RÖVID KÖZLEMÉNYEK
Daganatos megbetegedések gyakori előfordulása myeloma multiplexben szenvedő betegek családjában
Várkonyi Judit, Kovalszky Ilona, Németh Attila, Demeter Judit, Raposa Tibor
 
 
 
 

dr. Várkonyi Judit: III. Belgyógyászati Klinika;
1125 Budapest, Kútvölgyi út 4.
dr. Kovalszky Ilona, dr. Németh Attila: Kísérletes és Rákkutató Intézet;
dr. Demeter Judit: Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar, I. Belgyógyászati Klinika;
dr. Raposa Tibor: Szent István Kórház, III. Belgyógyászati Osztály; Budapest.

LAM 2000;10 (7-8): 572-576.

Érkezett: 2000. február 11.
Elfogadva: 2000. június 21. 



ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS - Százhuszonöt myeloma multiplexben szenvedő beteg adatainak elemzésekor a szerzők azt észlelték, hogy e betegek családjában a daganatos megbetegedések száma negyvenszer több, mint az átlagpopulációban. Tanulmányukban a fenti jelenségre keresték a választ.

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK - Száztizenegy, myeloma multiplexes beteg adatait elemezték retrospektíven. Összefüggést kerestek a myeloma típusa, a vércsoport-tulajdonság és a fokozott daganatos kockázat között. További 14 beteg és 16 egészséges hozzátartozó vérmintáin analízist végeztek a p53 szuppresszor gén mutációjának kimutatására.

EREDMÉNYEK - A tumorfajták eloszlási aránya tekintetében nem volt különbség a normálpopulációhoz képest. Amíg a myelomás betegek vércsoport-tulajdonsága és a családban talált gyakoribb daganat-előfordulás között nem találtak összefüggést, addig azok között, akiknek egyéb daganatos megbetegedésük is volt, több IgA-típusú myelomás beteget regisztráltak. Azok a myelomás betegek, akiknek megelőzően vagy egyidejűleg más tumoruk is volt, rövidebb ideig éltek.

KÖVETKEZTETÉSEK - Tekintettel arra, hogy egy esetben sem találtak mutációt a p53 szuppresszor gén 4-8 exonjaiban, a fokozott daganatos hajlam okainak további kutatását látják szükségesnek. Felhívják a figyelmet a fokozott rizikójú családok rendszeres rákszűrő vizsgálatának jelentőségére.

myeloma multiplex, daganatok családi halmozódása, p53 szuppresszor gén


A myeloma multiplex klonális, a plazmasejtté differenciálódott B-sejt proliferációjával jellemzett megbetegedés, amely az esetek döntő többségében monoklonális immunglobulin termelődésével jár. Általában a 60 évnél idősebbek megbetegedése. A kóros plazmasejtek felszaporodása észlelhető a csontvelőben, ritkán extramedullarisan is. A klinikai képet a jellegzetes litikus csontlaesiók, patológiás fracturák, csontfájdalmak, vérszegénység, előrehaladottabb stádiumban a veseműködés beszűkülése, gyakori infekciók, hiperviszkozitási tünetek és coagulopathia jellemzi. A betegek átlagos élettartama a jelenleg elérhető komplex kezelés mellett is csupán három év. A myeloma előfordulása világszerte évről évre növekszik. A diagnosztikus eszközök fejlődésének, a népesség átlagos élettartam-növekedésének is betudható jelenség mellett feltűnő, hogy a betegség az 55 év alatti korosztályban is egyre nagyobb számban fordul elő. Felmerül ennek hátterében környezeti tényezők szerepe is. A környezeti ártalmak eliminálásában valószínűleg örökletesen fennálló interindividuális különbségek eredményezik a különféle daganatok családon belüli gyakori előfordulását (1, 2). A vércsoport-tulajdonság és a betegségek kapcsolata sokat vizsgált terület. Tankönyvi adat, hogy egyes daganatféleségek - például a gyomorrák - az A-vércsoportúak körében gyakoribbak, míg a fekélybetegség inkább a nullás vércsoportúak között fordul elő nagyobb számban. Összefüggést találtak a P-vércsoport-tulajdonság és a húgyúti infekciók között is. Az uropathogen E. coli törzsek fertőző hatásukat a P-vércsoport-struktúrával rendelkező uroepithelialis sejtekhez való kötődésük révén fejtik ki, így azok az egyének, akik P-vércsoportra nézve negatívak, kevésbé hajlamosak pyelonephritisre. A szerző saját, korábbi, nem publikált, 100 B-CLL esetre vonatkozó felmérése szerint, a vizsgált csoportban, az átlagpopuláció vércsoport-eloszlási arányától való eltérés nem volt kimutatható. A vércsoport-tulajdonság patogenetikai szerepe a daganatos hajlam vonatkozásában nem tisztázott.

