ÚJ ÉVEZRED KÜSZÖBÉN
Kórokozók szerepe az atherosclerosis etiológiájában és patogenezisében
Vályi-Nagy István, Pető Mónika, Virók Dezső, Burián Katalin, Császár Albert, Heltai Krisztina, Gönczöl Éva
 
 
 
 


dr. Vályi-Nagy István, dr. Pető Mónika, dr. Császár Albert: Semmelweis Egyetem, Egészségtudományi Kar, I. Belgyógyászati és Geriátriai Klinika, Budapest;
dr. Virók Dezső, dr. Burián Katalin: Szegedi Tudományegyetem, Orvosi Mikrobiológiai Intézet
6720 Szeged, Dóm tér 10.
dr. Heltai Krisztina, dr. Gönczöl Éva: MÁV Kórház és Központi Rendelőintézet, IV. Belgyógyászati Osztály, Budapest.

LAM 2000;10 (4): 284-290.

Érkezett: 1999. december 17.
Elfogadva: 2000. február 16. 



ÖSSZEFOGLALÁS

A jól ismert rizikófaktorok (magas koleszterinszint, magas vérnyomás, cukorbetegség, dohányzás) az atherosclerosisban szenvedő betegek mintegy felénél nem találhatók meg. Az atherosclerosis a gyermekkorban kezdődik. Az utóbbi évek kutatásai arra utalnak, hogy bizonyos fertőző ágensek szerepet játszhatnak a betegség kialakulásában. Számos in vivo és in vitro adat szól amellett, hogy a Chlamydia genusba tartozó Chlamydia pneumoniae baktérium és a herpeszvírusok családjába tartozó cytomegalovirus részt vehet az atherosclerosis kialakulásában. A fertőzés mindkét patogénnel már a gyermekkorban (többnyire tünetmentes formában) lezajlik. A kórokozók kimutathatók a különböző stádiumú atheroscleroticus plakkokban; az ellenük termelt ellenanyagok nagyobb százalékban és magasabb titerben vannak jelen atherosclerosisban szenvedő betegek esetén. Mindkét kórokozóval fertőzött kísérleti állatokban a korai atheroscleroticus laesiókhoz hasonló elváltozásokat lehet kiváltani; Chlamydia pneumoniae elleni antibiotikus kezelés következményeként az experimentális atherosclerosis regresszióját írták le. Az artériafal sejtjeinek in vitro fertőzését követően az atherosclerosisra jellemző sejtszintű változások jönnek létre. Mindezeket figyelembe véve a Chlamydia pneumoniae és a cytomegalovirus (esetleg egyéb fertőző ágens is) hozzájárulhat az atherosclerosis kialakulásához. A fertőző ágensek szerepének bizonyítása az atherosclerosis kialakulásában a betegség jelenlegi terápiáját és megelőzését döntően megváltoztathatja, további preventív kezeléssel és antimikrobiális terápiával egészítheti ki.

acetilszalicilsav, diabetes mellitus, cardiovascularis rizikó, terápia



 
A közlemény főbb megállapításai
  • Az atherosclerosis kialakulásában a krónikus gyulladásos folyamatoknak  lényeges szerepe van.
  • Az atheroscleroticus plakkok egy részében C. pneumoniae és CMV eredetű DNS-t és antigéneket lehet kimutatni.
  • Az atheroscleroticus betegek szérumában magasabb százalékban és titerben vannak jelen C. pneumoniae-specifikus ellenanyagok, mint a kontrollegyének szérumában.
  • Az atherosclerosis okozta restenosis esetén a betegek szérumában magasabb titerben vannak jelen CMV-specifikus ellenanyagok, mint a kontrollegyének szérumában.
  • Kísérleti állatok aortájában emberi atheroscleroticus plakkokhoz hasonló elváltozásokat lehet kiváltani az állatok C. pneumoniae vagy CMV-fertőzésével.
  • Emberi arteria eredetű endothel- és simaizomsejtek C. pneumoniae-vel vagy CMV-vel végzett in vitro fertőzése az atherosclerosis kialakulásában szerepet játszó adhéziós molekulák, növekedési faktorok és cytokinek fokozott termelését váltja ki.
 

