ÚJ ÉVEZRED KÜSZÖBÉN
Az apoptózis jelentősége az emberi megbetegedésekben
Szende Béla
 
 
 
 


dr. Szende Béla: Semmelweis Egyetem, I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet,
1085 Budapest, Üllői út 26.

LAM 2000;10 (5): 386-392.

Érkezett: 2000. március 20.
Elfogadva: 2000. április 26. 



ÖSSZEFOGLALÁS

A különböző sejtközösségek homeosztázisát az apoptózis és mitózis egyensúlya tartja fenn. Számos betegség jellemezhető a normálist meghaladó vagy túl alacsony mértékű apoptózissal. A karcinogenezis folyamata az apoptotikus aktivitás csökkenésével jár; feltételezik, hogy a rosszindulatú daganatokban is csökkent az apoptózisindex. Ebből a szempontból fontos minden rosszindulatú daganatféleséget önálló egységnek tekinteni, különösen akkor, ha az apoptózis indukálhatóságát vesszük figyelembe. A szerző az apoptózis jelentőségét az autoimmun, a fertőző, a neurodegeneratív betegségek, továbbá a máj, a tüdő, a vese és a szív egyes elváltozásainak kóreredetében is tárgyalja, különös tekintettel az apoptotikus aktivitás felborult egyensúlyának befolyásolására irányuló terápiás lehetőségekre.

apoptózis, daganatok, autoimmun, fertőző, neurodegeneratív, máj-, vese-, tüdő-, szívbetegségek


Az apoptózis és a sejtproliferáció a különböző sejtpopulációk egyensúlyának hisztológiai irányítói. Ezt az egyensúlyt külső és belső tényezők megbonthatják, fokozott vagy csökkent apoptózissal jellemezhető kóros állapotokat hozva létre.
 

Karcinogenezis

A DNS-károsodás "no repair" stádiumában vagy folytatódik a kóros sejtproliferáció, létrehozva a karcinogenezis első fázisát, vagy öngyilkosságot követ el a sejt: aktív, programozott sejthalál következik be. Ezt a jelenséget elsőként Schulte-Hermann és munkatársai (1), továbbá Bursch és munkatársai (2) ismertették a májtumorok karcinogenezise során. Az is beigazolódott, hogy a forbolészterek, ezek a legismertebb tumorpromoterek részlegesen visszaszorítják az apoptózist, ezzel fokozva tumorserkentő működésüket. A promoter adásának felfüggesztése jelentős apoptózisfokozódást hoz létre a praecancerosus elváltozásokban, az így végbement hasznos sejtelhalás a praeneoplasticus állapot visszafejlődéséhez vezethet (3). Széles körben igazolták a normális, ősi (wild type) p53 apoptózist létrehozó hatását (4). A p53 mutációja felfüggeszti e gén apoptózist fokozó tulajdonságát, és elősegíti az onkogenezist (5). Más gének, például az antiapoptotikus bcl2 és az apoptózist serkentő bax ugyancsak befolyásolják a karcinogenezist, de a p53, a bcl2 és a bax serkentő vagy gátló hatása daganatoktól függően változó (6). A wild type p53 ezen túlmenően jelentős szerepet játszik a bcl2-gén és a bax-gén, sőt egy másik jelentős apoptózist serkentő gén, az Apo-1 (más néven fas, CD95) szabályozásában is. Ismertté vált, hogy a p53 mutációja a tumorkialakulás későbbi, úgynevezett promóciós fázisában következik be (7); a mutációval a gén egyúttal az apoptózist serkentő aktivitását is elveszíti. Az aktív sejthalál gátlása a genom instabilitásának növekedéséhez és az aneuploidia stabilizálódásához vezethet. Ennek ellentmondanak az UV-besugárzással létrehozott bőrrákok vizsgálati adatai: a besugárzás által kiváltott mutáció következtében a p53 hatásának a gyengülése a tumorképződés korábbi fázisában vezetett a keratocyták apoptotikus adottságainak csökkenéséhez (8). Ezek a megállapítások természetesen csak p53-dependens apoptózisra érvényesek. Schulte-Hermann és munkatársai által (9) az utóbbi időben közölt kísérletes adatok szerint növekedést serkentő hatás alatt álló egyetlen sejt is képes lehet proliferáció alapját képezni. Ezeknek a sejteknek a jelentős részében is apoptózis alakul ki a fennmaradásukhoz szükséges növekedési faktorok "spontán" eliminációja során. Jelenleg is vizsgálják, hogy például vírus indukálta, vagy aflatoxin, illetve alkoholintoxikáció révén kialakult emberi májrák esetén is érvényes-e ez a mechanizmus.
 

