ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK
Acetilszalicilsav-kezelés diabetes mellitusban
Ábel Tatjána
 
 
 
 


dr. Ábel Tatjána: Semmelweis Egyetem, Egészségtudományi Kar, I. Sz. Belgyógyászati és Geriátriai Klinika,
1135 Budapest, Szabolcs u. 35.

LAM 2000;10 (5): 380-385.

Érkezett: 2000. március 21.
Elfogadva: 2000. április 28. 



ÖSSZEFOGLALÁS

Diabeteses betegeknél nagyobb a cardiovascularis események kockázata, amely már a 2-es típusú diabetes mellitus kórismézése előtt fennállhat. A cukorbetegeknél gyakrabban mutatható ki a thrombocytafunkció károsodása, amely elsősorban a tromboxántermelődés emelkedését, és így a thrombocytaaggregáció fokozódását jelenti. Ez a folyamat már néhány nappal a napi 75 mg acetilszalicilsav szedésének elkezdését követően szinte teljes egészében gátlódik.

A diabeteses férfiak és nők primer és szekunder prevenciós vizsgálatai azt igazolták, hogy amennyiben nincs kontraindikációja, szekunder prevencióban kis dózisú acetilszalicilsav-kezelés szükséges. A primer prevencióhoz  tartozó diabeteses betegek közül a magas cardiovascularis rizikójú betegek számára ajánlott ez a terápia.

acetilszalicilsav, diabetes mellitus, cardiovascularis rizikó, terápia


Diabeteses betegeknél (férfiaknál és nőknél egyaránt) 2-4-szer nagyobb a cardiovascularis halálozás rizikója (1). A 2-es típusú diabeteses betegek körében ezzel már az éhgyomri hyperglykaemia megjelenése előtt számolni kell. A microalbuminuria vagy a proteinuria megjelenése, illetve egyéb rizikófaktorok (például: dohányzás, hypercholesterinaemia, hypertonia) jelenléte tovább fokozza a veszélyeztetettséget (1). Ezért kiemelkedő jelentőségű a diabeteses betegek cardiovascularis betegségének megelőzése vagy a már meglévő betegség progressziójának lassítása.

In vitro a diabeteses betegek thrombocytái gyakran igen érzékenyen reagálnak a thrombocytaaggregációt gátló anyagokra (2). Ennek oka elsősorban az, hogy a diabeteses betegeknél megemelkedett az erős vasoconstrictor- és thrombocytaaggregáció-fokozó hatású tromboxánszintézis is (3). A tromboxántermelődés növekedését 2-es típusú diabeteses érbetegeknél in vivo is kimutatták (4). A thrombocytafunkció károsodása valószínűleg hozzájárul a coronaria- és a perifériásér-, valamint a cerebrovascularis thrombosis kialakulásához.

Az acetilszalicilsav irreverzíbilisen gátolja a thrombocyták ciklooxigenáz-aktivitását és ezáltal a tromboxánképződést; így alkalmas a diabeteses és a nem diabeteses betegek cardiovascularis betegségeinek primer és szekunder prevenciójára (5).
 

A thrombocytákra gyakorolt hatás
 
 

1. ábra. Az acetilszalicilsav hatásmechanizmusa

 

