BMJ-EXTRA
Viselkedésbeli sajátosságok és a gének
Peter McGuffin, Neilson Martin
 
 
 

Szerzők: Peter McGuffin director (correspondent), Social Genetic and Developmental Psychiatry Research Centre, Institute of Psychiatry, Kings College London, London SE5 8AF, p.mcguffin@iop.kcl.ac.uk;
Neilson Martin MRC, PhD student, Division of Psychological Medicine, University of Wales College of Medicine, Cardiff CF4 4XN
Megjelent: McGuffin P, Martin N. Behaviour and genes. BMJ 1999;319:37-40.

LAM 2000;10 (7-8): 623-628. 



 
A várható fejlődés
  • A releváns gének azonosítása révén jobban megértjük a pszichiátriai megbetegedések molekuláris neurobiológiáját.
  • Ennek eredményeként hatékonyabb és specifikusabb gyógyszerek kifejlesztése válik lehetővé.
  • A DNS-vizsgálat lehetőséget nyújt a kezelésre adott válasz és a várható mellékhatások előrejelzésére.
  • A DNS-vizsgálat hasznos lesz a tanácsadáshoz az örökletes betegségben szenvedők magas rizikójú családtagjai számára, de a teljes populáció szűrővizsgálatára nem. 
  • A pszichiátriai megbetegedések társadalmi megítélése megváltozik: a betegség okainak és mechanizmusainak jobb megértése csökkenteni fogja a stigmatizációt.
 

A genetika legújabb felfedezései szinte naponta kerülnek a címlapokra, és ezek közül talán a legszembetűnőbbek és a legellentmondásosabbak az emberi viselkedéssel foglalkozók. Különösen nagy sajtóérdeklődésre tartanak számot a pszichiátriai megbetegedésekre való fogékonyság génjeiről és azon gének csoportjáról szóló tudósítások, amelyek olyan személyiségvonásokért felelősek, mint az agresszió, az intelligencia vagy a neurózis. A szenzációkeltés és a túlegyszerűsítés egyaránt hiba. Az alábbiakban szeretnénk bemutatni a kvantitatív genetika néhány alapelvét és bizonyítékát, amelyek arra utalnak, hogy a géneknek valóban fontos szerepük van az emberi viselkedés meghatározásában, de ez majdnem mindig a környezettel való kölcsönhatás révén valósul meg. Ezt követően áttekintjük azokat a molekuláris módszereket, amelyek a gének pontos helyének meghatározására és azonosítására használatosak, majd ennek a megközelítésnek a klinikai gyakorlatra tett hatását elemezzük.
 

A viselkedésmód a családban jelenik meg

Szüleinkre, testvéreinkre és más közeli rokonainkra nemcsak külső megjelenésünkben hasonlítunk, hanem viselkedésünkben is. A családi viselkedési vonások azonban igen nagy mértékű változatosságot mutatnak típusukban, mintaképükben és okaikban egyaránt. Széles skálán mozognak, kezdve a ritka, egyetlen hibás gén okozta rendellenességektől, amilyen például a Huntington-kór, amely felnőttkorban a viselkedés drámai megváltozásával jár, folytatva a gyakoribb, de genetikailag összetettebb zavarokkal, mint a skizofrénia vagy a bipoláris affektív zavar, egészen ezen vonások normálisnak tekintett változatáig, amelyeket általában olyan kvantitatív módszerekkel is mérnek, mint a személyiség vagy az intelligencia (1). A viselkedésben azonban nyilvánvalóan nemcsak genetikai, hanem politikai vagy vallási meggyőződésből, pályaválasztásból származó hatásoknak is szerepük van.

