukleáris sejtekből lehetőség nyílik az igen korai (immediate early) antigén detektálására, humán diploid fibroblastokra végzett kétnapos leoltás után: csontvelő-transzplantáción és májtranszplantáción átesett betegeknél szenzitivitása 86%-os, specificitása 100%-os; ez azonban ma még nem rutinvizsgálat, klinikai értékének megállapítása folyik (2).

A direkt víruskimutatási eljárásokat szervesen egészítik ki a szerológiai módszerek, immunfluoreszcens teszt vagy ELISA. Ellenanyagválasz a betegség kezdetén általában még nincsen, a convalescens szakban azonban már kimutatható, azaz szerokonverzió jön létre. Kivételt képeznek a fiatal csecsemők, akiknél anyai ellenanyagok esetleg már az infekció kezdetén is kimutathatók (11). Ezek nem mindig protektív hatásúak, s titerük a születéstől négy-öt hónapos korig csökken, majd az átvészelt primer infekciót követően a saját, HHV-6 elleni IgG-titer 13-24 hónapos korig emelkedik. Ekkor 70-95%-ban mutat már szerokonverziót, csakúgy, mint felnőtteknél (7-11).

Pruksananonda és munkatársai vizsgálatában legalább négyszeres antitesttiter-emelkedést találtak az izolálással pozitívnak bizonyult betegek 85%-ánál, a betegek további 15%-a többnyire három hónapnál fiatalabb csecsemő volt, s így valószínűleg a már kezdetben észlelt anyai ellenanyagok jelenléte miatt nem regisztráltak olyan jelentős titeremelkedést (4).

A betegek követése során második szerokonverziót (tünetmentes reaktivációt) 26%-ban észleltek (11).
 

Terápia

A vírus in vitro szenzitív ganciclovirre (3). Sérült immunitású betegek encephalitise sikerrel kezelhető ganciclovir (10 mg/ttkg/nap adagban) vagy foscarnet (180 mg/ttkg/nap adagban) két-három hétig tartó adásával, illetve a két szer kombinációjával. Acyclovirre kevésbé érzékeny a kórokozó (2, 25, 26). A ganciclovir iránti érzékenység a HHV-6-A variáns esetében változó; ezért ha a HHV-6 altípusa, illetve érzékenysége nem ismert, előnyben részesítendő a foscarnet (mellette szól még a magasabb liquorkoncentrációja is) (10). Nincs azonban randomizált tanulmány, amely egyértelműen eldöntötte volna a kérdést, hogy melyik szerrel kell indítani a kezelést (2). Csakúgy, mint herpes simplex okozta encephalitis esetén, a kezelés megkezdése HHV-6 okozta encephalitisben is minél korábban, még a diagnosztikus eredmények megérkezése előtt, empirikus alapon javasolt (10).

Nincsenek terápiás protokollok, de vélhetően hasonlóképpen kezelendők az immunszupprimált betegek egyéb súlyos HHV-6-infekciói.

Ép immunrendszerű betegeknél nem igényel kezelést az exanthema subitum, illetve a primer infekció többi megnyilvánulása. A súlyosabb manifesztációkat illetően (például encephalitis) még nincs kellő tapasztalat.

Összefoglalva: A HHV-6 nemrég felismert vírus, amelyről már sokat tudunk ugyan, kórfolyamatokban játszott pontos szerepének feltérképezése azonban még nem történt meg. Így a róla ez idáig alkotott képünk az elkövetkező évek során vélhetően sokat fog változni.