Az acetilszalicilsav a thrombocyták hosszan tartó működési zavarát hozza létre, amelyet klinikailag a vérzési idő meghosszabbodása jellemez (6). Az acetilszalicilsav irreverzíbilisen gátolja a thrombocyta ciklooxigenáz (COX) enzimének az aktivitását. A COX-enzimnek két izoenzime létezik (COX-1 és COX-2), amelyeknek aminosav-összetétele 62%-ban megegyezik (7). A COX-1 enzim a legtöbb sejtben és szövetben konstitutívan képződik; fiziológiás szabályozófunkciót tölt be például a gyomorban, a szívben, a vesében és a thrombocytákban. Ezzel szemben a COX-2 enzim normális állapotban a szövetek többségéből nem mutatható ki, viszont termelődése gyorsan indukálható különféle gyulladást okozó vagy mitogén hatású mediátorok, például növekedési faktorok, citokinek és az endotoxin hatására (8). Az acetilszalicilsav elsősorban a COX-1 gátlása révén fejti ki a hatását úgy, hogy szelektíven acetilálja a polipeptid láncán az 529-es pozícióban lévő szerin hidroxilcsoportját (1. ábra). A COX-1 enzim katalizálja az arachidonsav átalakulását prosztaglandin-G2-vé és -H2-vé (9). Az így keletkezett köztes termékek a thrombocytaaggregációt fokozó tromboxán-A2 előanyagai. Így érthető, hogy szintjük csökkenése révén az acetilszalicilsav thrombocytaaggregációt gátló hatása érvényesül.

Acetilszalicilsav adása rövid időn belül a tromboxánszintézis gátlásához vezet diabeteses és nem diabeteses egyéneknél egyaránt (9). Hatása gyors, valószínűleg a gastrointestinalis felszívódást követően már a portalis rendszerben elkezdődik. Miután az acetilszalicilsav irreverzíbilisen gátolja a thrombocytában lévő ciklooxigenázt, az érintett thrombocyták élettartamuk során (átlagosan 8-10 nap) már nem tudnak újabb fehérjéket létrehozni. Erre csak az újonnan termelődött és a véráramba került thrombocyták képesek, amelyek körülbelül napi 10%-ot jelentenek. Ezért az acetilszalicilsav-kezelés leállítását követően a ciklooxigenáz aktivitása csak lassan, a thrombocytaforgalomnak megfelelően normalizálódik. Ezt mindenképpen figyelembe kell venni a diabeteses angiopathiás betegek acetilszalicilsav-kezelésénél, mivel e betegeknél gyakran rövidebb thrombocyta-élettartamot, valamint gyorsult thrombocyta-körforgalmat mutattak ki (10, 11).

Az acetilszalicilsav fent leírt tulajdonságából adódik, hogy néhány napon keresztül adva - már kevesebb, mint 100 mg/nap adagban - hatása összegződik. Így 7-10 nappal a napi 30-50 mg-os acetilszalicilsav-kezelést követően gyakorlatilag teljesen gátolja a thrombocyták ciklooxigenáz-aktivitását (12, 13). Ennek következtében maximálisan gátlódik a tromboxándependens thrombocytaaggregáció (14). Napi 300 mg vagy nagyobb dózisban egyéb hatása is érvényesül, például megelőzheti vagy lassíthatja a thrombus kialakulását, fokozza a plazminogén aktivitását és növeli a vérzéses szövődmények számát is (15, 16).

Diabeteses angiopathiás betegeknél az acetilszalicilsav thrombocytaaggregációt gátló képességét vizsgálva az egy hónapig napi 1´100-1000 mg dózisban adott acetilszalicilsav nem hozta meg a kívánt eredményt (17). Kimutatták, hogy az acetilszalicilsav hatása nem tartott el a következő adag bevételéig. Így érthető, hogy a thrombocytákat ex vivo vizsgálva azok normális thrombocytaaggregációt és tromboxántermelést mutattak. Ezt az eredményt kapták akkor is, amikor napi 4x25 mg vagy 4x100 mg acetilszalicilsavat adtak. Ez azzal magyarázható, hogy diabeteses betegeknél az újonnan képződött thrombocyták gyorsabban kerülnek a keringésbe (10, 11). Bár a diabeteses csoportnál a thrombocyták tromboxánszintézise az acetilszalicilsav-szedés előtti értéknek kevesebb mint két százalékára csökkent, mégis magasabbnak bizonyult, mint azonos acetilszalicilsav-dózis mellett a nem diabeteseseknél mért szint. A szerzők a thrombocyta tromboxánszintézisének egyenletes gátlása érdekében diabeteses betegeknél az alacsony dózisú és lassú lebomlású acetilszalicilsav-készítmény adását javasolják.
 