Az atherosclerosis patogenezisében szerepet játszó tényezők közül hosszú évek óta a hypercholesterinaemiát, a magas vérnyomást, a cukorbetegséget és a dohányzást tartották a legfontosabbnak. Kiderült azonban, hogy az esetek mintegy 50%-ában ezek a rizikótényezők nem állnak fenn és ilyenkor az atherosclerosis egyéb, eddig nem tisztázott okokra vezethető vissza.

Általánosan elfogadott, hogy az atherosclerosis etiológiájában és patogenezisében a központi szerepet az ér falának sérülése, illetve az ezt követő gyulladásos és immunológiai folyamatok játsszák (1). A gyulladásos/immunológiai folyamatot kiváltó és fenntartó faktorok közül a legtöbb bizonyíték az oxidált low density lipoprotein (oxLDL) és a heat shock proteinek (HSP) szerepére vonatkozóan áll rendelkezésre (2, 3). Ezen proteinek ellen antitestek termelődnek, és egyesek szerint az érfal károsodását a humorális immunválasz aktiválódása váltja ki. Ez a folyamat autoimmun reakciónak tekinthető, hiszen a szervezet saját komponensei ellen támad.

A fertőző ágenseknek az atherosclerosis kialakulásában játszott szerepét már a múlt század végén felvetették (4-6), azonban a kórokozók által iniciált érfali sérülés, illetve az általuk fenntartott krónikus gyulladás kutatása csak az utóbbi évtizedben vett nagyobb lendületet. A nyolcvanas évek eleje óta ismert, hogy a szárnyasok lymphoproliferativ kórját (a Marek-féle betegséget) okozó herpeszvírus típusos atheroscleroticus elváltozásokat okoz csirkékben; in vitro vizsgálatokban a vírussal fertőzött simaizomsejtekben koleszterin szaporodik fel (7). A közelmúlt kutatásai során számos kórokozót mutattak ki az atheroscleroticus plakkokból. A legtöbb adat a cytomegalovirus (CMV) és a Chlamydia (C.) pneumoniae jelenlétéről áll rendelkezésre. Később a herpes simplex vírus (HSV) 1-es és 2-es típusa, a Helicobacter pylori, valamint a mycobacteriumok szerepére vonatkozó adatok is napvilágot láttak (8). Hangsúlyozni kell azonban, hogy a kórokozók etiológiai és patogenetikai szerepét illetően máig sem rendelkezünk egyértelmű és tudományosan megalapozott bizonyítékokkal.

Az atherosclerosis fertőzéses eredetének hipotézise szerint az atherosclerosis lényegében egy krónikus gyulladás (9-11), amelyet egy (vagy több) fertőző ágens érfali jelenléte is kiválthat. A kórokozók hatására lokálisan krónikus gyulladásos reakció, sejtes infiltráció keletkezik, amely együtt jár az endothelsejtek és a simaizomsejtek proliferációjával. A lipidek és a mész lerakódása másodlagos, degeneratív jelenség. Ez a közlemény összefoglalja azokat az adatokat, amelyek a CMV és a C. pneumoniae szerepét támasztják alá az atherosclerosis etiológiájában és patogenezisében.
 

Chlamydia pneumoniae

A kizárólag intracellulárisan szaporodó C. pneumoniae-t először 1965-ben Tajvanon egy gyermek kötőhártyazsákjának mintájából, majd 1983-ban Seattle-ben (USA) egy légúti megbetegedésben szenvedő diák torokváladékából izolálták. A kórokozónak a két izolátum alapján (TW-183, illetve AR-39) a TWAR elnevezést adták. Az új baktériumot először a Chlamydia genus főleg madarakat, de emlősöket is megbetegítő speciesébe (C. psittaci) sorolták, azonban morfológiai és DNS-analízis alapján 1989 óta a Chlamydiák önálló fajának tekintik. A C. pneumoniae a C. psittacitól eltérően csak az embert fertőzi meg; légúti megbetegedéseket, felső légúti hurutot, gyakran pneumoniát okoz, az esetek jelentős részében azonban az infekció tünetmentesen zajlik le. Az USA-ban végzett felmérések szerint a C. pneumoniae által okozott betegség leggyakrabban a 5-14 éves gyermekek között fordul elő; az emberek 50%-a 20 éves korára szeropozitívvá válik, tehát legalább egyszer átesett a fertőzésen (12-14). Szeroepidemiológiai adatok szerint gyakori a reinfekció.
 