Apoptotikus aktivitás a tumorokban

A malignus tumorokat összehasonlítva a magas proliferációs készségű normális szövetekkel (mint például a vékonybélmucosa Lieberkühn-kriptáinak sejtjei), úgy gondolták, hogy a malignus tumorokat alacsony apoptotikus aktivitás jellemzi. Másképpen megközelítve, a mitózis és apoptózis aránya tumorszövet esetében a mitózis javára tolódik el, ami a tumor folyamatos növekedését eredményezi.

Kezeletlen betegek különböző típusú rosszindulatú daganataival kapcsolatos saját vizsgálataink azt mutatták, hogy a tumorszövetek apoptózisindexe erősen változik a daganatok szervi lokalizációjától és szöveti szerkezetétől függően.
 

1. ábra. Adenocarcinoma tüdőben. Néhány tumorsejt (barna) az apoptózis jelentőségét mutatja. TUNEL-reakció, négyszázszoros nagyítás

 

Prostatacarcinomák (10) szövettanilag magasan differenciált eseteiben az apoptózisarány relatíve alacsony, és párhuzamosan növekszik a tumor dedifferenciálódásával. Mesopharyngealis (11) carcinomákban és a szájnyálkahártya laphámsejtes carcinomáiban igen alacsony apoptotikus aktivitást figyeltek meg. A tüdő laphámsejtes carcinomáiban ugyancsak kisszámú apoptózist mutató tumorsejt található. A tüdő adenocarcinomái magasabb apoptotikus aktivitást mutatnak (1. ábra), a legmagasabb apoptózisindex a tüdő kissejtes carcinomáiban található (12). Saját munkacsoportunk 30 akut lymphoid leukaemiás beteg vizsgálatakor csaknem kivétel nélkül alacsony apoptózisindexet talált a perifériás vér lymphoblastjaiban (13). A központi idegrendszer gliomái közül a szövettanilag alacsony malignitási fokú tumorok alacsony apoptózisarányt mutattak, ez a malignitás fokozódásával párhuzamosan emelkedett, a legmagasabb apoptózisindexet a glioblastoma multiforme-ban észlelték (14). A neuroblastomák apoptotikus aktivitása azonban igen alacsony, szemben a primitív perifériás neuroendokrin tumorok (PNET) relatíve magas apoptózisindexével. Figyelemre méltó, hogy a retinolsav-receptorok (RAR) immunhisztokémiai meghatározásakor a RAR-pozitív és az apoptotikus sejtek aránya egymással párhuzamosan változott a neuroblastomákban és a PNET-ben egyaránt (15). A pajzsmirigy papillaris, follicularis, sőt anaplasticus carcinomáit is igen alacsony apoptotikus aktivitás jellemzi, viszont a medulláris pajzsmirigy-carcinomákban emelkedett apoptózisindex található. A colorectalis adenocarcinomákban szinte egyöntetűen alacsony számban találtak apoptózist mutató tumorsejtet (16). Hasonlóan alacsony az apoptózisindex a ductalis emlőcarcinomák különböző szövettani alcsoportjaiban is. A kezeletlen tumorokban mutatkozó apoptotikus aktivitás erőssége nincs mindig összhangban a betegség klinikai kimenetelével. A szájüreg, a mesopharyngealis régió és a tüdő laphámsejtes carcinomájában, valamint a neuroblastomákban párhuzamos összefüggést találtak az alacsony apoptózisarány és a kedvezőtlen klinikai lefolyás között. Ellentmondás figyelhető meg viszont glioblastoma multiforme-ban, PNET-ben, magas malignitási fokú prostatacarcinomában és kissejtes tüdőrákban a magas apoptózisarány és e daganatok gyors növekedése és propagációja között. A coloncarcinomák klinikai lefolyása statisztikailag szignifikáns összefüggést mutat a tumorszövetben észlelhető apoptózisaránnyal. Akut lymphoid leukaemia, pajzsmirigy- és emlőcarcinoma esetén ilyen összefüggést nem tudtak kimutatni (11-14, 16).

A fenti ellentmondások bizonyos mértékig csökkenthetők a tumorsejtek proliferatív aktivitásának figyelembevételével, amit a mitotikus index meghatározásával vagy a proliferációs markerek - mint a Ki67 vagy PCNA (proliferating cell nuclear antigen) - immunhisztokémiai kimutatásával mérhetünk le. Saját munkánk során elsősorban colorectalis, pajzsmirigy-, mesopharyngealis, emlő- és prostatacarcinomák proliferációs aktivitását mértük. Az eredmények azt mutatják, hogy a sejtproliferáció és az apoptózis egyidejűleg fennálló jelenségek: a lassan növő tumorok alacsony apoptózisaktivitásához alacsony mitotikus aktivitás társult, míg glioblastoma multiforme vagy alacsonyan differenciált prostatacarcinoma esetén a relatíve magas apoptózisindexet meghaladta a magas mitotikus aktivitás (10-16).