Irodalom

  1. Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, Josephs SF, Sturzenegger S, Kaplan M, et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science 1986;234:596-601.
  2. Gentile G. Post-transplant HHV-6 Diseases. Herpes 2000;7:24-7.
  3. Asano Y, Yoshikawa T, Sudga S, Kobayashi I, Nakashima T, Yazaki T, et al. Clinical features of infants with primary human herpesvirus 6 infection (exanthem subitum, roseola infantum). Pediatrics 1994;93:104-8.
  4. Pruksananonda P, Hall CB, Insel RA, McIntyre K, Pellett PE, Long CE, et al. Primary human herpesvirus 6 infection in young children. N Engl J Med 1992;326:1445-50.
  5. Nyerges G. (szerk.). Infektológia. Budapest: Springer; 1992. p. 357-8.
  6. Meinl E. Concepts of viral pathogenesis of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 1999;12:303-7.
  7. McCullers JA, Lakeman FD, Whitley RJ. Human herpesvirus 6 is associated with focal encephalitis. Clin Infect Dis 1995;21:571-6.
  8. De Almeida Rodrigues G, Nagendra S, Lee C-K, De Malghăes-Silverman M. Human herpes virus/fatal encephalitis in a bone marrow recipient. Scand J Infect Dis 1999;31:313-5.
  9. Rotola A, Cassai E, Tola MR, Granieri E, Di Luca D. Human herpesvirus 6 is latent in peripheral blood of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:529-31.
  10. Bethge W, Beck R, Jahn G, Mundinger P, Kanz L, Einsele H. Successful treatment of human herpesvirus-6 encephalitis after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999;24:1245-8.
  11. Hall CB, Long CE, Schnabel KC, Caserta MT, McIntyre KM, Costanzo MA, et al. Human herpesvirus-6 infection in children. A prospective study of complications and reactivation. N Engl J Med 1994;331:432-8.
  12. Moschettini D, Galieni P, Valensin PE, Laszlo D, Scalia G, Tozzi M. Human herpesvirus 6 infection in autologous bone marrow transplant recipients: A prospective study. J Med Virol 2000;60:39-42.
  13. Chan PKS, Ng HK, Cheng AFB. Detection of human herpesviruses 6 and 7 genomic sequences in brain tumours. J Clin Pathol 1999;52:620-3.
  14. Chan PKS, Ng H-K, Hui M, Ip M, Cheung JLK, Cheng AF. Presence of human herpesviruses 6, 7 and 8 DNA sequences in normal brain tissue. J Med Virol 1999;59:491-5.
  15. Santoro F, Kennedy PE, Locatelli G, Malnati MS, Berger EA, Lusso P. CD 46 Is a cellular receptor for human herpesvirus 6. Cell 1999;99:817-27.
  16. Jee SH, Long CE, Schnabel KC, Sehgal M, Epstein LG, Hall CB. Risk of recurrent seizures after a primary human herpesvirus 6-induced febrile seizure. Pediatr Infect Dis J 1998;17:43-8.
  17. Barone SR, Kaplan MH, Krilov LR. Human herpesvirus-6 infection in children with first febrile seizures. J Pediatr 1995;127:95-7.
  18. Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K, Takahashi M, Kondo T, Asano Y, et al. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet 1988;1:1065-7.
  19. Kondo K, Nagafuji H, Tomomori C, Yamanishi K. Association of human herpesvirus-6 infection of the central nervous system with recurrence of febrile convulsions. J Infect Dis 1993;167:1197-200.
  20. Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, McIntyre K, Long C, Costanzo M, et al. Neuroinvasion and persistence of human herpesvirus 6 in children. J Inf Dis 1994;170:1586-9.
  21. Teach SJ, Wallace HL, Evans MJ, Duffner PK, Hay J, Faden HS. Human herpesviruses types 6 and 7 and febrile seizures. Pediatr Neurol 1999;21:699-703.
  22. Yanagihara K, Tanaka-Kaya K, Itagaki Y, Toribe Y, Arita K, Yamanishi K, et al. Human herpesvirus 6 meningoencephalitis with sequelae. Pediatr Inf Dis J 1995;14:240-1.
  23. Ahtiluoto S, Mannonen L, Paetau A, Vaheri A, Koskiniemi M, Rautianen P. In situ hybridization detection of human herpesvirus/in brain tissue from fatal encephalitis. Pediatrics 2000;105:431-3.
  24. Wang J, Huff K, McMasters R, Cornford ME. Sudden unexpected death associated with HHV-6 in an adolescent with tuberous sclerosis. Pediatr Neurol 1999;21:488-91.
  25. Johnston RE, Geretti AM, Prentice HG, Clark AD, Wheeler AC, Potter M, et al. HHV-6-related secondary graft failure following allogenic bone marrow transplantation. Br J Haematol 1999;105:1041-3.
  26. Chang FY, Singh N, Gayowski T, Wagener MM, Marino IR. Fever in liver transplant recipients: changing spectrum of etiologic agents. Clin Inf Dis 1998;26:59-65.
  27. Bossolasco S, Marenzi R, Dahl H, Vago L, Terreni MR, Broccolo F, et al. Human herpesvirus 6 in cerebrospinal fluid of patients infected with HIV: frequency and clinical significance. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:789-92.


Infections caused he human herpesvirus-6

Human herpesvirus-6, member of the herpesvirus family was first isolated in 1986. It was described as the causal agent of exanthem subitum in 1988. Primary infection with the virus is asymptomatic in most cases, but may present as acute febrile illness of infants and children or as exanthem subitum. Febrile convulsion is a frequent complication of the primary infection in immunocompetent patients, and its possible relationship with HHV-6 is subject of keen interest. The usually harmless first presentation of the disease may seldom be complicated by other neurological symptoms or even encephalitis.

Following primary infection the latent virus may result in severe, life-threatening infections in immunocompromised individuals.

There are direct and indirect methods available for the detection of the virus. These usually need to be interpreted with extra caution since positive results can often be obtained from healthy subjects.
HHV-6 is susceptible to ganciclovir and foscarnet, and severe life-threatening infections can be successfully treated.

Correspondence: Dr. Liptai Zoltán: Hospital Szent László, 1st Department of Pediatrics;
H-1097 Budapest, Gyáli út 5-7.

human herpesvirus-6, HHV-6, exanthem subitum, febrile convulsion, bone marrow transplantation, solid organ transplantation