Közismert tény, hogy a szuppresszor génekben bekövetkező, a funkciót érintő mutáció vagy a gén elvesztése fokozott kockázatot jelent a daganatképződésre. A daganatos megbetegedések mintegy 50%-ában mutatható ki a p53 gén inaktivációja (3).

A myeloma multiplex és egyéb daganatos betegségek családi előfordulásáról kevés adat jelent meg a szakirodalomban (4-6). Nagy betegszámú, pontos statisztikai analízis tudomásunk szerint ez idáig nem történt. Myelomás betegek esetében csaknem 100%-ban észlelhetők kromoszómaeltérések (7). Egyes szerzők úgy találták, hogy a p53 szuppresszor gén mutációja myelomában nem gyakori jelenség (8), a betegség előrehaladott stádiumában viszont csaknem mindig kimutatható (9). Az egymásnak némiképp ellentmondó irodalmi adatok felvetik az idevonatkozó kutatások szükségességét. Tanulmányunk célja az volt, hogy myelomás betegeink adatainak elemzése nyomán kimutassuk, van-e összefüggés a myeloma típusa, a vércsoport-tulajdonság és a fokozott daganatkockázat között. Emellett a vizsgálat idejében éppen gondozott betegek és a vizsgálatra vállalkozó egészséges családtagjaik körében elvégeztük a p53 gén analízisét. A veleszületetten jelen lévő, örökölt (germline) mutáció ugyanis magyarázatul szolgálhatna a myelomás családokban észlelt fokozott daganatos kockázatra vonatkozóan.
 

Betegek és módszerek

Retrospektíven elemeztük az 1981-1991 közötti periódusban a Semmelweis Orvostudományi Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinikáján észlelt, myeloma multiplexben szenvedő 111 beteg adatait. Regisztráltuk a betegeknek a myeloma kialakulását megelőzően vagy egyidejűleg diagnosztizált egyéb malignus daganatos megbetegedését, valamint az elsőfokú rokonaik (apa, anya, testvér, gyermek) körében előforduló rosszindulatú daganatokat. A myelomás betegeket aszerint csoportosítottuk, hogy volt-e a családjukban daganatos beteg,  illetve volt-e a myelomán kívül másik tumoruk, a vizsgálat idején vagy azt megelőzően, illetve ez a jelenség mutatott-e összefüggést a beteg vércsoport-tulajdonságával vagy a monoklonális fehérje típusával (1. táblázat). Az 1. táblázatban tüntettük fel a regisztrált tumorokat is eredetük szerint.
 

