GASZTROENTEROLÓGIA
Az irritábilis bél szindróma modern gyógyszeres terápiája
Wittmann Tibor
 
 
 
 


dr. Wittmann Tibor: Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvosi Kar, I. Sz. Belgyógyászati Klinika
6720 Szeged, Korányi fasor 8.

LAM 2000;10 (4): 332-335.

Érkezett: 2000. március 16.
Elfogadva: 2000. április 17. 



ÖSSZEFOGLALÁS

Az új patofiziológiai ismeretek jelentik az irritábilis bél szindróma hatékonyabb és specifikusabb gyógyszeres kezelésének alapját, amelynek eszközei három fő hatástani csoportba oszthatók: a tápcsatorna-motilitást, a visceralis szenzitivitást, valamint a központi idegrendszeri moduláció zavarait befolyásoló szerekre. A szigorúbb nemzetközi kritériumoknak a gyakorlatban eddig alkalmazott készítmények csak egy kis csoportja felel meg.

irritábilis bél szindróma, farmakoterápia


A nemzetközi ajánlások hangsúlyozzák az irritábilis bél szindróma (IBS) lépcsőzetes kezelésében az egyes elemek harmonikus alkalmazását. A kórkép súlyos formáiban ma is a terápia része a szakszerű pszichiátriai kezelés, ugyanakkor a kórkép enyhe vagy közepes súlyosságú formáiban a megfelelő orvos-beteg kapcsolat, a táplálkozás- és életmódbeli változás, valamint a tünetorientált gyógyszeres kezelés várhatóan eredményes lesz (1-3).

Az elmúlt évtizedek gyógyszeres polipragmáziájával szemben a modern farmakoterápia új dimenziókat nyújt az IBS kezelésében. Ennek alapját az új patofiziológiai ismeretek jelentik. Tekintve, hogy az IBS nem egységes patogenezisű kórkép, a kezelés gyógyszeres lehetőségei is többirányúak. Ennek megfelelően a farmakoterápiás stratégia lehetséges és már a mindennapi gyakorlatban is alkalmazott eszközei három fő hatástani csoportba oszthatók: a tápcsatorna-motilitás, a visceralis szenzitivitás és a központi idegrendszeri moduláció zavarait befolyásoló gyógyszerekre (1. ábra).
 

1. ábra. Az irritábilis bél szindróma farmakoterápiája

 
 

Kalciumantagonisták

A tápcsatorna-szelektív szerek a tápcsatorna simaizomrendszerére hatnak, csökkentik a kalciumionok beáramlását a simaizomsejtekbe, ezáltal hatékonyan csökkentik a simaizomzat fokozott tónusát, kontraktilitását és a kifejlődő kontrakciók számát. A kalciumantagonista hatású szerek csökkentik a tápcsatorna hiperszenzitivitását is. A visceralis afferens idegvégződések perifériás szinapszisában a kalciumion az ingerületátvitel egyik modulátora, a kalciumhatás gátlása csökkenti a visceralis afferens idegek fokozott ingerelhetőségét. A csoportba tartozó szerek összetett hatásmechanizmusa magyarázza hatékonyságukat IBS-ben a tápcsatorna fokozott szenzitivitása, kontraktilitása és motilitása csökkentése révén (4). A csoport tagjai (pinaverin, mebeverin) a szigorú követelményrendszernek megfelelő kontrollált vizsgálatok eredménye alapján jelentősen csökkentik vagy megszüntetik a hasi fájdalmat és puffadást, bizonyítottan javítják a székürítés zavarát obstipációban, és rendezik a székürítést abban a kórformában is, amelyben a hasmenés dominál (5, 6). Tekintettel arra, hogy a tápcsatornából csak kis mennyiségük (5-10%) szívódik fel, szisztémás érrendszeri hatásuk elhanyagolható, és alkalmazásuk biztonságos. A tápcsatorna-szelektív kalciumantagonisták az IBS modern farmakoterápiájának a nemzetközi ajánlások szerint is reprezentáns csoportját képviselik (4).
 

Antikolinergikumok

Az e csoportba tartozó készítmények (reprezentánsuk a diciklomin) a korábbi időszakban jelentettek terápiás alternatívát. Antimuszkarinerg hatásuk révén csökkentik a simaizomspasmust, ezáltal mérséklik a hasi fájdalmat, lassítják a bélperisztaltikát, s emiatt a hasmenéssel járó kórformában használatuk kedvező lehetett (7-9). Tekintve, hogy az eddigi gyakorlatban használt készítmények nem szelektív M3-receptor-blokkolók, a jelentős mellékhatásspektrum - látászavar, glaucoma, vizelési nehezítettség, szájszárazság, tachycardia, neurológiai tünetek - miatt a gyógyszercsoport szerepe az IBS kezelésében visszaszorult (7).
 