Hatékonyság

Szekunder prevenciós vizsgálatok

Az Antiplatelet Trialists (APT) metaanalízisben 145 prospektív vizsgálat eredményét dolgozták fel (18). Ezekben a vizsgálatokban a cardiovascularis eseményen átesett diabeteses és nem diabeteses férfiak és nők thrombocytaaggregációt gátló (a vizsgálatok kétharmadában acetilszalicilsav-) terápiájának hatását figyelték meg. A betegeket a cardiovascularis eseményük alapján négy csoportba osztották: 1. akut myocardialis infarctus, 2. már lezajlott myocardialis infarctus, 3. az anamnézisben stroke vagy tranziens ischaemiás attak, 4. az anamnézisben egyéb érbetegség (például stabil vagy instabil angina, pitvarfibrilláció, érműtét, angioplasztika, perifériásér-betegség stb.) szerepel. A betegek többnyire "közepes" dózisú (75-325 mg) acetilszalicilsavat szedtek. E tartományban az acetilszalicilsav hatása közel azonosnak bizonyult.

A hosszú távú thrombocytaaggregáció-gátló kezelés külön-külön mind a négy nagy rizikócsoportban körülbelül negyedére csökkentette a cardiovascularis történések számát. E betegek adatait együtt vizsgálva a kezelés hatására a nem fatális myocardialis infarctus és a stroke körülbelül a harmadára, míg a vascularis halálozás körülbelül a hatodára csökkent. Nem emelkedett viszont a nem vascularis eredetű halálozás. Így a négy rizikócsoportba tartozó betegek összhalálozása szignifikánsan csökkent.

A metaanalízis során alcsoportvizsgálatokat is végeztek. Összehasonlítva a közép- és időskorúakat, a férfiakat és a nőket, a hypertoniásokat és a normotoniásokat, valamint a diabeteses és a nem diabeteses egyéneket, a rizikócsökkenés hasonló mértékűnek bizonyult. Tekintettel arra, hogy az idős, hypertoniás, diabeteses betegek kockázata az átlagosnál nagyobb, esetükben a thrombocytaaggregáció-gátló kezelés abszolút hatékonysága a kezelés első néhány évében az átlagosnál mindenképpen magasabbnak tekinthető.

E vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy diabeteses betegek szekunder prevenciójában a thrombocytaaggregáció-gátló kezelés hatására az átlagosan kétéves követési idő alatt 1000 diabeteses betegre számítva 38±12 vascularis esemény előzhető meg.

Az eddig megjelent legnagyobb multicentrikus, randomizált vizsgálat az Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) (19). Ebben összesen 3711, 1-es (30%) és 2-es (30%) típusú, valamint pontosan nem osztályozható (1-es vagy 2-es típusú) diabeteses férfi és nő vett részt, akik különböző stádiumú diabeteses retinopathiában is szenvedtek. Véletlenszerű kiválasztással a betegcsoport egyik része acetilszalicilsavat (650 mg/nap), másik része placebót szedett. Átlagosan öt évig követték a betegeket.

Az ETDRS primer és szekunder prevenciós vizsgálatnak is megfelelhet, egyrészt a benne részt vevő heterogén betegcsoport miatt, másrészt pedig azért, mert az eredmények ismertetésénél nem választották külön a primer és a szekunder prevencióhoz tartozó betegek adatait.

A myocardialis infarctus relatív rizikója az acetilszalicilsavat szedő csoportban a követés első öt évében szignifikánsan csökkent [relatív rizikó (RR): 0,72, konfidenciaintervallum (CI): 0,55-0,95], majd később e csökkenés mérséklődött (RR: 0,83, 99%-os CI: 0,66-1,04). Feltételezik, hogy ennek hátterében az áll, hogy egyrészt romlott a betegek compliance-a, másrészt az acetilszalicilsav inkább késlelteti, mintsem megelőzi a myocardialis infarctus rizikóját. Megjegyzendő azonban, hogy az ETDRS tanulmányban nem vizsgálták az ASA-rezisztenciát, illetve -non-responsiót, amely szintén szóba jöhet a rizikócsökkenés okaként.