A prognózis és a terápiás effektivitás egyik legizgalmasabb kérdése az apoptózis indukálhatósága tumoros elváltozásokban hormonális, sugár- vagy citosztatikus terápiával. A fenti terápiás behatások és az apoptózis létrejöttével kapcsolatban a Fas-FasL (az apoptotikus szignált közvetítő Fas-receptor és a hozzá kötődő ligand) rendszer aktiválódásának szerepét vetették fel (17). Egy másik teória szerint maga a DNS-károsodás váltja ki az apoptózis folyamatát (18). A humán tumorok daganatellenes kezelése során ismételten végzett biopsziák szövettani ellenőrző vizsgálata értékes adatokat szolgáltat az apoptózis indukálhatóságára. Technikai és orvosetikai problémák magyarázzák, hogy eddig csak néhány szisztematikus tanulmányt közöltek emberi daganatok apoptózisaktivitásának változásáról hormon-, citosztatikus vagy irradiációs terápiát követően. Saját munkacsoportunk klinikopatológiai vizsgálatai azt mutatták, hogy a hormonális, a citosztatikus vagy a sugárkezelés malignus tumorokban apoptózis beindulásához és növekedéséhez vezet. Az apoptózis növekedésének mértéke egyénenként dönthető el, számos egyedi vizsgálati adatból pedig új, prediktív lehetőség alakítható ki a különböző tumorokra vonatkozóan. Ilyen vonatkozásban vizsgálták az akut lymphoid leukaemiát (ALL) (50 eset) (19), a prostatacarcinomát (30 eset) (20), a rectumcarcinomát (16 eset) (16), a mesopharyngealis carcinomát (15 eset) (11) és a gliomákat (12 eset) (14). Vizsgálták az apoptózist (TUNEL-technikával: Tdt-mediated dUTP nick end labeling), a mitózist, valamint p53-, bcl2- és Ki67-expresszió-meghatározást végeztek ugyanazon beteg tumorszövetében, kezelés előtt és a kezelés folyamán. ALL-ben glükokortikoid-monoterápiát követően az első 24 órában bekövetkező apoptózisarány-változások prediktív értékűek. Prostatacarcinomák androgénablációs kezelése során ugyancsak pozitív összefüggést figyeltek meg az apoptotikus aktivitás és a betegségek kimenetele között. Rectumcarcinomák rövid tartamú citosztatikus kezelése után az apoptózisarány növekedése jó prognózist jelzett. A mesopharyngealis carcinomák sugár- és kemoterápia-rezisztenciája az apoptózisaktivitás szerény fokozódásában jutott kifejezésre. A legmalignusabb gliomát, a glioblastoma multiforme-ot paradox módon igen magas arányú spontán apoptózis jellemzi. Mindezek alapján fontos, hogy az apoptózisindex különböző terápiás beavatkozások hatására bekövetkező változásának prediktív értékét mindig egyedileg, a tumorok szervi lokalizációjának és hisztológiai felépítésének figyelembevételével kell mérlegelni.
 

Autoimmun betegségek

Az autoimmun betegségeket (SLE, scleroderma, dermatomyositis, rheumatoid arthritis, Sjögren-szindróma, Hashimoto-betegség, Graves-kór, autoimmun arteritis, autoimmun hepatitis stb.) az immunfejlődésben bekövetkező zavarokon alapuló megbetegedésekként tartják számon (21, 22). A saját szervezet anyagaival reakcióba lépő lymphocyták negatív szelekciója apoptózis útján megy végbe. Kísérletekben és humán vizsgálat során egyaránt kimutatták, hogy Fas-receptort vagy FasL-t kódoló gének mutációját okozó genetikai defektus az apoptózis folyamatának elégtelenségéhez és a saját szervezeti sejteket támadni képes lymphocyták felszaporodásához vezet. A sejtproliferációt és az apoptózist egyaránt elősegítő interleukin-2- (IL-2-) termelődés  ugyancsak elégtelen vagy károsodott. Ezek az eltérések együttesen alakítják ki az autoimmunitási folyamatot (23).

A különböző autoimmun betegségek szöveti elváltozásaiban kifejezett T-lymphocytákból álló infiltráció található, amely Fas-FasL expresszáló parenchymás sejteket prezentál és apoptózist indít el. Ez a jelenség világosan megfigyelhető az autoimmun pajzsmirigybetegségek különböző formáiban, a Sjögren-szindrómás betegek parotis- és könnymirigy-elváltozásaiban, a rheumatoid arthritisben szenvedők synovialis membránján, az autoimmun hepatitis (lupoid hepatitis) és az autoimmun orchitis esetén (24).