A viselkedésmód (illetve bármilyen személyiségvonás) genetikájának tanulmányozásában az egyik alapvető buktató annak a feltételezése, hogy a családi jelleg egyúttal bizonyítja a genetikai transzmissziót, illetve, hogy a bizonyított családi halmozódás egyetlen gén hatásának volna tulajdonítható. A genetikusok már régen észrevették, hogy a mendeli öröklődést más mechanizmusok is képesek szimulálni (2). Ennek illusztrálására McGuffin és Huckle orvostanhallgatók egy csoportjának családjaiban tanulmányozták a továbbtanulás történetét: azt találták, hogy a hallgatók közvetlen rokonai között majdnem 80-szor gyakoribb volt az orvosi végzettség, mint az átlagpopulációban, és hogy az elvégzett komplex szegregációanalízis (számítógépes módszer az átöröklés menetének felderítésére) szerint ez a "vonás" nagyon hasonlít az autoszomális recesszív öröklésre (3).

Sokkal megfelelőbb alapmodell az öröklődés komplex jellegére az, hogy a fenotípus a genotípus és azon környezeti hatások eredménye, amelyeknek az egyed ki van téve. A környezetet alapvetően két részre oszthatjuk: a közös környezetre, amely minden családtagra hat és hasonlóvá teszi őket, és a nem közös élményekre, amelyek az egyénre specifikusak, és amelyek várhatóan a különböző családtagoknál más és más viselkedést váltanak ki.
 

A természet kísérletei

A "természet kísérleteinek" két típusa van, amelyek lehetővé teszik számunkra, hogy felbecsüljük, a komplex jelleghez milyen mértékben járulnak hozzá a családi közös gének, a közös környezet vagy a kettő együtt. Az egyik lehetőség az ikrek, a másik az adoptált gyermekek viselkedésének vizsgálatával közelíthető meg.
 

Ikervizsgálatok

Az ikervizsgálatok alapja, hogy az egypetéjű vagy identikus ikrek természetesen előforduló klónok, akiknek minden génje közös. Másrészt, a kétpetéjű vagy "testvér" ikrek génállománya átlagosan felerészben közös. Ha feltételezzük, hogy az ikerpárokat ugyanazok a környezeti hatások érik mind az egypetéjűek, mind a kétpetéjűek esetében, akkor az egypetéjű pároknál megfigyelt bármely, a kétpetéjűekénél szorosabb hasonlóság a gének hatására utal. Az "azonos környezet feltevést" érheti kritika, mivel bizonyítékok vannak arra, hogy egypetéjű ikrek esetében nagyobb a környezeti hasonlóság (például azonos ruhák, közös barátok), mint kétpetéjűek esetében, különösen gyermekkorban (4). Mindazonáltal, ez a feltételezés vizsgálható környezeti szabályozó tényezőknek az ikervizsgálatokba történő beépítésével, vagy a téves petéjűség hatásainak megfigyelésével (az ikrek és szüleik úgy hiszik, hogy egypetéjűek, pedig valójában kétpetéjűek vagy fordítva). Vannak olyan esetek is, amikor lehetőség van külön, illetve együtt nevelkedő monozigóta ikerpárok hasonlatosságának összehasonlító elemzésére. Ezek a vizsgálatok gyakorlatilag azt igazolták, hogy az azonos környezeti hatásra épülő feltevés általánosságban érvényes (5).
 

1. ábra. Hasonlóság az egypetéjű és a kétpetéjű ikrek között a különböző betegségek expressziójában
 

Az 1. ábra összefoglalja az ikervizsgálatok eredményeit a különböző megbetegedések és személyiségvonások, egyben az egészséges ikrek pszichológiai "tünetei" tekintetében is. Világos különbségek vannak az egypetéjű és a kétpetéjű ikrek között néhány fenotípus - skizofrénia (6), bipoláris affektív zavar (7), unipoláris depresszió (4), gyermekkori autizmus (8), figyelemhiányos hiperaktivitás (9) és az IQ-teszttel mért kognitív képességek (1) - terén; ezek mind genetikai hatásra utalnak. A bulimiára (10) és a bénító fáradtsággal jellemezhető gyermekkori magatartászavarra (11) vonatkozóan bizonyított a családi jelleg (van pozitív korreláció), de a genetikai hatás nem egyértelmű (mérsékelt különbség van az egypetéjű és a kétpetéjű ikerpárok korrelációiban).
 