5-HT4-agonisták

A szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) mint neurotranszmitter a speciális receptorrendszereken keresztül jelentős szerepet játszik a bélperisztaltika szabályozásában és a visceralis afferens idegi pályák aktiválásában (10-12). A HT4-agonista hatás a prokinetikus gyógyszerek egy csoportjának, a benzamidszármazékoknak a farmakológiai jellemzője. Ezen prokinetikumok (reprezentáns készítmény a cisaprid) a simaizomrendszerben acetil-kolin felszabadítása révén fokozzák a kontrakciók erejét és indítanak el új kontrakciókat. Jóllehet, a felső tápcsatornai hatás mellett a vastagbélben prokinetikus hatásuk mérsékeltebb, a krónikus funkcionális obstipációban használatuk megnöveli a székletszámot  Az IBS obstipációdomináns formájában prokinetikus szert alkalmazva a székletszám valóban javulhat, de a többi vezető tünet, így a hasi fájdalom vonatkozásában az adatok ellentmondásosak és nem meggyőzőek. Ez érthető is, hiszen ebben az IBS-formában a hasi fájdalom patogenetikai alapja a vastagbél fokozott spasmuskészsége, a lefűző kontrakciók magas száma, s ezt a prokinetikus szerek egyáltalán nem csökkentik (13, 14).
 

Enkefalinanalógok

Az enkefalinok fiziológiásan előforduló opioid tulajdonságú peptidek, amelyek centrális, spinalis és visceralis idegi támadáspontjuk révén befolyásolják a zsigeri fájdalmat és annak percepcióját, valamint a tápcsatorna-motilitást (10). A periférián ható enkefalinanalóg készítmény (trimebutin) mérsékli a különböző eredetű hasi fájdalmakat, és ez a hatás IBS-ben is megfigyelhető (15, 16). Az enkefalinok a bélcsatorna különböző szakaszaiban kontrakciót indukálva módosíthatják a béltranzitot. A gyógyszercsoport IBS-ben való hatékonysága kérdésében - mind a hasi fájdalom, mind a székürítési zavar vonatkozásában - a nemzetközi ajánlások megoszlanak (17), további és megfelelően kontrollált vizsgálatok látszanak szükségesnek (16).
 

Octreotidek

A szomatosztatinanalógok javítják a visceralis hiperszenzitivitást, gátolják a nocicepció spinalis vezetését, receptoriális szinten erősítik az endogén opioidok hatását (10). A fenti mechanizmusok révén a kísérletes vizsgálatok és az első klinikai megfigyelések szerint a szomatosztatin IBS-ben kedvezően befolyásolja a hasi fájdalmat és a hasmenést (18). Alkalmazásának nehézsége és egyéb nemkívánatos szervi hatásai miatt e gyógyszernek ma elsősorban az IBS kísérleti jellegű vizsgálatában van szerepe.
 

5-HT3-antagonisták

A szerotonin (5-HT) mint transzmitter anyag a tápcsatorna különböző szintjein részt vesz a funkciók összetett szabályozásában (10-12). Az 5-HT3-receptor-szelektív antagonisták (ondansetron, allosetron) jól bevált antiemetikus készítmények. A bélrendszerben dózisfüggően mérsékelik a visceralis reflexeket (a rectorectalis, a gastrocolicus reflexet), lassítják a bélperisztaltikát, a béltranzitot. Ezen kedvező hatásuk révén egyértelműen javítják a székürítést az IBS hasmenéssel járó formájában (19). A hasi fájdalom vonatkozásában - főleg a tartós vagy visszatérő fájdalom esetében - a jelenlegi adatok szerint hatásuk mérsékeltebb. Ez utóbbi kérdésben a jelenleg folyó kontrollált nemzetközi vizsgálatok várhatóan további támpontot fognak adni (17).
 

Kappa-opioidok

Kappa-opioid-agonista szerek (fedotozin) csökkentik a nociceptív idegvégződések ingerküszöbét, a vagalis afferens gerincvelői érzőidegpályák aktivitását, s ily módon mérsékelik a fájdalomérzetet. Mint úgynevezett "visceralis analgetikum", a fedotozin az állatkísérletes és a humán vizsgálatok szerint erőteljesen képes csökkenteni a hasi fájdalmat IBS-ben (20). Ugyanakkor az ígéretesnek látszó szer ma sem része az IBS humán farmakoterápiájának a toxikológiai és a megfelelő klinikofarmakológiai vizsgálatok hiánya miatt.
 