Semmilyen terápiás közlés nem jelent meg mostanáig, amely autoimmun betegségekben az apoptózis befolyásolásával foglalkozna. Természetesen a glükokortikoidokkal, immunszupresszív gyógyszerekkel végzett kezelés csökkenti a T-lymphocyták számát vagy aktivitását, gátolja az általuk indukált apoptózist.
 

Fertőző betegségek

A fertőző ágensek által létrehozott apoptózissal kapcsolatos ismereteink fokozatosan bővülnek. A hepatitis B- és C-vírusról tudjuk például, hogy a hepatocytákra kifejtett hatásuk ezen sejtek felszínén a fas expresszálódásához vezet. A Fas-receptorhoz a lymphocyták Fas-ligandja (FasL) kötődik és ez beindítja a májsejt apoptózisát (Councilman-test). Ez volt az első patológiai elváltozás, ami felhívta a patológusok figyelmét az aktív programozott sejthalál létezésére (25).

A vírus által indukált apoptózis talaján kialakult megbetegedések közül a legrészletesebben az AIDS-et vizsgálták. AIDS-ben a klinikai tünetek fellépését jelentős lappangási idő előzi meg, ezalatt a CD4+ T-lymphocyták száma fokozatosan csökken. Számos vizsgálat során ezekben a lymphocytákban a fiziológiás mértéket jóval meghaladó apoptózist észleltek. Azt is igazolták, hogy a pusztuló lymphocyták legnagyobb részében a vírus közvetlenül nem mutatható ki (26). A HIV-fertőzött lymphocyták sejthalálában az apoptózis FasL-kötő mechanizmusának tulajdonítanak szerepet; a HIV-fertőzött sejtek által létrehozott fehérje, a gp120 a nem fertőzött CD4+ T-lymphocytákkal kölcsönhatásba lépve ugyancsak képes apoptózist elindítani. Az inkubációs periódus meghosszabbítása céljából megkísérelték a CD4+ T-sejtek apoptózisának gátlását az AIDS klinikai tüneteinek jelentkezése előtt. A timopoetin aktív centrumainak tartott oligopeptideknek az in vitro és in vivo egyaránt észlelt antiapoptotikus hatása esetleg felhasználható lesz ilyen vonatkozásban (27).

Más vírusok apoptózisindukáló képességét is leírták, ilyenek az adenovírusok, herpeszvírusok, retrovírusok és az influenzavírus (28). Megemlítendő, hogy sejttenyészethez adva számos vírus okoz apoptózist. A közelmúltban számoltak be arról, hogy Borrelia burgdorferi-infekciót követően apoptózis alakult ki a szívizomban és a synovialis membránban. Az új felismerések közé tartozik, hogy Lyme-kórban autoimmun gyulladást utánzó lymphocytás infiltráció hatására a lymphocyták és a szívizomsejtek, valamint a synovialis sejtek közötti interakció eredményeként apoptózis jön létre (29).
 

Neurodegeneratív megbetegedések

Egyre több adat bizonyítja, hogy az idegsejtek apoptózisát számos káros behatás hozhatja létre, például táplálkozási zavar, izgató aminosavak, metamfetamin és mások (30). Az idegsejtek apoptózisa sejttenyészetben és szövetekben egyaránt igazolható a mag és a cytoplasma zsugorodásának (fluorescens festési módszerek, flow citometria) vagy a nukleáris DNS hasadásának kimutatásával [poliakrilamidgél-elektroforézissel az oligonucleosomalis DNS-fragmentumok létra jellegű elrendeződésének kimutatása; a terminális deoxinukleotidil-transzferáz (Tdt) felhasználásával a TUNEL-technika (Tdt-mediated dUTP nick-end labeling)].

Humán neurodegeneratív betegségekben (Parkinson-kór, Alzheimer-kór, amyotrophias lateralsclerosis - ALS) az idegsejtpusztulás részben apoptózis formájában történik. A substantia nigra dopaminerg receptorainak apoptózis formájában zajló sejthalálát Parkinson-kórban Anglade és munkatársai írták le (31). Az Alzheimer-kór neurodegeneratív folyamataiban Cotman és Anderson hívta fel a figyelmet az apoptózis lehetséges szerepére (32), ezt később Su és munkatársai immunhisztokémiai módszerrel igazolták (33). Ez a megfigyelés összhangban áll az Anderson és munkatársai által leírt DNS-károsodással és apoptózissal, akik apoptózis és c-Jun együttes előfordulását mutatták ki immunhisztokémiailag (34).