Cytomegalovirus

A CMV a kettős szálú DNS-genomot tartalmazó herpeszvírusok családjába tartozik. A csoportba tartozó kórokozók közös jellemzője, hogy latens és produktív fertőzést egyaránt okozhatnak. Az úgynevezett latens vagy perzisztens fertőzöttség az egyén egész élete során fennmarad. Annak ellenére, hogy a vírusgenom sok sejtben jelen van, az infekció többnyire nem okoz klinikai tüneteket, és csak kevés viralis gén íródik át. A latens fertőzés azonban azzal a potenciális lehetőséggel jár, hogy a vírus reaktiválódik és betegséget vált ki. A produktív vírusfertőzés során a vírus teljes genetikus állománya átíródik és a sejtekben infektív vírusrészecskék keletkeznek. A földrajzi elhelyezkedéstől és a szociális helyzettől függően a felnőtt lakosság 50-100%-a szeropozitív. A rosszabb szociális helyzetben élők korábban és nagyobb valószínűséggel fertőződnek (15).

Az akut CMV-fertőzés többnyire már a gyermekeknél fellép, és az immunológiailag egészséges egyénekben rendszerint tünetmentes formában zajlik le. A víruskontamináció perinatalisan az anya hüvelyváladékával vagy csecsemőkorban az anyatejjel jön létre. Később a csecsemők és a kisgyermekek közösségeiben a vírus vizelettel és nyállal fertőz. A rendszerint tünetmentes infekciók második hulláma szexuális úton, fiatal felnőttkorban következik be. Ritkán, az akut CMV-fertőzés eredményeként, mononucleosis infectiosa-szerű kép is kialakulhat.

Nem immunkompetens egyénekben a fertőzésnek súlyos következményei lehetnek. Az intrauterin életben súlyos congenitalis károsodások alakulhatnak ki, különösen akkor, ha a szeronegatív anyát a terhesség alatt éri az elsődleges CMV-fertőzés, és a vírus a placentán átjutva megfertőzi a magzatot. Hasonlóan súlyos komplikációk jöhetnek létre a szervtranszplantáción átesett, immunszupprimált, szeronegatív recipiensekben, ha a szervdonor szeropozitív volt, és a donorszerv vírushordozó. A vírus gyakran reaktiválódik daganat miatti kemoterápia következtében immunszupprimált egyénekben, illetve szerzett immunhiányos betegségben. Nem immunkompetens egyénekben a CMV-fertőzés gyakran fatális kimenetelű; klinikailag pneumonia, hepatitis, encephalitis, retinitis, valamint colitis képében zajlik.
 

A kórokozók és az atherosclerosis kapcsolatának vizsgálata

A fertőző ágensek és az atherosclerosis kapcsolatának vizsgálata többirányú, így:

 

Szeroepidemiológiai vizsgálatok

Szeroepidemiológiai vizsgálatok szerint a C. pneumoniae fertőzés és a cardiovascularis megbetegedések között összefüggés állapítható meg. Földrajzilag távol fekvő és egymástól független laboratóriumokban egészséges kontrollegyének szérumával összehasonlítva magasabb C. pneumoniae ellenes IgG-, IgA- és immunkomplex- (IC-) titereket mértek acut myocardialis infarctusban, ischaemias szívbetegségben, arteria carotis interna atherosclerosisában szenvedő betegek szérumában. A statisztikai kiértékelés során nyert esélyhányados-érték minden esetben magasabb volt a cardiovascularis megbetegedésekben szenvedők körében; az Amerikai Egyesült Államokban, Svédországban, Finnországban, Németországban, Angliában és Hollandiában végzett szeroepidemiológiai vizsgálatok adatai szerint 1,8-11,1 között változott. Az eltérő esélyhányados-értékek oka valószínűleg a választott kontrollcsoportokban keresendő; ezek a vizsgálatok ugyanis gyakran azért értékelhetők nehezen, mert a kontrollok megválasztása (a kontrollegyének korban, nemben megegyező, más rizikófaktoroktól, például dohányzástól független összeállítása) helytelenül történik (11, 16, 17).