Összehasonlítva az acetilszalicilsavval kezelt betegeket a placebót szedő csoporttal, a cardiovascularis, valamint az összhalálozás nem szignifikáns csökkenését észlelték (RR: 0,91, 99%-os CI: 0,75-1,11).

A vizsgálat ideje alatt sem a gastrointestinalis vérzés, sem a vérzés okozta stroke előfordulása nem emelkedett szignifikánsan.

Felmerült, hogy diabeteses betegeknél a tromboxánszintézis emelkedése és a thrombocytaaggregáció fokozódása okozná a diabeteses retinopathiában észlelhető kapilláriselzáródást (20, 21). Néhány klinikai vizsgálatban a diabeteses retinopathia előfordulását ritkábbnak találták az acetilszalicilsavat szedő betegeknél (22, 23). Az ETDRS során az acetilszalicilsav-kezelés nem előzte meg ugyan a proliferatív retinopathia kialakulását, de nem is rontotta azt. Nem növelte továbbá a retina- és üvegtesti vérzések kockázatát sem.

Bár az ETDRS során az acetilszalicilsav-kezelés a diabeteses retinopathia tekintetében közömbösnek bizonyult, a cardiovascularis események rizikócsökkenése miatt a nagy kockázatú betegeknél mindenképpen ajánlják alkalmazását.
 

Primer prevenciós vizsgálat

Az U. S. Physicians' Health Study az acetilszalicilsav, illetve a placebo szedését hasonlította össze többek között olyan diabeteses betegeknél is, akiknél nem tudtak érbetegséget kimutatni (24). A randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban arra keresték a választ, hogy csökkenti-e az alacsony dózisú (másnaponta 325 mg) acetilszalicilsav-kezelés a felnőtt férfiak cardiovascularis halálozását. A felmérésben 22071 férfi vett részt, közülük 533 szenvedett diabetes mellitusban. Átlagosan körülbelül öt évig követték a résztvevőket.

A vizsgálat ideje alatt az acetilszalicilsavval kezelt csoportban 44%-kal csökkent a myocardialis infarctus rizikója (RR: 0,56, 95%-os CI: 0,45-0,70, p<0,00001). Később elvégzett adatelemzéssel kimutatták, hogy ez a rizikócsökkenés az 50 éves, illetve ennél idősebb korosztályt jellemezte.

A cardiovascularis halálokokat a következő öt csoportra osztották fel. Ezek az acut myocardialis infarctus, az egyéb ischaemias szívbetegség, a hirtelen halál, a stroke, valamint az egyéb cardiovascularis halálok. Az acetilszalicilsav-kezelés ellenére nem csökkent a teljes cardiovascularis mortalitás, az acut myocardialis infarctus miatti halálozás azonban szignifikánsan csökkent.
 

1. táblázat. A myocardialis infarctus előfordulása 
 

A diabeteses alcsoport betegei közül 275-en acetilszalicilsavat, míg 258-an placebót szedtek (1. táblázat). Bár diabeteses betegeknél a myocardialis infarctus gyakrabban fordult elő (négy százalék az acetilszalicilsavat szedők csoportjában és 10,1% a placebocsoportban), az acetilszalicilsavat szedő diabeteses betegek relatív kockázatát mégis alacsonyabbnak találták, mint a kontrollcsoport esetében.

Tehát az acetilszalicilsav-kezelés a diabeteses és a nem diabeteses résztvevőknél egyaránt értékelhetően csökkentette a myocardialis infarctus rizikóját. A stroke és a teljes cardiovascularis halálozás tekintetében azonban a nem megfelelő esetszám miatt a vizsgálat folytatása szükséges.
 