Lassmann és munkatársai az Alzheimer-kórban apoptózis formájában zajló sejthalált a DNS-fragmentumok in situ and labeling módszerével igazolták (35). Dragunow és munkatársai hasonló vizsgálatot végeztek Alzheimer-kórban (temporalis lebenyek) és Huntington-kórban (striatum) szenvedőkön (36). ALS-ben a spinális motoneuronoknál az apoptózis vonatkozású Le- (Y-) antigén vizsgálata és a nick end labeling vizsgálat pozitív eredményt adott (37). Müller és munkatársai szerint a gp120-szal (a HIV-1 által fertőzött sejtek termelte fehérjével) patkányok agykéreg-sejtkultúráiban apoptózis hozható létre (38).

A neurodegeneratív betegségek gyógykezelésében alkalmazott monoamino-oxidáz-B-gátló deprenil (selegilin, Jumex) különböző experimentális modellekben megakadályozza az idegsejtek apoptózisát. Munkacsoportunk kimutatta, hogy az apoptózisgátlás kaszpáz-3-függő, és hatása a vegyület metabolikus átalakulásához kötött. Ez az aktív metabolit jelenleg még nem ismert (39, 40).
 

2. ábra. Apoptotikus sejtek paraventricularis leukomalaciában. Neurotac, kétszázszoros nagyítás

 

A neuronok apoptózis formájában bekövetkező elhalását Down-kórban és Huntington-choreában is leírták (41). Agyi infarktusok colliquatiós nekrózisának perifériás, necrobioticusnak nevezett zónájában lezajló ischaemia, majd reperfúzió idegsejt- és gliaapoptózishoz vezet. Saját anyagunkban koraszülöttek cerebralis leukomalaciája esetén a nekrotikus területek környékén igen nagyszámú apoptotikus sejtet találtunk (2. ábra). A retina mint a központi idegrendszer kihelyezett része bizonyos kórfolyamatokra szintén apoptózissal reagálhat. A fényérzékeny fehérjének, a rodopszinnak a mutációja dominánsan öröklődő retinadegenerációt hoz létre, amit a károsodott fotoreceptorsejtek apoptózisa jellemez (42). A sokkal gyakoribb korfüggő maculadegeneráció ugyancsak retinalis apoptózis következtében jöhet létre (43).
 

Májbetegségek

A hepatitis B-ben és C-ben, valamint az autoimmun hepatitisben létrejövő májsejtapoptózissal a korábbiakban már foglalkoztunk. Az alkoholintoxikáció szintén egyes májsejtek apoptózis formájában zajló elhalásához vezet (44). Kiváltó tényezőként az etilalkohol-metabolizmus végső produktuma, az acetaldehid szerepelhet; az apoptózis elindításában a kísérletes adatok az aldehidgyökök jelentőségére utalnak (45). A cholestasis (akár primer megbetegedés, akár az epeutak elzáródásával összefüggő másodlagos forma) nemcsak az epeút hámsejtjeinek, hanem a hepatocytáknak az apoptózisában is szerepet játszik (46). Májtranszplantációt követő (akut vagy krónikus) rejectiós reakció során az epeutak hámsejtjeiben kialakuló károsodások hátterében az epithelialis sejteknek a T-lymphocyták killermechanizmusa által kiváltott apoptózisa áll (47).
 

Vesebetegségek

Mesangiocapillaris glomerulonephritisben a mesangialis és endothelialis sejtek immunmechanizmus útján létrejövő apoptózisát írták le (48). Hypertoniában a vese arterioláiban megfigyelhető vascularis laesiókhoz endothelialis apoptózis is hozzájárul (49). A vesetubulusok epithelialis sejtjeiben ugyancsak kialakulhat apoptózis az ischaemiát követő reperfúzió során, ami gyakori jelenség cadavervesék transzplantációját követően (50). Munkacsoportunk egyaránt észlelte vesetranszplantáció után a vesetubulusok epithelialis sejtjeinek az apoptózisát és a nekrózisát. Transzplantációt követően a veseműködés beindulásának késése és az apoptózis mértéke között egyenes összefüggést tapasztaltunk. Más munkacsoportok és saját kísérletes vizsgálatainkban a patkányok veseartériáinak átmeneti leszorítását követően a reperfúzió során a tubularis epithelialis sejtek igen kifejezett apoptózisa igazolódott. Az apoptózis mértékét csökkenteni tudtuk kalciumcsatorna-blokkolók, illetve monoamino-oxidáz-B-gátló deprenil (selegilin) adásával (51).
 

Tüdőelváltozások
 

3. ábra. Pneumocyták apoptózisa az alveolusok falában, bronchopulmonaris dysplasia esetében. TUNEL-reakció, kétszázszoros nagyítás

 

Felnőttkori respirációs distresszszindrómában (ARDS) csupán néhány adat utal apoptózis előfordulására; a sejthalál a II. típusú pneumocytákat érinti (52). Saját vizsgálatainkban a jelenséget II. vagy III. fokozatú bronchopulmonalis dysplasiában szenvedő koraszülött csecsemők tüdejében is észleltük (3. ábra). Apoptózis alakul ki az újszülöttkori respirációs distresszszindróma (IRDS) intenzív oxigénterápiáját követően is. Ezek a megfigyelések az oxigén-szabadgyökök apoptózist kiváltó szerepére utalhatnak.
 