A szeroepidemiológiai adatok alapján a CMV-fertőzés és az atherosclerosis kapcsolata is feltételezhető. A különböző országokban végzett felmérések szerint az esélyhányados-érték 1,5-8 között ingadozott. Magasabb esélyhányados-értéket főleg az angioplasztikai műtéteket követő restenosis vizsgálatakor kaptak. Ez az eredmény összefügghet azzal, hogy a CMV-antigének és a -DNS gyakran kimutathatók a restenosisból nyert vizsgálati anyagokban. A kontrollcsoportok összeállítása és a vizsgált esetszám is meghatározhatta a pozitivitás összefüggésének statisztikai ingadozását (10, 11, 18).
 

Kórokozók kimutatása az atheroscleroticus laesiókból

Elektronmikroszkópos vizsgálattal, immunhisztokémiai módszerekkel, valamint polimeráz láncreakcióval C. pneumoniae baktériumot, antigéneket és DNS-t mutattak ki különböző atheroscleroticus laesiókban kaukázusi (amerikai és európai fehér), fekete-afrikai, japán és indián rasszhoz tartozó egyénekben (13, 16). A vizsgálatba bevont egyének egészséges érszakaszainak tesztelése azonban nem minden esetben történt meg a vizsgálati anyaghoz jutás nehézsége miatt. Az egészséges és a beteg érszakaszokat egyaránt magában foglaló vizsgálatokban az atheroscleroticus laesiók 54%-ában, az egészséges arteriáknak pedig csak 5%-ában tudták a baktériumot kimutatni (10). Eddig két munkacsoportnak sikerült coronaria-, illetve carotis eredetű plakkokból élő C. pneumoniae-t izolálni és kitenyészteni (19, 20). A kórokozó jelenléte az atheroscleroticus plakkokban vagy arra utal, hogy a baktérium etiológiai szerepet játszik a betegség kialakulásában, vagy arra, hogy a már kialakult korai vagy érettebb szakaszban lévő atheroscleroticus plakkokban mint predilekciós helyeken a kórokozó megtelepedni és esetleg szaporodni is képes.

CMV-DNS és -fehérjék jelenlétét szintén igazolták az atheroscleroticus plakkokban, de az összefüggés erősebb a restenosisból nyert szövetminták vizsgálatakor (11, 18). Speir és munkatársai monoklonális ellenanyagokkal CMV-specifikus fehérjéket mutattak ki ballonos tágítást követően kialakult restenosis területéből származó mintákban (21). A restenosis sejtjeiben kimutatott vírusfehérje a szövetkultúrák CMV-fertőzésekor már a fertőzés igen korai szakaszában kifejeződik (CMV-IE, immediately-early antigén), és stimulálni tudja idegen gének (celluláris vagy más vírusok génjei) kifejeződését. A restenosisból származó szövetminták sejtjeiben a p53 tumorszuppresszor-fehérjét is kimutatták, amely normális körülmények között nem demonstrálható a sejtekben. A szerzők további in vitro vizsgálatokkal azt is megállapították, hogy a restenosis területéből származó minták sejtjeiben kimutatható CMV-IE (IE2-84) fehérje aktiválja a p53 gén kifejeződését. A génaktivációt követően az IE2-84 fehérje a p53 gén termékével heterodimert képez, amely által a p53-génproduktum inaktiválódik. A szerzők feltételezik, hogy a p53 funkciójának gátlása (a tumorszuppressziós hatás kiesése miatt) az arteria falának simaizomsejtjeit fokozott proliferációra készteti, s ez vezet restenosishoz (21). A restenosis patomechanizmusában tehát a CMV-IE fehérjék játszhatnak szerepet, amelyek a gyermekkori vagy a fiatal felnőttkori fertőzések következtében a coronariák endothelialis és simaizomsejtjeiben latens formában jelen lévő CMV korlátozott génexpressziója miatt vannak jelen. Az angioplasztika kapcsán bekövetkező sérülés miatt a CMV-fertőzés reaktiválódik, ez fokozott simaizomsejt-szaporulatot, illetve lokális gyulladásos reakciót okoz. A CMV-t eddig nem sikerült kitenyészteni atheroscleroticus laesiókból; ez azonban nem zárja ki szerepének lehetőségét a betegség patogenezisében. Bizonyos herpeszvírusok okozta betegségekben "hit and run" mechanizmusokat tételeznek fel: a vírus beindítja a betegséget, de fertőző formában nem perzisztál a megbetegedett szövetben (22).
 