Biztonságosság

Az acetilszalicilsav-terápia leggyakoribb veszélye a gyomornyálkahártya sérülése és a gastrointestinalis vérzés. E mellékhatások dózisfüggőek. Előfordulásuk csökkenthető, amennyiben napi egyszeri, 75-325 mg közötti dózisban bélben oldódó acetilszalicilsavat alkalmaznak. Valószínűleg az acetilszalicilsav hatásmechanizmusából adódóan apróbb vérzéses események (például orrvérzés vagy horzsolást követő vérzés) kisebb dózis adásakor is előfordulhatnak.

Az ETDRS eredményei azt mutatták, hogy az acetilszalicilsav-terápia nem emelte a retina- és az üvegtesti vérzések rizikóját.

A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek rendszeres használata emelheti a krónikus vesebetegség kialakulásának a kockázatát, és a hypertoniás betegek tenzióját is befolyásolhatja (9). Az alacsony dózisú acetilszalicilsav-kezelés azonban a vese prosztaglandinszintézisét csekély mértékben gátolja, ezért kevéssé befolyásolja a vesefunkciót és a vérnyomást.

Acetilszalicilsav szedése kontraindikált acetilszalicilsav-allergia, haemorrhagias diathesis, véralvadásgátló terápia, gastrointestinalis vérzés és klinikailag aktív májbetegség esetében.
 

Különböző dózisok hatásai
 

2. táblázat. Különböző acetilszalicilsav-adagok hatásai a cardiovascularis eseményekre 
 

A thrombocytákban a ciklooxigenáz aktivitását (és ezáltal a tromboxán-A2-szintézist) már kis adag (75 mg) acetilszalicilsav gátolja, míg ekkor az endothelsejt prosztaciklintermelése változatlan marad (25). Valószínűleg ezzel magyarázható, hogy az APT-metaanalízis során nem találták hatásosabbnak a nagyobb adagban adott (maximum 1500 mg/nap) acetilszalicilsavat a kisebb dózishoz (75-325 mg/nap) képest (18) (2. táblázat). A metaanalízis az acetilszalicilsav hatását monoterápiában és más thrombocytaaggregációt gátló gyógyszer (például dipyridamol, sulfinpyrazon) kombinációjával egyaránt vizsgálta. A kombinált kezelés nem bizonyult hatásosabbnak az acetilszalicilsav monoterápiájával szemben.
 

Egyéb szempontok

Mára már ismertté váltak azok a széles körben elvégzett szekunder prevenciós vizsgálatok eredményei, amelyek biztonsággal fel tudták mérni az acetilszalicilsav-kezelés hasznosságát (18, 19). Az acetilszalicilsav előnyösnek bizonyult a magas rizikójú (azaz a 65 év feletti, a hypertoniás és a diabeteses) betegek között.

A diabetes mellitus nemcsak férfiaknál, hanem nőknél is megemeli a myocardialis infarctus rizikóját. Heti 1-6 tabletta acetilszalicilsav (325 mg/tabletta) szedése azonban nőknél csökkentette az első myocardialis infarctus kialakulásának kockázatát (26). Míg az APT-metaanalízis nem talált különbséget az acetilszalicilsav-kezelés hatására bekövetkező cardiovascularis rizikócsökkenésben a férfiak és a nők között, addig az ETDRS nem is vizsgálta a két csoport közti differenciát. Ezek alapján érthető, hogy a legújabb American Diabetes Association (ADA) ajánlása nem tesz különbséget férfi és nő terápiája között (27).

Az acetilszalicilsav-kezelés hatékonyságát többségében 30 évesnél idősebbeken vizsgálták, így például a U. S. Physicians' Health Study esetében a résztvevők 40-85 év közöttiek voltak, míg az ETDRS vizsgálatban a betegek 83%-a tartozott a 30 évnél idősebbek közé. Az említett tény miatt, valamint azért, mert a 30 év alatti diabeteses betegek cardiovascularis megbetegedésének kockázata viszonylag alacsony, az acetilszalicilsav-kezelés elkezdését elsősorban 30 éves vagy e feletti korban ajánlják (27).