Cardiovascularis betegségek

Az apoptózisnak a cardiomyopathia congestiva és a különböző kórokú krónikus keringési elégtelenségek kialakulásában játszott szerepével széles körű irodalom foglalkozik (53). A szívizomsejtek myocardialis infarctus kapcsán bekövetkező apoptózisa a szívpatológia legfontosabb témáinak egyike. A coagulatiós necrosis és az ép szívizom között elhelyezkedő úgynevezett necroticus zóna óriási mennyiségű, szívizomrostokból származó sejtmagot tartalmaz, amelyekre az apoptózis összes kritériuma jellemző, beleértve a TUNEL-pozitivitást is. Ezek a sejtek az idő teltével az infarctuson belül a necrosis nagyságát növelik. Ezekben az esetekben az ischaemiát követő reperfúzió során az  oxigén paradox módon ugyancsak oki tényezőként szerepelhet (54). A szívizomsejtek apoptózisának megelőzésére és ezzel a necroticus zóna csökkentésére kialakítható terápiát ma még nem ismerünk.

Irodalom

  1. Schulte-Hermann R, Timmermann-Trosiener I, Barthel G, Bursch W. DNS synthesis, apoptosis and phenotype expression as determinants of growth of altered foci in rat liver during phenobarbital promotion. Cancer Research 1990;50:5127-35.
  2. Bursch W, Lauer B, Timmermann-Trosiener I, Barthel G, Schuppler J, Schulte-Hermann R. Controlled death (apoptosis) of normal and putative preneoplastic cells in rat liver following withdrawal of tumor promoters. Carcinogenesis 1984;5:453-8.
  3. Bursch W, Taper HS, Lauer B, Schulte-Hermann R. Quantitative histological and histochemical studies on the occurrence and stages of controlled cell death (apoptosis) during regression of rat liver hyperplasia. Virch Arch Cell Pathol 1985;50:153-66.
  4. Canman CE, Kastan MB. Role of p53 in apoptosis. In: Kaufmann SH (ed) Apoptosis. Pharmacological implications and therapeutic opportunities. Advanced in Pharmacology. Vol. 41. San Diego: Academic Press, 1997. p. 429-52.
  5. Donehower LA, Harvey M, Slagle BL, McArthur MJ, Montgomery CA, Butel JS, et al. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours. Nature 1992;356:215-21.
  6. Trump BF, Berezesky IK. The reactions of cells to lethal injury: Oncosis and necrosis - the role of calcium. In: Lockshin RA, Zakeri Z, Tilly JL (eds) When cells die. A comprehensive evaluation of apoptosis and programmed cell death. New York: Wiley-Liss, 1998. p. 57-96.
  7. Grasl-Kraupp B, Lübeck G, Wagner A, Löw-Baselli A, de Gunst M, Waldhör T, et al. Quantitative analysis of tumor initiation in rat liver: role of cell replication and cell death (apoptosis). Carcinogenesis. In press.
  8. Krajewski S, Blomqvist C, Franssila K, Krajewska M, Wasenius VM, Niskanen E, et al. Reduced expression of proapoptotic gene BAX is associated with poor response rates to combination chemotherapy and shorter survival in women with metastatic breast adenocarcinoma. Cancer Res 1995;55:4471-8.
  9. Schulte-Hermann R, Bursch W, Grasi-Kraupp B. Active cell death (apoptosis) in liver biology and disease. In: Boyer JL, Ockner RK (eds). Progress in Liver Diseases. Philadelphia: Saunders, 1995. p. 1-35.
  10. Szende B, Lübben T, Romics I, Vass L. Apoptosis in untreated and hormone-treated prostate cancer of various histological types. Pathol Oncol Res 1996;2:239-41.
  11. Kraxner H, Tamás L, Járay B, Ribári O, Szentirmay Z, Szende B. Search for prognostic factors in head and neck cancer. Acta Otolaryngol 1997;527:145-9.
  12. Demoura S, Kogan E, Szende B, Paltsev M. Apoptosis in neuroendocrine tumour of the lung. Virchows Archiv 1999;435:268.
  13. Schuler D, Szende B. Apoptosis and acute lymphocytic leukemia in children. Challenges and opportunities in pediatric oncology. Annals of the New York Academy of Sciences 1997;824:28-37.
  14. Sipos L, Szegedi Zs, Fedorcsák I, Áfra D, Szende B. Apoptosis and p53 expression in human gliomas. Pathol Oncol Res 1998;4:267-70.
  15. Farid P, Babosa M, Hauser P, Schuler D, Szende B. Spontaneous apoptosis and retinoic acid receptor incidence in neuroblastomas and PNET-s. Ped Hematol Oncol. In press.