Állatmodellek

A pozitív szeroepidemiológiai összefüggések és a kórokozók direkt kimutatása az emberi atheroscleroticus laesiókból önmagukban nem bizonyítják a C. pneumoniae és/vagy a CMV etiológiai szerepét. További lépést jelentett a kórokozók által kísérleti állatokban kiváltott atheroscleroticus laesiók vizsgálata.

A C. pneumoniae fertőzés iránt a nyúl és az egér egyaránt fogékony. Nyulak intranasalis fertőzése interstitialis pneumoniát okozott az állatokban; ismételt oltások után gyulladásos gócok alakultak ki az aortákban, esetenként habossejt-akkumulációval az aortaívben (23, 24). A C. pneumoniae-vel oltott egerekben légúti megbetegedés (pneumonia) alakult ki (25). Intranasalis fertőzést követően C. pneumoniae-t mutattak ki a keringő monocytákban és az alveolaris makrofágokban, amelyeknek intraperitonealis inokulálása fertőzetlen egerekben disszeminált C. pneumoniae fertőzést váltott ki (26).

Az ApoE génjét genetikai beavatkozással elvesztett (ApoE knockout) egerekben idővel spontán is atheroscleroticus plakkok alakulnak ki. Ha a plakkok kialakulása előtt ezeket az egereket C. pneumoniae-vel oltották, csak kevés egérben és rövid ideig tudtak az aorta falában C. pneumoniae-t kimutatni. Ezzel szemben, amikor a spontán kialakult plakkok megjelenésével egy időben történt a fertőzés, akkor hosszabb időn keresztül és nagyobb számú állatban mutatták ki az atheroscleroticus plakkokban a C. pneumoniae-t, mint a normális genetikai hátterű egerek fertőzését követően (27). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a felső légúti fertőzés után az alveolaris makrofágok képesek a C. pneumoniae disszeminációjára és az aortafal sejtjeinek megfertőzésére. Az eredmények úgy is értelmezhetők, hogy a C. pneumoniae megtelepedéséhez a már kialakult atheroscleroticus laesiók kedvező környezetet biztosítanak.

Az emberi CMV kifejezetten fajspecifikus, kísérleti állatok nem fertőzhetők vele. Patkányok patkány-CMV-fertőzése az érfalak sérülését okozza (28). Egerekben atherosclerosis létrehozására egér-CMV használható, amely biológiai tulajdonságaiban nagyon hasonlít az emberi CMV-hez. Egerek egér-CMV-vel végzett intraperitonealis fertőzése után 2-7 héttel eltávolították az állatok szívét, és a felszálló aorta mentén metszeteket készítettek. A hisztológiai elváltozásokat hematoxilin-eozin festéssel, a vírusantigének kifejeződését immunfluoreszcens módszerrel, vírusspecifikus immunsavó segítségével vizsgálták. Megállapították, hogy az aorta endothelialis és simaizomsejtjeiben vírusantigének expresszálódnak, és velük azonos lokalizációban gyulladásos sejtek halmozódnak fel az aorta lumenében, falában és periaortalisan. Az elváltozások az emberben leírt korai atheroscleroticus laesiókhoz hasonlítanak. Ha az egerek immunsejtjeit a fertőzés időpontjában (a vírusszaporodás megnyújtása céljából) szubletális dózisú gamma-sugárzással inaktiválták, az aorta falában fokozott vírusantigén-expressziót és fokozott gyulladásos reakciót tapasztaltak. Emellett a vírussal fertőzött és magas koleszterintartalmú diétán tartott egerek szérumában szignifikánsan magasabb volt az LDL-szint, mint a hasonló diétán tartott, de nem fertőzött egerekben. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a CMV-fertőzés az atherosclerosis kialakulásának két fontos mechanizmusába is beleszól: gyulladásos reakciót vált ki az aortafalban és fokozza a szérumban az LDL-szintet (29).
 

In vitro vizsgálatok

A laboratóriumi körülmények között elvégzett vizsgálatok megerősítették az emberi mintákból, illetve az állatkísérletekből származó adatokat.