1. táblázat. A myelomás betegek csoportosítása a daganatok családi  előfordulása alapján a tumorok megnevezésével. A retrospektív analízis adatai (n=111)

A csoport: azon betegek csoportja, akiknek családjában*** nem fordult elő daganat. 
B csoport: azon betegek csoportja, akiknek családjában daganatos betegség előfordult.
C csoport: azon betegek csoportja, akik a myelomán kívül egyéb daganatos betegségben is szenvedtek. 
* Retrospektíven 111 eset adatait dolgoztuk fel. Az archív anyagban, most már pótolhatatlanul, nem minden adat állt rendelkezésre, és ennek következtében az egyes csoportoknál feltüntetett esetszám a részadatok számában nem tükröződik. Az A és B csoportok közötti átfedés miatt (8 esetben, amikor a betegnek és családtagjának is volt a myelomán kívüli tumoros betegsége) az esetek számának összege látszólag nyolccal több (111+8=119). 
† 38 hozzátartozót érintett, tekintve, hogy egyiküknek kétféle tumora is volt. 
**5 plazmasejtes, 1 akut myeloid leukaemia 
†† egy betegnek kétféle daganata is volt
*** apa, anya, testvér, gyermek

2. táblázat. A p53 szuppresszor gén mutációjának vizsgálatakor alkalmazott szekvenciák
 

A fentiekben vázolt adatelemzés mellett 14, myeloma multiplexben szenvedő betegnél és a betegek 16, egészséges, elsőfokú rokonánál elvégeztük a p53 szuppresszor gén mutációjának vizsgálatát PCR-SSCP módszer felhasználásával (10) (2. táblázat).

A betegek és rokonaik vérmintáinak levétele és vizsgálata az érintettek tájékozott beleegyezésével és a Tukeb jóváhagyásával történt ( No. 9/1977).
 

Számítások, statisztikai elemzés

A 125 myelomás beteg a retrospektív analízis 111, valamint a prospektív tanulmány 14 betegéből adódik. Adataikat az 1. és a 3. táblázat tartalmazza.
 

3. táblázat. A p53 szuppresszor gén mutációja szempontjából vizsgált myelomás betegek adatai. A családban előforduló tumorok

*Durie B. G. M. szerint (11) 
NI: nem ismert; MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance

4. táblázat. A myelomás betegek és családtagjaik daganatos megbetegedésének kockázata számítások alapján
Fisher-féle egzakt teszt alapján 
CI : megbízhatósági tartomány (konfidenciaintervallum)
*Esélyhányados az átlagpopulációhoz viszonyítva: 126,6 (95% CI: 83,27-192,5); p<0,0001
**Esélyhányados az átlagpopulációhoz viszonyítva: 29,12 (95% CI: 21,59-39,29); p<0,0001
***Esélyhányados az egyenes ági rokonokat a betegekhez viszonyítva: 4,348 (95% CI: 2,673-7,074); p<0,0001
 

A 4. táblázat azt mutatja, hogy a normálpopuláció daganatos halálozásának és a tanulmány 125 betegének, valamint betegenként hat elsőfokú rokonnak az adatai összehasonlítható csoportokat képeznek, s a különbség közöttük a daganatos kockázatot tekintve szignifikáns. A tíz évet felölelő tanulmány 1991-ben lezárult. A myelomás betegek átlagos túlélését figyelembe véve a tanulmány idejében morbiditásként számolt daganat-előfordulás a jelen közlemény írásakor mortalitásnak számítható. A szerzők a 125 myelomás beteg családi daganatos megbetegedéséről pontos információt kaphattak, hiszen a szülő-gyermek-testvér relációban ez feltételezhető. A benignus daganatok nem kerültek be a tanulmányba. A myelomás betegek egyéb malignus betegségeiről zárójelentések tanúskodtak. Az 1. táblázat B csoportjában  a 111 myelomás családjában előforduló daganatokat tüntettük fel, a C csoportban kizárólag azon myelomás betegek tumorai, illetve adatai szerepelnek, akiknek a myelomán kívül másik malignus betegségük is volt. Tanulmányunkban összesen 13 leukaemiát regisztráltunk, amelyek közül hat plazmasejtes leukaemia volt. A plazmasejtes leukaemia a myelomás alapbetegség transzformálódásának ritka, de közismert formája, így leukaemiaként történő szerepeltetésük jogosnak tűnik, ugyanakkor a statisztikai számításokat, elhanyagolható számuk miatt, nem befolyásolják. A 3. táblázatban a p53-as tanulmányban szereplő betegek és családjuk körében előforduló daganatokat mutatjuk be, feltüntetve a többi, a tanulmány szempontjából releváns adatot.