Antidepresszánsok

Klinikai megfigyelések szerint IBS-ben az antidepresszáns szerek egy része a pszichés zavarok befolyásolásától függetlenül csökkentheti a hasi fájdalmat (21). Ez a hatás a szerek depressziókezelésben szokásos dózisainál kisebb mennyiségével már elérhető (22). A fentiek alapján valószínűsíthető, hogy az antidepresszánsok egy része a központi idegrendszeri támadáspont mellett befolyásolja a fájdalom gerincvelői afferentációját s így mérsékli azt (23). A triciklikus vegyületek és a szerotonin-újrafelvételt szelektíven blokkoló (SSRI) készítmények alkalmazásával egyaránt vannak kedvező tapasztalatok IBS-ben (21, 22). A triciklikus antidepresszánsok közül elsősorban a nortriptilinnel és a desipraminnal vannak IBS-ben tapasztalatok, e szerek a fájdalom mérséklése mellett ismert módon lasssítják a béltranzitot, s így kedvezően alkalmazhatók az IBS hasmenéssel járó formájában. Az SSRI-szerek az IBS obstipációval járó kórformájában látszanak kedvezőnek a hasi fájdalom csökkentésében és a székürítési zavar javításában. Ugyanakkor a szakmai ajánlások hangsúlyozzák, hogy az antidepresszánsok az IBS kezelésében más, elfogadott gyógyszercsoporttal együtt, kombinációs terápia részeként javasoltak (2).
 

Gyakorlati ajánlások

Az előbbiekben ismertetett, különböző hatásmechanizmusú szerek közül ma még kevés a terápiában az ajánlható mellett a bizonyítottan hatékony készítmény.

Az IBS kezelésében a gyógyszerválasztás egyik célszerű alternatívája a tünetek súlyának megfelelő, tünetorientált terápia megválasztása (1, 2). Ebben kíván a három leggyakoribbra leszűkített tünet esetében - amennyiben ezek valamelyike dominálja a kórképet - támpontot nyújtani a 2. ábra.
 

2. ábra. Az irritábilis bél szindróma gyógyszeres kezelésének tünetorientált lehetőségei (a gyógyszertári forgalomban lévő készítmények hatástani csoportjai)

* IBS vonatkozásában klinikai vizsgálatok és értékelés alatt

 

Hasi fájdalom mint uralkodó tünet esetében a kezelés első vonalbeli szereként ajánlható a Magyarországon is forgalomban lévő kalciumantagonista hatású készítmény, a pinaverin.

Egyéb készítmények közül az enkefalinanalóg trimebutin, a papaverinderivátum alverin, továbbá a spasmolyticus hatású borsmenta (olaj) alkalmazása esetén írtak le kedvező tapasztalatokat, amelyek azonban megfelelő kontrollált vizsgálatokkal megerősítésre szorulnak. Az 5-HT3-antagonista ondansetron, allosetron helyét a fájdalomdominanciájú tünetegyüttes kezelésében a folyamatban lévő nemzetközi vizsgálatok fogják eldönteni.

A székrekedés vezető tünetként önmagában ritka, viszont gyakori társuló tünete a hasi fájdalomnak IBS-ben. Ennek megfelelően elsősorban a kalciumantagonista készítmény - pinaverin - alkalmazása javasolható. Ritkább, hogy a székrekedéshez társuló egyéb hasi panaszok enyhék vagy epizodikusak, amely esetben a tranzit rendezését elősegítő készítmények, a laxansok, az 5-HT4-agonista cizaprid, az SSRI típusú antidepresszánsok alkalmazása egyáltalán felmerülhet. Kombinációs terápia esetén várhatóan eredményesen kombinálható a laxans, illetve a kis dózisú SSRI antidepresszáns kalciumantagonista készítménnyel.

A hasmenés mint uralkodó tünet az IBS-betegek egy kisebb csoportjában jellegzetes. Amennyiben a hasmenés hasi fájdalommal társul, kalciumantagonista, illetve 5-HT3-antagonista készítmény jelenti a farmakoterápia modern eszközeit. Fájdalommentes hasmenés esetében 5-HT3-antagonista alkalmazása lesz várhatóan előnyös. Az opioidagonista loperamid, a kis dózisú triciklikus antidepresszáns alkalmazása a hasmenés tüneti jellegű javulását eredményezheti.