In vitro sejttenyészetben a C. pneumoniae és az emberi CMV produktív fertőzést okozott az emberi makrofágokban, az aorta eredetű endothelialis és simaizomsejtekben (30-34) és azok funkcionális változásait idézte elő. Emberi makrofágok C. pneumoniae fertőzése fokozott intracelluláris LDL- és koleszterinészter-felhalmozódást idézett elő. A sejtek morfológiailag az atherosclerosis kialakulásában szerepet játszó habossejtekhez váltak hasonlóvá (35, 36). Humán endothelsejtek C. pneumoniae fertőzése fontos prokoaguláns és proinflammatorikus funkciójú szöveti faktorok termelésének növekedését idézte elő: növelte a TNF-alfa, az IL-1, az IL-6 és az IL-8 termelését (37, 38), és fokozta a leukocyták adhéziójában meghatározó szerepet játszó molekulák [E-szelektin, ICAM-1 (intercellularis adhéziós molekula), VCAM-1 (vascularis sejtadhéziós molekula)] sejtfelszíni kifejeződését is (39-41). A C. pneumoniae és az atherosclerosis kapcsolatának további magyarázata lehet a kórokozó hősokkfehérjéjének (HSP) és az emberi sejtek HSP-jének antigénrokonsága (42).

A CMV-fertőzés hatásának tanulmányozását gátolja, hogy in vitro körülmények között a CMV a lyticus (produktív) fertőzés során a fajazonos permisszív sejteket elpusztítja, és nem hoz létre latens (abortív) fertőzéshez hasonló patogenetikai folyamatot. A produktív fertőzés során az egész vírusgenom átíródik, és infektív vírusok keletkeznek. Ezzel szemben a latens infekció alkalmával csak bizonyos azonnali-korai (immediate-early, IE) és korai (early, E) vírusproteinek szintetizálódnak. Kísérleti rendszerekben az emberi latens infekcióhoz hasonló mechanizmusú folyamat hozható létre, ha az egyik fajból (például ember) származó CMV-vírussal egy másik faj (például hörcsög) sejtjeit fertőzik meg (8).

Kimutatták, hogy az aortából származó simaizomsejtek latens CMV-fertőzése a sejteket fokozott proliferációra serkenti (21); kísérleti eredmények alapján feltételezték, hogy az emberi endothelsejtekben a CMV-fertőzés oly módon is befolyásolja a p53 gén funkcióját, hogy megakadályozza a p53 gén termékének sejtmagba jutását (43).

Hasonlóan a C. pneumoniae-vel nyert adatokhoz, az emberi endothelsejtek in vitro CMV-fertőzése szintén fokozta a sejtek prokoaguláns aktivitását (44, 45) és a sejtek LDL-felvételét (46). Makrofágok, monocyták, endothelsejtek CMV-fertőzése stimulálta egyes cytokinek és adhéziós molekulák, az IL-1, TNF-alfa (tumornekrózis-faktor), az M-CSF (makrofágkolónia-stimuláló faktor) és az ICAM-1, az aFGF (fibroblaszt növekedési faktor), a bFGF, valamint a PDGF-BB (vérlemezkékből származó növekedési faktor) termelését (33, 47). A PDGF-BB-ről korábban már bizonyították az erek újraképződésében játszott szerepét (48). A CMV-fertőzés a PDGF-BB-receptor kifejeződését és a simaizomsejtek migrációját is stimulálja (49).
 

A Chlamydia pneumoniae szaporodását gátló antibiotikumok terápiás hatásának vizsgálata atherosclerosisban