A vizsgálatok nagy része nem fektetett nagy hangsúlyt a beteg compliance-ának felmérésére. Ennek oka egyrészt az, hogy az acetilszalicilsav szedését (az eddigi eredmények alapján) naponta egyszer, alacsony dózisban ajánlják, másrészt az, hogy a kezelés viszonylag olcsó, és a gastrointestinalis mellékhatások is jelentősen csökkenthetők a bélben oldódó forma bevezetésével.

Az utóbbi években egyre több vizsgálat foglalkozik az ASA- (acetilszalicilsav-) non-responderek gyakoriságának kérdésével (28, 29). Megfigyelték ugyanis, hogy egyes betegeknél az acetilszalicilsav-prevenció ellenére újabb vascularis események következtek be. Ennek egyik magyarázatául szolgálhat, hogy azonos acetilszalicilsav-dózis alkalmazása mellett egyes betegek thrombocytái a kezelésre különbözőképpen reagálnak. Az ASA-non-responderek előfordulásának aránya pontosan nem állapítható meg, arányukat a kezelt populációban széles zónában, 9-40% között adják meg. A munkacsoportok ugyanis ezt az arányt különböző betegcsoportoknál (például: stroke, myocardialis infarctus, perifériásér-betegség), eltérő acetilszalicilsav-dózisokat alkalmazva (100-1300 mg), más és más vizsgálat segítségével határozták meg (vérzési idő, thrombocytareaktivitás, ADP-küszöbkoncentráció, thrombocyta-microaggregátumok és tromboxán-B2 szintje). Az acetilszalicilsav-kezelés hatékonyságát azonban mindenképpen érdemes lesz ellenőrizni. Az ASA-non-responderek szűrése és további hatékony thromboprofilaxisuk azonban még a jövő feladata.

A nem diabeteses populációban a stroke oka körülbelül 80%-ban ischaemiás cerebralis infarctus és körülbelül 20%-ban cerebralis vérzés (30). Diabeteses betegeknél az ischaemiás stroke (elsősorban lacunaris infarctus) előfordulása nagyobb, míg a haemorrhagiás stroke (subarachnoidalis és cerebralis vérzés) és a tranziens ischaemiás attak gyakorisága kisebb a nem diabeteses betegekhez képest (31, 32). Néhány prospektív vizsgálat (mint például a U. S. Physicians' Health Study) az acetilszalicilsavval kezelt csoportnál a haemorrhagiás stroke mérsékelt, nem szignifikáns emelkedését mutatta ki (24). Az ETDRS felmérése szerint a halálos és nem halálos stroke öt százalékban fordult elő acetilszalicilsavval kezelt és nem sokkal kevesebb, mintegy 4,2%-ban a placebót szedő csoport esetén (19). Az APT-metaanalízisben viszont a magas kockázatú betegek körében szignifikánsan csökkent a nem halálos stroke előfordulása (18). Ezzel szemben 1998-ban megjelent metaanalízis az acetilszalicilsavval kezelt betegeknél a myocardialis infarctus és ischaemiás stroke rizikójának csökkenése mellett a haemorrhagiás stroke rizikójának emelkedését találta (33). Fontos azonban megjegyezni azt, hogy diabeteses betegeknél a cardiovascularis rizikó (többek között a myocardialis infarctus és az ischaemiás stroke előfordulása) az átlagosnál nagyobb, az acetilszalicilsav-kezelés haszna tehát ebben a betegcsoportban felülmúlja a haemorrhagiás stroke kockázatának esetleges emelkedését (34).