Örökbefogadási vizsgálatok

Az örökbefogadási vizsgálatokat kevésbé elterjedten alkalmazzák, mint az ikervizsgálatokat, de jelentőségük kulcsfontosságú egyes kórképek, például a  skizofrénia tanulmányozásában. Heston olyan, harminc év körüli, adoptált személyeket vizsgált (47 fő), akiket a szülést követően 72 órán belül elválasztottak skizofréniás anyjuktól, összehasonlítva olyan örökbefogadottakkal (50 fő), akiknek szülei között nem volt skizofrén beteg (12). A vizsgálati személyek közül ötnél (11%) alakult ki skizofrénia (körülbelül ez az arány várható skizofrén szülők nem adoptált utódainál is), míg a kontrollcsoportban egyetlen személyen sem. Ezt követően Dániában végeztek egy vizsgálatsorozatot, amelynek legújabb adatai szerint a skizofrénia gyakorisága 16% volt a kora gyermekkorban adoptált skizofrének biológiai rokonai között, szemben az örökbe fogadó szülők és a kontrollcsoportban szereplő örökbe fogadott személyek között észlelt 1,8%-kal (13).
 

A természet és a nevelés hatásainak mérhetővé tétele

A kvantitatív pszichiátriai genetika fejlődésében az elmúlt két évtizedben a legnagyobb lépést a nagy teljesítményű számítógépes technika növekvő elérhetősége jelentette. Ez tette lehetővé a kutatók számára, hogy ne pusztán becsléssel határozzák meg az öröklődést, azaz meghatározzák a teljes fenotípusvarianciának azt a hányadát, amelyet a genetikai hatások magyaráznak. Ma már lehetséges, hogy pontosan meghatározzuk mind a genetikai, mind a környezeti hatásokat, valamint megbecsüljük annak mértékét, hogy egy korlátozott modell (ahol például nincsenek additív genetikai vagy közös környezeti hatások) mennyiben képes megmagyarázni a teljes modell szolgáltatta adatokat. A skizofréniára vonatkozó legújabb eredmények azt mutatják, hogy az örökletesség itt elérheti a 80%-ot is, és bár így is marad még 20% variancia, amit a környezet hatásaival lehet magyarázni, ez jobbára a nem közös környezeti hatások típusához tartozik (6). Az 1. táblázat olyan viselkedési zavarokra és tünetekre mutat be példákat, amelyeknek feltételezhetően genetikai összetevői vannak.
 

1. táblázat. Néhány viselkedési zavar és személyiségvonás, ezek öröklésmenete és a géntérképezéses vizsgálatok eddigi eredményei 
 

Ma már lehetséges többváltozós modellek illeszkedésvizsgálata is, amelyben egyidejűleg vizsgálnak kettő vagy több megbetegedést vagy kóros személyiségvonást (14). Jelenleg például általános vélekedés, hogy a különböző életesemények ok-okozati összefüggésben vannak a depresszióval, de a legújabb kutatások szerint a depressziós tünetek és az életesemények együttes előfordulását, legalábbis részben, a genetikai és a közös környezeti behatások együtt eredményezik, olyan mértékben, amennyire azok megjelennek (15). Hasonló megközelítések alkalmazhatók más, gyakran együttjáró pszichiátriai megbetegedések esetében is. Kimutatták, hogy ugyanazok a gének vannak hatással a szorongásra, mint amelyek a depresszióra, de a környezet hatásai a két megbetegedés esetében világosan különböznek (16).