Az atherosclerosis etiológiájára vonatkozó értékes információk nyerhetők olyan klinikai vizsgálatokból, amelyek során különböző antibiotikumok (makrolidok) hatását vizsgálták érelmeszesedésben szenvedő betegeknél. Három, kis betegszámú, emberen végzett vizsgálatról tudunk. Az első vizsgálat szerint myocardialis infarctuson átesett betegeket azithromycinnel kezelve (500 mg/nap három napig, majd még egyszer három napig ismételve) csökkent az ismételt myocardialis infarctusok száma (50). A második vizsgálatba 202 instabil anginában szenvedő beteget vontak be, akiknek fele roxithromycint kapott (2x150 mg/nap, 30 napon keresztül), a másik fele placebokezelésben részesült. A roxithromycint szedő betegek között statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb számban fordultak elő az ischaemiás szívbetegség tünetei (angina, myocardialis infarctus) a placebocsoporthoz képest (51). A harmadik tanulmányban coronariaműtéten átesett betegeket kezeltek azithromycinnel (500 mg/nap két napig, majd 250 mg/nap 28 napig), illetve placebóval. Hat hónap múlva az azithromycinnel kezelt betegek között alacsonyabb százalékban fordult elő a koszorúerek restenosisa, és anginás epizódok is ritkábban jelentkeztek (52).

Sajnos az eddigi eredmények értékelése elsősorban az alacsony esetszám miatt nehéz, és a makrolidok általános gyulladáscsökkentő hatása is hozzájárulhat az atherosclerosis tüneteinek javulásához. A jelenleg már folyamatban lévő, nagyszámú betegen végzett, hosszú időn át követett antibiotikum-kezelések értékelése azonban segítséget nyújthat a C. pneumoniae etiológiai vagy az atherosclerosis folyamatát felgyorsító szerepének tisztázásához.

Nem tudunk anti-CMV hatású terápia (gancyclovir, foscarnet) következményének vizsgálatáról akár atherosclerosisos betegeknél, akár restenosisgátlás befolyásolásában. Bizonyos, hogy patkányban kialakított, transzplantációt követő atherosclerosist sikerrel kezeltek egy patkány-CMV elleni nukleotidanalóggal (53).
 

Következtetések

A kórokozók és az atherosclerosis kapcsolatáról a rendelkezésre álló adatok alapján az alábbi lehetőségek merülnek fel:

A kórokozók

1. Jelen vannak a plakkokban, de a betegségnek sem az etiológiájához, sem a patogeneziséhez nincs közük.

2. Kiváltják a kezdeti sérülést és elindítják az atherosclerosis folyamatát, de a súlyos klinikai tüneteket okozó plakkokat más tényezők (például a magas szérumkoleszterin-szint) hozzák létre. Az artériafal kezdeti sérülésénél, mint predilekciós helyen, másodlagos, degeneratív folyamatként alakulnak ki az atherosclerosis patológiai és klinikai szempontból is ismert manifesztációi.

3. Nem indítják el, de felgyorsítják a betegség folyamatát vagy súlyosbítják a betegséget. Az atheroscleroticus laesio a kórokozókkal fertőzött gyulladásos sejtek inváziójának predilekciós helye. A kórokozók jelenléte a plakkokban az érelmeszesedés gyulladásos és immunológiai vonatkozásait erősíti fel.

4. Kiváltják a kezdeti sérülést, és folyamatos jelenlétükkel vagy periodikus reaktivációjukkal az atheroscleroticus plakkok folyamatos növekedését okozzák, illetve azok felszínén a véralvadási kaszkád lokális aktiválása révén trombózis kialakulásához vezethetnek.

A C. pneumoniae és a CMV biológiai tulajdonságainak ismerete, valamint az állatmodellek (bár kezdetleges) eredményei alapján nagyon valószínűtlen, hogy e kórokozók csupán mint "innocent bystander" (ártatlan ott-tartózkodók) vannak jelen az atherosclerosisos plakkokban. A fertőzött sejtekben kifejeződő bakteriális/viralis antigének által kiváltott lokális gyulladásos és immunológiai folyamatok, valamint a kórokozók celluláris regulációs mechanizmusokat befolyásoló hatásai valószínűleg megváltoztatják az endothel- és a simaizomsejtek funkcióit, és végül azok komplex károsodásához vezetnek. A jelen összefoglaló szerzői azt gondolják, hogy a 2-4. alternatívaként vázolt lehetőségek bármelyike vagy mindegyike igaz lehet.

A nagy intenzitással folyó elméleti és klinikai kutatások az atherosclerosis és a fertőző ágensek kapcsolatának jobb megértéséhez fognak vezetni; a megbetegedések egy részében pozitív változásokat eredményezhet a megelőzés (aktív immunizálás) és az antimikrobiális terápia.