Diabeteses beteg acetilszalicilsav-allergiája esetén egyéb thrombocytaaggregációt gátló szer, mint például a ticlodipin adása jöhet szóba. A Ticlodipine Microangiopathy of Diabetes (TIMAD) kimutatta, hogy a ticlodipin lassíthatja a retinopathia progresszióját (35). A ticlodipinnek azonban több mellékhatása van (hasmenés, kiütés, neutropenia), mint az acetilszalicilsavnak. Már törzskönyvezésre került a ticlodipin követőmolekulája, a clopidogrel is, amelynél kevesebb hematológiai mellékhatást észleltek.

A thrombocyta glycoprotein IIb/IIIa- (GPIIb/IIIa-) receptorát blokkoló gyógyszerek fontos szerepet játszanak a thrombocytaaggregáció gátlásában és a thrombus kialakulásának csökkentésében (például tirofibanium chloratum, abciximab). Diabeteses betegek kezelésével azonban még nincs annyi klinikai tapasztalat, mint az acetilszalicilsavval kapcsolatban.
 

Kezelési irányelvek

Diabeteses betegek cardiovascularis, ezen belül is elsősorban myocardialis infarctus miatti halálozásának kockázata magasabb, mint a nem diabeteseseké (1). A primer és szekunder prevenciós vizsgálatok eredményei többek között azt is igazolták, hogy diabeteses betegeknél az acetilszalicilsav-kezelés csökkentette a myocardialis infarctus kockázatát (18, 24). Így fontossá vált az acetilszalicilsav-kezelésre vonatkozó módszertani levél mielőbbi megjelentetése. Az American Diabetes Association (ADA) 1998-ban bocsátotta ki terápiás ajánlását, amely a következőket tartalmazza (27):

Acetilszalicilsav-kezelés azoknál a diabeteses férfi és nőbetegeknél szükséges szekunder prevencióként, akiknél nagyérbetegséget mutattak ki. Ebbe a csoportba tartoznak azok a diabeteses férfiak és nők, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus, érbypassműtét, stroke vagy tranziens ischaemiás attak, perifériásér-betegség, claudicatio és/vagy angina pectoris szerepel.

Az acetilszalicilsav-kezelés primer prevencióként megfontolandó azoknál az 1-es vagy 2-es típusú diabeteses férfiaknál és nőknél, akiknél az alább felsorolt rizikófaktorok egyike fennáll:

A következő esetekben nem adható acetilszalicilsav: A terápia beállítása esetén bélben oldódó acetilszalicilsav-készítmény adása ajánlott, 81-325 mg napi dózisban.