Ezek a vizsgálati eredmények nem jelentik a kutatások végét. Annak bemutatása, hogy egy megbetegedés lényegében örökletes, illetve, hogy két betegség genetikailag átfedést mutat, de más és más környezeti tényezők vannak rájuk hatással, a vizsgálatok két irányát szabja meg Az egyik feladat azon környezeti tényezők meghatározása, amelyek együtt hatnak a génekkel, vagy befolyásolják azokat, a másik pedig ezen gének lokalizálása és azonosítása. A továbbiakban kizárólag az utóbbi problémával foglalkozunk.
 

A gének azonosítása

Térképezés és pozicionális klónozás
 

2. ábra. A pozicionális klónozás folyamata, amellyel megtalálható egy adott betegségre való fogékonyságért felelős gén
 

A 2. ábra a pozicionális klónozás általános folyamatát ábrázolja. Az a kromoszómarégió, amely a kérdéses betegségre való fogékonyságot hordozó gént tartalmazza, kapcsolódástérképezéssel azonosítható. Ezt követően különböző módszerekkel leszűkíthető a régió mindaddig, amíg a kérdéses gén azonosítása megtörténik. Ezután az adott betegségre való fogékonyságért felelős mutációk (vagy variációk) azonosíthatók. Mindezeket követően válik lehetővé a génproduktumok eloszlásának, kifejeződésük mértékének és funkcióiknak a tanulmányozása. A pozicionális klónozás módszerének hasznossága fokozatosan növekszik a klinikai gyakorlat számára a prediktív vizsgálatok, a pontosabb diagnózis és végső soron célzott, specifikus kezelési módozatok fejlesztése révén.

Ugyanakkor a hagyományos kapcsolódásanalízis technikája számos feltétel meglétét igényli: jelentős genetikai hatások legyenek detektálhatók, illetve a minta genetikailag homogén legyen (valamennyi érintett egyén eltérése ugyanarra az okra legyen visszavezethető), valamint az elváltozás átvitelének módja ismert legyen. Egy tanulmányban, amelyben az Alzheimer-betegség korai manifesztációjával többszörösen érintett családok generációit vizsgálták, a betegség mendeli alformáit sikerült felfedni: három különálló forma feltérképezése valósult meg, és a mutációkat is sikerült azonosítani (17). Ugyanez nem mondható el más pszichiátriai betegségek, például a skizofrénia vagy a mániás depresszió vonatkozásában. Ezekben az esetekben a pozitív kapcsolási vizsgálatok eredményeinek kusza, ellentmondásosnak tűnő eloszlása vált ismertté (18, 19), valószínűvé téve, hogy a nagyobb fokú eltérések hátterében ritkán vagy egyáltalán nem áll egy-egy gén, hanem ezek a betegségek inkább oligogénes (több gén kombinált hatásának tulajdonítható) vagy valószínűleg poligénes (sok génre visszavezethető) hátterűek.
 

Testvérpár-analízis

Egy hasznos alternatív megközelítés az oligogénes vagy poligénes betegségek vonatkozásában a "sib pair" analízis, azaz a testvérpárok vizsgálata. Lehetőség van arra, hogy több száz, a 23 humán kromoszómapár mentén hozzávetőleg egyenlő távolságban található DNS-markert használjunk, amelyeknek segítségével genotipizálást hajthatunk végre az ugyanazon elváltozást mutató testvérpároknál. Annak valószínűsége, hogy a testvérek kromoszómái bármely markerlocuson 0, 1 vagy 2 allélben megegyezzenek, 0,25, 0,5 illetve 0,25. Ugyanakkor, ha egy markerlocus közel helyezkedik el (azaz kapcsoltan) egy olyan locushoz, amelyik az adott betegségre való fogékonyságot hordozza, akkor ez detektálható lesz, mint a markernél található megnövekedett allélegyezés. Ez a módszer sikeresnek bizonyult például az 1-es típusú diabetesre való fogékonysági locus azonosításában, és a módszer egy továbbfejlesztett változata a dyslexia létrejöttében involvált gének a 6-os és 15-ös kromoszómákon való feltérképezését tette lehetővé (20).