A 40-szeres daganatos kockázat kiszámítása a következőképpen történt: a 125 myelomás és 750 hozzátartozó körében összesen 87 daganatot regisztráltunk. Ezt aránypárba állítottunk a kiválasztott 1985-ös esztendő 271/100000-es daganatos halálozásával.
 

Eredmények

A 125, myelomában szenvedő beteg adatai és a családvizsgálat alapján 40-szeres daganat-előfordulást regisztráltunk az érintettek esetében a magyar átlagpopulációhoz képest.
 

5. táblázat. A KSH mortalitási adatai az összes daganatra és a myeloma multiplexre vonatkozóan 

1985-ben 271 daganatos halálozást észleltek 100 000 lakosra vonatkozóan.

 

Az évenkénti tumorregiszterből (KSH) az 1985-ös, a vizsgált periódus félidejét reprezentáló évet emeltük ki. Ekkor 271 daganatos halálozás jutott 100000 lakosra (5. táblázat). Az is megfigyelhető, hogy 1993-ig a myelomás mortalitás egyre növekszik, a következő években pedig stagnál. Ennek oka felderítetlen, felmerülhet azonban az 1986-os csernobili atomrobbanás utóhatásának lehetősége is. A 4. táblázat mutatja, hogy a daganatkockázat a myelomás családokban szignifikánsan fokozott. A felmérés szerint a myelomások családjában előforduló daganatok eredetüket tekintve megfelelnek a normálnépességben előfordultaknak, mivel főként tüdő-, gyomor-bélrendszeri, uterus- és prostatacarcinoma szerepelt közöttük (1. táblázat).

Huszonnyolc myelomás betegnek volt megelőzően vagy egyidejűleg másik tumora is, és ötükben  alakult ki terminálisan plazmasejtes leukaemia (1. táblázat, C csoport).

Azok a betegek, akiknek a myelomán kívül más tumoruk is volt, rövidebb ideig éltek.

Vizsgálataink szerint a vércsoport-tulajdonság nem volt meghatározó a tumorok incidenciáját illetően. Gyakoribb volt az IgA-típusú megbetegedés azok között a myelomások között, akiknek a kórlefolyása során a myelomán kívül egyéb daganatuk is volt. Nem találtunk p53 szuppresszorgén-mutációt sem a vizsgált betegekben, sem elsőfokú rokonaik között.
 

Megbeszélés

A világszerte növekvő daganatos morbiditás és mortalitás hazai megnyilvánulása is a fokozott környezetszennyeződéssel, a feltételezetten fokozódó ionizációs sugárzással állhat összefüggésben.

Munkánk során a myelomás betegek és elsőfokú rokonaik között 40-szer több daganat előfordulását észleltük, mint ahogy az a magyar átlaglakosság daganatos mortalitási adatai alapján várható lett volna. Ez a szám megfelel a WHO tudományos csoportja által 1995-ben közölt, az immundeficiens betegek körében tapasztalt daganatos kockázat mértékének (11).

Vizsgálataink szerint a vércsoport-tulajdonság nem áll összefüggésben az észlelt fokozott daganatos kockázattal. Tisztázatlan, hogy miért több az IgA-típusú myelomások között a daganatos megbetegedés. A p53 szuppresszor gén kiválasztott, az irodalmi ismeretek szerint a daganatképződés tekintetében leginkább érintett szakasza mutációmentes volt a 14 myelomás és 16 hozzátartozó esetében. Ez az észlelés összhangban áll Avet-Loiseau és munkatársai által közöltekkel (8). Öröklött mutáció hiányában tehát esetleg más szuppresszor gén hibája, a javító (repair) mechanizmusok deficienciája, egyéb genetikai instabilitás vagy más jelenség, esetleg a myelodysplasiás megbetegedésekben észleltekhez hasonlóan detoxifikálóenzim-polimorfizmus állhat a jelenség hátterében (13). További kutatásokra van szükség annak érdekében, hogy magyarázatot találjunk a myelomás betegek, illetve családjuk körében észlelt fokozott daganatos hajlamra vonatkozóan.