Irodalom

  1. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434-44.
  2. Sagel J, Colwell JA, Crook L, Laimins M. Increased platelet aggregation in early diabetes mellitus. Ann Intern Med 1975;82:733-8.
  3. Halushka PV, Rogers RC, Loadholdt CB, Colwell JA. Increased platelet thromboxane synthesis in diabetes mellitus. J Lab Clin Med 1981;97:87-96.
  4. Davi G, Catalano I, Averna M. Thromboxane biosynthesis and platelet function in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1990;322:1769-74.
  5. Colwell JA. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 1997;20:1767-71.
  6. Patrono C, Davi G. Antiplatelet agents in the prevention of diabetic vascular complications. Diabetes Metab Rev 1993;9:1-13.
  7. Fu JY, Masferrer JL, Siebert K, et al. The introduction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. J Biol Chem 1990;265(28):16737-40.
  8. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353(9149):307-14.
  9. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330:1287-94.
  10. Mustard JF, Packham MA. Platelets and diabetes mellitus. N Engl J Med 1984;311:665.
  11. Jones RL, Paradise C, Peterson CM. Platelet survival in patients with diabetes mellitus. Diabetes 1981;30:486.
  12. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 1982;69:1366-72.
  13. Patrono C, Ciabattoni G, Patrignani P, et al. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation 1985;72: 1177-84.
  14. FitzGerald GA, Oates JA, Hawiger J, et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man. J Clin Invest 1983;71:676-88.
  15. Ratnatunga CP, Edmondson SF, Rees GM, Kovacs IB. High-dose aspirin inhibits shear-induced platelet reaction involving thrombin generation. Circulation 1992;85:1077-82.
  16. Szczeklik A, Kranowski M, Gora P, Radwan J. Antiplatelet drugs and generation of thrombin in clotting blood. Blood 1992;80:2006-11.
  17. DeMinno G, Silver MJ, Cerbone AM, Murphy S. Trial of repeated low-dose aspirin in diabetic angiopathy. Blood 1986;68:886-91.
  18. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994‚308:71-2, 81-106.
  19. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. JAMA 1992;268:1292-300.
  20. Sagel J, Colwell JA, Crook L, Laimins M. Increased platelet aggregation in early diabetes mellitus. Ann Intern Med 1975;83:733-8.
  21. Almer L, Pandolfi M, Nilsson IM. Diabetic retinopathy and the fibrinolytic system. Diabetes 1975;24:529-34.
  22. Powell EDU, Field RA. Diabetic retinopathy and rheumatoid arthritis. Lancet 1964;2:17-8.
  23. Carroll WW, Geeraets WJ. Diabetic retinopathy and salicylates. Ann Ophthalmol 1972;4:1019-46.
  24. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989;321:129-35.
  25. Clark RJ, Mayo G, Price P, Fitzgerald GA. Suppression of thromboxane A2 but not of systemic prostacyclin by controlled-release aspirin. N Engl J Med 1991;325:1137-41.
  26. Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Rosner B, Speizer FE, et al. A prospective study of aspirin use and primary prevention of cardiovascular disease in women. JAMA 1991;266:521-7.
  27. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 1998;21:S45-S46.
  28. Tarján J, Salamon A, Jáger Rita, et al. Az acetilszalicilsav-nonreszponderek gyakorisága akut coronariaszindróma miatt kórházba felvett, megelőzően acetilszalicilsav szekunder preventív kezelésben részesült betegek körében. Orvosi Hetilap 1999;140(42):2339-43.
  29. Gotemeyer KH. Effects of acetylsalicylic acid in stroke patients evidence of non responders in a subpopulation of treated patients. Thromb Res 1991;63:587-93.
  30. Bell DSH. Stroke in the diabetic patient. Diabetes Care 1994;17:213-9.
  31. Adams HP, Patman SF, Kassel NF, Torner JC. Prevalence of diabetes mellitus among patients with subarachnoid hemorrhage. Arch Neurol 1984;41:1033-5.
  32. Pullicino PM, Xuereb M, Aquiliana J, Piedmonte MR. Stroke following acute myocardial infarction in diabetics. J Intern Med 1992;231:287-93.
  33. He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: A meta-analysis of randomized conrtolled trials. JAMA 1998;280:1930-5.
  34. Colwell JA. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke. JAMA 1999;282:731-3.
  35. The TIMAD Study Group. Ticlodipine treatment reduces the progression of non-proliferative diabetic retinopathy. Arch Opthalmol 1990;108:1577-83.


Aspirin therapy in diabetes mellitus

Patients with diabetes mellitus have an increased risk of cardiovascular events and this risk is often present in the prediabetic phase of the type 2 diabetes. Diabetic patients have altered platelet function, including increased production of thomboxane resulting in increased platelet aggregation. This effect is reversed by aspirin within few days after beginning treatment with 75 mg aspirin daily.

These findings of primary and secondary prevention trials in men and women with diabetes mellitus support the view that low-dose aspirin therapy should be used as secondary prevention when not contraindicated, and it should also be used as primary prevention in patients who are at high risk for cardiovascular events.

Correspondence: Tatjána Ábel, MD, Semmelweis University Faculty of Health Sciences 1st Department of Internal Medicine and Geriatrics,
H-1135 Budapest, Szabolcs u. 35.

aspirin, diabetes mellitus, cardiovascular risk, therapy