A nagyon kis hatással manifesztálódó (például a 2-nél kisebb relatív rizikót eredményező) fogékonysági locusok felderítésének nagy hátránya az, hogy nagyszámú - mintegy 600-800 - testvérpár vizsgálatát igényli (19). Egy olyan betegségben, mint például a skizofrénia, az érintett egyén testvérére vonatkozó relatív rizikó 10, ily módon, ha további additív gének is szerepet játszanak az elváltozás létrehozásában, az ezekhez egyenként társuló relatív rizikó nem lehet több 2-nél.
 

Allélasszociáció

Hasonlóan ahhoz, ahogy a klasszikus kapcsolódási vagy a testvérpár-analízis révén lehetségessé vált a teljes emberi genom feltérképezése a különböző fogékonysági gének felkutatása céljából, manapság egyre megvalósíthatóbbnak látszik ugyanez - az allélasszociáció módszerét használva - különböző kapcsolódási egyenlőtlenségek felderítésére is. A kapcsolódási egyenlőtlenség akkor jelentkezik, amikor egy markerallél és egy betegségre vonatkozó fogékonysági locus olyan közel helyezkednek el egymáshoz, hogy kapcsolódásuk megmarad számos generáción keresztüli DNS-rekombinációk során is. A kapcsolódási egyenlőtlenség vizsgálata a géntérképezésben azzal az előnnyel jár, hogy nagyon kis eltérések kimutatására is alkalmas (1), és talán egyedüli módja lehet a poligénes betegségekben involvált gének megtalálásának. A módszer hátránya, hogy mivel a kapcsolódási egyenlőtlenség a génen belül igen kis távolságokban található, több ezer marker szükséges a teljes genom átvizsgálásához. E cél érdekében a genotipizálás nagy teljesítményű új módszerei állnak jelenleg fejlesztés alatt, amelyek a DNS poolozásán (21), illetve a genom kis szakaszainak egyes nukleotidpolimorfizmusai vizsgálatán alapulva (22) képesek megfelelni ennek a kihívásnak. Már megjelentek az első, DNS-poolozást alkalmazó, teljes humán genomszerkezet-vizsgálat eredményei (23), és hasonló módszerek a belátható jövőben lehetővé kell hogy tegyék a kapcsolódási egyenlőtlenség feltérképezését a teljes genomban.
 

A géntérképezés klinikai hatásainak megjóslása

A leggyakoribb familiáris pszichiátriai kórképek létrejöttében szerepet játszó gének azonosításának azonnali haszna a betegségek neurobiológiai alapjainak megértésében rejlik, és mindez új és még specifikusabb terápiás készítmények kifejlesztéséhez vezethet majd. A nagy gyógyszergyárakat gazdasági érdekeltségük és önzetlen tudományos érdeklődésük egyaránt inspirálta, amikor komoly befektetéseket eszközöltek a géntipizálási technológia, illetve az egyes nukleotidpolimorfizmusok részletes feltérképezésének előmozdítására (24). A biztonságosabb és egyben hatékonyabb kezelés nyilvánvaló hasznára válik majd a betegeknek, és mindemellett az is elképzelhető, hogy DNS-teszteket fognak alkalmazni a jövőben annak a megjóslására, melyik páciens mutat majd javulást a különböző típusú antipszichotikus vagy antidepresszáns kezelésekre, illetve kiknél lehet majd számítani bizonyos mellékhatásokra. Előzetes eredmények alapján valószínűsíthető, hogy ezek a módszerek működőképesek lesznek. Példaként említhető az a már ismert tény, hogy az 5-HT2A szerotoninreceptor-gén befolyásolni látszik az antipszichotikus gyógyszerekkel szembeni válaszkészséget (25).