  16. Farczádi E, Szántó J, Kaszás J, Benyó I, Bodnár Zs, Szlobodnyik J, et al. Az apoptózis- és mitózaktivitás változása mint lehetséges prediktív faktor, rectumcarcinomában szenvedő betegek esetében. LAM 1999;9(7-8):546-50.
  17. Golstein P, Marguet D, Depraetere V. Homology between reaper and the cell death domains of Fas and TNFR1. Cell 1995;81:185-6.
  18. Lowe SW, Bodis S, Bardeesy N, McClatchey A, Remington L, Ruley HE, et al. Apoptosis and the prognostic significance of p53 mutation. Cold Spring Harbor Symp Quant Biol 1994;59:419-26.
  19. Garami M, Bocsi J, Kovács G, Csóka M, Schuler D, Szende B. Apoptotic ratio as an early prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia in children. Medical Ped Oncol 1999;33:344.
  20. Szende B, Romics I, Torda I, Bély M, Szegedi Zs, Lovász S. Apoptosis, mitosis, p53, bcl2, Ki-67 and clinical outcome in prostate carcinoma treated by androgen ablation. Urol Int 1999;63:115-9.
  21. Tan EM. Autoimmunity in apoptosis. J Exp Med 1994;179:1083-6.
  22. Budd RC. Apoptosis in autoimmunity. In: Lockshin RA, Zakeri Z, Tilly JL (eds). When cells die. A comprehensive evaluation of apoptosis and programmed cell death. New York: Wiley-Liss, 1998:279-88.
  23. Su X, Zhou T, Wu J, Jope R, Mountz JD. Dephosphorylation of a 65 kD protein delivers a signal for Fas-mediated apoptosis. FASEB J 1994;8:218-22.
  24. Huang L, Soldeville G, Leeker M, Flavell R, Crispe N. The liver eliminates T cells undergoing antigen-triggered apoptosis in vivo. Immunity 1994;1:741-9.
  25. Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26:239-57.
  26. Badley AD, Dockrell D, Paya CV. Apoptosis in AIDS. In: Kaufmann SH (ed). Apoptosis. Pharmacological implications and therapeutic opportunities. Advances in Pharmacology, Vol. 41. San Diego: Academic Press, 1997. p. 271-94.
  27. Dénes L, Szende B, Hajós Gy, Szporny L, Lapis K. Therapeutic possibilities of thymopoietin fragments (TP-3 and Tp-4) based on experimental animal models. Drugs Exptl Clin Res 1987;13:279-87.
  28. Yoshida H, Sumichika H, Hamano S, He X, Minamishima Y, Kimura G, et al. Induction of apoptosis of T cells by infecting mice with murine cytomegalovirus. J Virol 1995;69:4769-75.
  29. Mukasa A, Hiromatsu G, Matzusaki R, O'Brien R, Borne W, Nomoto K. Bacterial infection of the testis leading to autoagressive immunity triggers apparently opposed responses of ab and gd T cells. J Immunol 1995;155:2047-56.
  30. Tatton WG, Chalmers-Redman RME. Modulation of gene expression rather than monoamine oxidase inhibition: (-)-Deprenyl-related compounds in controlling neurodegeneration. Neurology 1996;47:S171-83.
  31. Anglade P, Michel P, Marquez J, et al. Apoptotic degeneration of nigral dopaminergic neurons in Parkinson's disease. Abs Soc Neurosci 1995;21:1250.
  32. Cotman CW, Anderson AJ. A potential role for apoptosis in neurodegeneration and Alzheimer's disease. Mol Neurobiol 1995;10:19-45.
  33. Su JH, Anderson AJ, Cummings BJ, Cotman CW. Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimer's disease. Neuroreport 1994;5:2529-33.
  34. Anderson AJ, Su JH, Cotman CW. DNS damage and apoptosis in Alzheimer's disease: colocalization with c-Jun immuno-reactivity, relationship to brain area and the effect of postmortem delay. J Neurosci 1996;16:1710-19.
  35. Lassmann H, Bancher C, Breitschopf H, Wegiel J, Bobinski M., Jellinger K, et al. Cell death in Alzheimer's disease evaluated by DNS fragmentation in situ. Acta Neuropathol Ber 1995;89:35-41.
  36. Dragunow M, Faull RL, Lawlor P, Beilharz EJ, Singleton K, Walker EB, et al. In situ evidence for DNS fragmentation in Huntington's disease striatum and Alzheimer's disease temporal lobes. Neuroreport 1995;6:1053-7.
  37. Yoshiyama Y, Yamada T, Asanuma K, Asaki T. Apoptosis related antigen, Le(Y) and nick end labeling are positive in spinal motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol (Berl) 1994;88:207-11.
  38. Müller WE, Schroder HC, Ushijima H, Dapper J, Bormann J. Gp120 of HIV-1 induces apoptosis in rat cortical cell cultures: prevention by memantine. Eur J Pharmacol 1992;226:209-14.