A fokozott daganatkockázat ismeretében nagyobb hangsúlyt kell kapnia a prevenciónak, valamint indokolt a myeloma multiplexben szenvedő betegek elsőfokú rokonainak rendszeres rákszűrő vizsgálata.

Irodalom

  1. Csáki Cs, Borsi J. Daganatos betegségek epidemiológiája és epidemiológiai  meghatározóinak vizsgálata. Medicus Universalis 1999;XXXII/1.(Suppl. febr.):1-30.
  2. Oláh E. Örökletes daganatos megbetegedések (öröklött rákhajlam és rákszindrómák). Orv Hetil 1999;140(9):451-66.
  3. Levine AJ. P53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 1997;88:1568-75.
  4. Grobois B, Gueguen M, Fauchet R, Lebouc H, Guenot A, Lancelin F, et al. Multiple myeloma in two brothers. Cancer 1986;58: 2417-21.
  5. Grobois B, Jego P, Attal M, Payen C, Rapp MJ, Fuzibet JG, et al. Familial multiple myeloma: report of fifteen families. Brit J Haematol 1999;105:768-70.
  6. Eriksson M, Hallberg B. Familial occurence of hematological malignancies and other diseases in multiple myeloma: a case-control study. Cancer Causes  and Control 1992;3:3-67.
  7. Zandecki M, Lai JL, Facon T. Multiple myeloma: almost all patients are cytogenetically abnormal. Annotation. Brit J Haematol 1996;94:217-27.
  8. Avet-Loiseau H, Li J-H, Godon C, Morineau N, Daviet A, Harousseau  JL, et al. P53 deletion is not frequent event in multiple myeloma. Brit J Haematol 1999;106:717-9.
  9. Neri A, Baldini L, Trecca D, Cro L, Polli E, Maiolo AT. P53 gene mutations in multiple myeloma are associated with advanced forms of malignancy. Blood 1993;81:128-35.
  10. Orita M, Iwahana H, Kanazawa H, Hayashi  K, Sekiya T. Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:2766-70.
  11. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer 1975;36:842-54.
  12. Report of a WHO Scientific Group. Primary Immunodeficiency Diseases. Clinical and Experimental Immunology 1995;99 (Suppl.1.):17.
  13. Rassool FV, Mufti GJ. Transforming events in myelodysplastic syndromes. Research 1999;23:Abstr.No.65.


Frequent occurence of tumours among first-degree relatives of multiple myeloma patients

INTRODUCTION - In a study of 125 multiple myeloma patients authors found a fourty-fold increase of tumour incidence among the first-degree relatives compared to the normal population. The authors wanted to determine the causes of this high tumour risk.

PATIENTS AND METHODS - The data of 111 patients were analysed in a retrospective study. Relationship between the blood groups, the type of myeloma and the tumour incidence were examined. Suppressor gene p53 mutation-analysis was performed in the case of 14 patients and 16  healthy first-degree relatives.

RESULTS - The distribution of different tumours in the study were not different from that found among the Hungarian population. There was no statistical relationship between the patients' blood group antigens and the tumour incidence. IgA occurred more frequently in the group of patients who developed other type of tumours during the course of the disease. Multiple myeloma patients who had previous or concomitant malignancies had poorer survival.

CONCLUSIONS - Since the authors found no mutations in the exons 4-8 of the p53 suppressor gene in the families examined, they emphasize the need to elucidate the reasons for this extreme high risk for tumourgenesis. They also call for a cancer detection and prevention program concerning this group of people.

Correspondence: Judit Várkonyi, MD: Semmelweis University School of Medicine, 3rd Department of Internal Medicine
H-1125 Budapest, Kútvölgyi út 4.

multiple myeloma, familial incidence of tumours, p53 suppressor gene