És vajon valósággá válhat-e annak előrevetítése, hogy valakinél egy adott pszichiátriai kórkép megjelenik-e, illetve, lesz-e lehetőségünk a prevencióra? Néhány ritka, korai kezdetű dementia, mint például a Huntington- vagy az egygénes Alzheimer-betegség predikciója már ma is lehetséges. Ezen betegségek molekuláris mechanizmusának megértése hatékony kezelési formák és prevenciós módszerek kifejlesztéséhez vezethet majd, bár ma ezek közül egy sem létezik még. Paradox módon, a prediktív genetikai szűrés sokkal nehezebb a gyakrabban előforduló betegségek, mint például a depresszió vagy a skizofrénia esetében, ahol hatásos kezelési lehetőségek vannak ugyan, de a genetikai háttér komplex. A pszichiátriai genetikai tanácsadás már ma is elérhető néhány erre specializálódott centrumban, de napjainkban még csak empirikus adatokon alapuló veszélyeztetettségi felmérés nyújtható azoknak, akik nagy genetikai rizikójú csoportba tartoznak. Például egy skizofrén szülő gyermekének tízszer nagyobb esélye van a betegség kifejlődésére, mint az átlagpopuláció bármely más tagjának, ahol a teljes élettartamra vetített rizikó körülbelül 1%. Ugyanez a rizikó 16-szorosra emelkedik, ha már egy testvér érintett, és az átlagpopulációban előforduló érték 40-szeresére nő akkor, ha mindkét szülő skizofréniában szenved (26).

Valószínű, hogy az egyedi rizikó megbecsülése precízebbé fog válni, amint a skizofrénia molekuláris genetikai hátterét jobban megértjük, ugyanakkor nem valószínű, hogy a veszélyeztetettséggel kapcsolatos predikció találati aránya valaha is jobb lesz 50%-nál, mivel a monozigóta ikrek is mintegy 50%-os diszkordanciát mutatnak a skizofréniára vonatkozóan. Véleményünk szerint mindez azt jelenti, hogy a DNS-vizsgálatokon alapuló, egész populációra kiterjedő komplex pszichiátriai szűrővizsgálatok (ideértve a késői manifesztációjú Alzheimer-betegséget is) sosem válnak realitássá, de a betegségben szenvedők nagy rizikójú családtagjainak szűrése valószínűleg megvalósítható lesz. Ennek nyilvánvaló haszna lehet majd a veszélyeztetett hozzátartozók felvilágosítása bizonyos rizikófaktorok (mint például a cannabis használata skizofréniában) elkerülésével kapcsolatban, vagy - vitatottabban - az alacsony dózisú antipszichotikus szerekkel folytatott prevenció megkísérlése kapcsán.

Mindezek mellett a különböző pszichiátriai kórképekben szenvedők számíthatnak olyan haszonra is, amelynek hatása azonnal nem érzékelhető. Gyakran tartanak attól, hogy a genetikai összefüggések szóba hozatala hozzájárulhat a mentális betegségek stigmatizációjához. Tapasztalatunk azonban ennek az ellenkezőjét mutatja. Az Alzheimer-betegség napjainkban már széles körben elismert "valós" betegségként, gyorsan feltáruló molekuláris etiológiával a háttérben. Azt jósoljuk, hogy a fentiek egy új trend kezdetei és a szerepet játszó gének azonosítása, valamint az okozati összefüggések felderítése lehetővé teszi majd további pszichiátriai betegségek jobb társadalmi megértését és elfogadását is.