Irodalom

  1. Drossman DA, Whitehead WE, Camilleri M. Irritable bowel syndrome: a technical review for practice guideline developement. Gastroenterology 1997;112:2120-7.
  2. Drossmann DA, Thompson WG. Irritable bowel syndrome: A graded, multicomponent treatment approach. Ann Intern Med 1992;116:10.
  3. Drossmann DA. Psychosocial Sound Bites: Exercises in the patient-doctor relationship. Am J Gastroenterol 1997;92.
  4. Poynard T, Naveau S, Mory B, Chaput JC. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994;8:499-510.
  5. Kruis W, Weinzierl M, Schlusser P, Holl J. Comparison of therapeutic effect of wheat bran, mebeverine and placebo in patients with irritable bowel syndrome. Digestion 1986;34:196-201.
  6. Fehér A, Wittmann T, Kiss J, Rosztóczy A, Varga J, Jánossi J. Therapeutic effect of pinaverium bromide in irritable bowel syndrome. A pilot study. Z Gastroenterol 1993;31:71.
  7. Ivey KJ. Are anticholinergics of use in the irritable colon syndrome? Gastroenterology 1975;68:1300-7.
  8. Page PJ, Dirnberger GM. Treatment of the irritable bowle syndrome with bentyl (disyclomine hydrocloride). J Clin Gastroenterol 1981;3:153-6.
  9. Centonze V, Imbimbo BPI, Campanozzi F, et al. Oral cimetropium bromide, a new antimuscarinic drug, for long-term treatment of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 1988;83:1262-6.
  10. Pretel S, Piekut DT. Enkephalin, substance P, and serotonin axonal input to c-fos-like immunoreactive neurons of the rat spinal cord. Peptides 1991;12:1243-50.
  11. Miyata K, Kamato T, Nishida H, et al. Role of serotonin3 receptor in stress-induced defecation. J Pharma Exp Ther 1992;261:297-307.
  12. Talley NJ. Review article: 5-hydroxytryptamine agonists and antagonists in the modulation of gastrointestinal sensation. Clinical implications. Aliment Pharmacol Ther 1992;6:273-89.
  13. Meier R, Beglinger Ch, Bignoli R (IBS-CIS study group). The symptoms and colonic transit time in the irritable bowel syndrome treated with psyllium and cisapride or placebo. Gut 1996;39(53):A33.
  14. Farup PG, Novdenak N, Wetterhus S, Lange OJ, Hovde O, Trondstad R. The symptomatic effect of cisapride in patients with irritable bowel syndrome and constipation. Scand J Gastroenterol 1998;33:128-31.
  15. Schaffstein W, Panyel M, Luttecke K. Comparative safety and efficacy of trimebutine versus mebeverine in the treatment of irritable bowel syndrome. Curr Ther Res 1990;47:136-45.
  16. Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: A critique. Gastroenterology 1988;95:232-41.
  17. Steadman CJ, Talley NJ, Phillips SF, Zinsmeister AR. Selective 5-hydroxytriptamine type-3receptor antagonism with ondansetron as treatment for diarrhea-predominant irritable bowel syndome: a pilot study. Mayo Clin Proc 1992;67:732-8.
  18. Owyang C. Octreotide in gastrointestinal motility disorders. Gut 1994;35:S11-4.
  19. Gore S, Gilmore IT, Haigh CG, et al. Colonic transit is slowed by ondansetron, a selective 5-hydroxytryptamine receptor (type 3) antagonist. Aliment Pharmacol Ther 1990;4:139-44.
  20. Dapoigny M, Homerin M, Scherer B, Fraitag B. Efficacy of fedotozine in the irritable bowel syndrome: a double-blind placebo-controlled dose-ranging multecenter study. Gastroenterology 1993;104:A495.
  21. Onghena P, Houdenhore BV. Antidepressant induced analgesia in chronicnonmalignant pain: a metaanalysis of 39 placebo-controlled studies. Pain 1992;49:205-19.
  22. Clouse RE. Antidepressant for functional gastrointestinal sydromes. Dig Dis Sci 1994;39:2352-63.
  23. Yaksh TL, Malmberg AB. Central pharmacology of nociceptive transmission. In: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of pain. Edinburgh: Churchill-Livingstone; 1993. p. 165-200.


New approaches in the pharmacotherapy of irritable bowel syndrome

New findings and data obtained in the pathophysiology of IBS had promoting role in the revision of pharmacotherapy of IBS and they were crucial to stimulate the development of new classes of drugs. Symptom-specific treatment is based on three groups of drugs: products modifying the gastrointestinal smooth muscle activity, the visceral hypersensitivity and the central modulatory processes. Only small group of products fulfill the new evaluation criteria. 

Correspondence: dr. Wittmann Tibor: University of Szeged, Faculty of Medicine, 1st Department of Medicine;
6720 Szeged, Korányi fasor 8.

irritable bowel syndrome, pharmacotherapy