  39. Magyar K, Szende B, Lengyel J, Tarczali J, Szatmáry I. The neuroprotective and neuronal rescue effects of (-d)-deprenyl. J Neural Transm 1998;52:109-23.
  40. Magyar K, Szende B. The neuroprotective and neuronal rescue effect of deprenyl. In: Cameron RG, Feuer G. (eds.), Apoptosis in neurodegenerative diseases. Chapter 18. Berlin: Springer Verlag, 1999. p. 457-72.
  41. Portera-Cailliau CP, Hedreen JC, Price DL, Koliatsos VE. Evidence for apoptotic cell death in Huntington disease and excitotoxic animal models. J Neurosci 1995;15:3775-87.
  42. Papermaster DS, Nir I. Apoptosis in inherited retinal degenerations. In: Mihich E, Schimke RH. (eds), Apoptosis. Pharmacological implications and therapeutic opportunities, New York: Plenum Press, 1994. p. 15-30.
  43. Bird AC. Retinal photoreceptor dystrophies: LI Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 1995;119:543-62.
  44. Goldin RD, Hunt NC, Clark J, Wickramasinghe SN. Apoptotic bodies in a murine model of alcoholic liver disease: Reversibility of ethanol-induced changes. J Pathol 1993;171:73-6.
  45. Szende B, Tyihák E, Trézl L, Szőke É, László I, Kátay Gy, et al. Formaldehyde generators and captures as influencing factors of mitotic and apoptotic processes. Acta Biol Hung 1999;49: 323-9.
  46. Patel T, Bronk SF, Gores GJ. Increases of intracellular magnesium promote glycodeoxycholate-induced apoptosis in rat hepatocytes. J Clin Invest 1994;94:2183-92.
  47. Nawaz S, Fennell RH. Apoptosis of bile duct epithelial cells in hepatic allograft rejection. Histopathology 1994;25:137-42.
  48. Buttyan R, Gobé G. Apoptosis in the mammalian kidney: incidence, effectors, and molecular control in normal development and disease states. In: Kaufmann SH. (ed) Apoptosis. Pharmacological implications and therapeutic opportunities. Advanced in Pharmacology, Vol. 41. San Diego: Academic Press, 1997. p. 369-81.
  49. Hamet P, Richard L, Dam TV, Teiger E, Orlov SN, Gaboury L, et al. Apoptosis in target organs of hypertension. Hypertension 1995;26:642-8.
  50. Gobe GC, Axelsen RA, Searle JW. Cellular events in experimental unilateral ischemic renal atrophy and in regeneration after contralateral nephrectomy. Lab Invest 1990;63:770-9.
  51. Toronyi É, Hamar J, Perner F, Szende B. Prevention of apoptosis reperfusion renal injury by calcium channel blockers. Exp Toxic Pathol 1999;51:209-12.
  52. Bardales RH, Su X, Schaefer RF, Su Ming H. Apoptosis is a major pathway responsible for the resolution of type II pneumocytes in acute lung injury. Am J Pathol 1996;149:845-52.
  53. Umansky SR, Tomei LD. Apoptosis in the heart. In: Kaufmann SH. (ed) Apoptosis. Pharmacological implications and therapeutic opportunities. Advanced in Pharmacology, Vol. 41. San Diego: Academic Press, 1997. p. 383-407.
  54. Gottlieb RA, Burleson KO, Kloner RA, Babior BM, Engler RL. Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes. J Clin Invest 1994;94:1621-8.


The role of apoptosis in human diseases

Apoptosis and mitosis control the homeostasis of various cell populations. Several diseases are characterised by too much or to small amount of apoptosis. Carcinogenesis itself is connected with a decrease in apoptotic activity and malignant neoplasms are also known to show low apoptotic index. However, each type of malignant tumors should be viewed as a distinct entity, regarding the capacity for the induction of apoptosis especially. The role of apoptosis in the pathogenesis and progression of autoimmune, infectious, neurodegenerative diseases and alterations in the liver, kidney, lung and heart is also discussed, with special emphasis on therapeutic possibilities influencing the imbalance of apoptosis.

Correspondence: Béla Szende, MD, Semmelweis University, 1st Institute of Pathology and Experimental Cancer Research
H-1085 Budapest, Üllői út 26.

apoptosis, neoplasms, autoimmune, infectious, neurodegenerative, liver, kidney, lung, heart disease