Irodalom

  1. Plomin R, Owen MJ, McGuffin P. The genetic basis of complex human behaviours. Science 1994;264:1733-9.
  2. Edwards JH. The simulation of mendelism. Acta Genet 1960;10:63-70.
  3. McGuffin P, Huckle P. Simulation of mendelism revisited: the recessive gene for attending medical school. Am J Hum Genetics 1990;46:994-9.
  4. McGuffin P, Katz R, Rutherford J, Watkins S. The heritability of DSM-IV unipolar depression. A hospital based twin register study. Arch Gen Psychiatry 1996;53:129-36.
  5. Plomin R, DeFries JC, McClearn GE, Rutter M. Behavioral genetics. New York: WH Freeman, 1997.
  6. Cardno AG, Marshall EJ, Macdonald AM, Coid B, Ribchester TR, Davies NJ, et al. Concordance rates and biometrical model fitting for operational diagnoses in the Maudsley twin psychosis series. Arch Gen Psychiatry 1999;56:162-8.
  7. Bertelsen A, Harvald B, Gauge M. A Danish twin study of manic-depressive disorders. Br J Psychiatry 1977;130:330-51.
  8. Folstein S, Rutter M. Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs. J Child Psychol Psychiatry 1977;18:297-321.
  9. Thapar A, Holmes J, Poulton K, Harrington R. Genetic basis of attention deficit and hyperactivity. Br J Psychiatry 1999;174:105-11.
  10. Rutherford J, McGuffin P, Katz R, Murray RM. Genetic influences in eating attitudes in a normal female twin population. Psychol Med 1993;23:425-36.
  11. Farmer A, Scourfield J, Martin N, Cardno A, McGuffin P. Is disabling fatigue in childhood influenced by genes? Psychol Med 1999;29:279-82.
  12. Heston LL. Psychiatric disorders in foster home reared children of schizophrenic mothers. Br J Psychiatry 1966;112:819-25.
  13. Kety SS, Wender PH, Jacobsen B, Ingraham LJ, Jansson L, Faber B, et al. Mental illness in the biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees. Replication of the Copenhagen study in the rest of Denmark. Arch Gen Psychiatry 1994;51:442-55.
  14. Neale MC, Cardon LR. Methodology for genetic studies of twins and families. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1992.
  15. Thapar A, Harold G, McGuffin P. Life events and depressive symptomsshared genes or shared adversity? A research note. J Child Psychol Psychiatry 1998;39:1153-8.
  16. Kendler KS, Heath A, Martin NG, Eaves LJ. Symptoms of anxiety and depression in a volunteer twin population. The etiologic role of genetic and environmental factors. Arch Gen Psychiatry 1986;43:213-21.
  17. McGuffin P, Owen MJ, O'Donovan MC, Thapar A, Gottesman II. Seminars in psychiatric genetics. London: Royal College of Psychiatrists, 1994.
  18. Risch N, Botstein D. A manic depressive history. Nature Genet 1996;12:351-3.
  19. Moldin SO. The maddening hunt for madness genes. Nature Genet 1997;17:127-9.
  20. Grigorenko EL, Wood FB, Meyer MS, Hart LA, Speed WC, Shuster A, et al. Susceptibility loci for distinct components for developmental dyslexia on chromosomes 6 and 15. Am J Hum Genet 1997;60:27-39.
  21. Daniels J, Holmans P, Williams N, Turic D, McGuffin P, Plomin R, et al. A simple method for analysing microsatellite allele image patterns generated from DNA pools and its application to allelic association studies. Am J Hum Genet 1998;62:1189-97.
  22. Asherson P, Curran S, McGuffin P. Molecular geneticsapproaches to gene mapping. CNS 1998;1(4):18-22.
  23. Fisher PJ, Turic D, McGuffin P, Asherson P, Ball D, Craig I, et al. DNA pooling identifies QTLs for general cognitive ability in children on chromosome 4. Hum Mol Genetics 1999;8:915-22.
  24. Woodman R. Wellcome Trust and drug giants fund gene marker database. BMJ 1999;318:1093.
  25. Saikh S, Makoff A, Collier D, Kerwin R. Dopamine D4 receptors potential therapeutic implications in the treatment of schizophrenia. CNS Drugs 1997;8(1):1-11.
  26. Gottesman II, Aston SJ, Moldin SJ. Schizophrenia genetic risks: a guide to genetic counselling for consumers, their families, and mental health workers. 2nd ed. Arlington, VA:NAMI,1999.