Köszönetnyilvánítás

A közleményben lévő eredmények részben az OTKA T 016978, ETT 05-263/96, a HIETE Felsőoktatási Normatív Kutatástámogatási, valamint az ETT T-10 592/96 és MKM FKFP B-25/1997 pályázatok segítségével valósultak meg. Dr. Vályi-Nagy István a Széchenyi Professzori Ösztöndíj recipiense.

Irodalom

  1. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993;362:801-908.
  2. Stemme S, Farber B, Holm J, Wiklund O, Witzum JL, Hansson GK. T-lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized LDL. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:3892-7.
  3. Kleindienst R, Xu Q, Wileit J, Waldenberger FR, Wimann S, Wick G. Immunology of atherosclerosis: demonstration of heat shock protein and T-lymphocytes bearing a/b or g/d receptor in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol 1993;142:1927-37.
  4. Gilbert A, Lion G. Artérites infectieuses expérimentales. Comptes Rendus Hebdomadaires des Séances et Mémoires de la Societé de Biologie 1889;41:583-4.
  5. Crocq JJ. Contribution a l'étude expérimentale des artéries infectieuses. Arch Médicine Expérimentale 1894;6:583-600.
  6. Thayer WS, Brush CE. The relation of acute infections and arteriosclerosis. JAMA 1904;43:726-29.
  7. Minick CR, Fabricant CG, Fabricant J, Litrenta MM. Atherosclerosis induced by infection with a herpesvirus. Am J Pathol 1979;96:673-716.
  8. Epstein SE, Zhou YF, Zhu J. Infection and atherosclerosis. Emerging mechanistic paradigms. Circulation 1999;100:e20-e28.
  9. Libby P, Egan D, Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis. An assessment of the evidence and need for future research. Circulation 1997;96:4095-103.
  10. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997;350:430-36.
  11. Mattila KJ, Valtonen VV, Nieminen MS, Asikainen S. Role of infection as a risk factor for atherosclerosis, myocardial infarcion, and stroke. Clin Infect Dis 1998;26:719-34.
  12. Kuo CC, Jackson LA, Campbell LA, Grayston JT. Chlamydia pneumoniae (TWAR). Clin Microbiol Infect Dis 1992;14:178-82.
  13. Kuo CC, Grayston JT, Campbell LA, Goo YA, Wissler RW, Benditt EP. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in coronary arteries of young adults (15-34 years old). Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:6911-4.
  14. Kuo CC, Jackson LA, Campbell LA, Grayston JT. Chlamydia pneumoniae. Clin Microbiol Rev 1995;8:451-61.
  15. Britt WJ, Alford CA. Cytomegalovirus. In: Fields Virology, Third Edition, ed by BN Fields, DM, Knipe, PM Howley, et al. Philadelphia: Lippincott-Raven Pub; 1996. p. 2493-523.
  16. Saikku P. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis - an update. Scand J Infect Dis Suppl 1997;104:53-6.
  17. Strachan DP, Carrington D, Mendall MA, Ballam L, Morris J, Butland BK, et al. Relation of Chlamydia pneumoniae serology to mortality and incidence of ischemic heart disease over 13 years in the Caerphilly Prospective Heart Disease Study. Brit Med J 1999;318:1035-9.
  18. Melnick JL, Adam E, DeBakey ME. The link between CMV and atherosclerosis. Infect Med 1998;15:479-86.
  19. Ramirez J and The Chlamydia pneumoniae/atherosclerosis Study Group. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis. Ann Intern Med 1996;125:979-82.
  20. Jackson LA, Campbell LA, Kuo CC, Rodriguez DI, Lee A, Grayston JT. Isolation of Chlamydia pneumoniae from a carotic endarterectomy specimen. J Infect Dis 1997;176:292-5.
  21. Speir E, Modali R, Huang ES, Leon MB, Shawl F, Finkel T, et al. Potential role of human cytomegalovirus and p53 interaction in coronary restenosis. Science 1994;256:391-4.
  22. Galloway DA, McDougal JK. The oncogenic potential of herpes simplex viruses: evidence for a "hit-and-run" mechanism. Nature 1983;302:21-4.
  23. Laitinen K, Laurila A, Pyhälä L, Leinonen M, Saikku P. Chlamydia pneumoniae infection induces inflammatory changes in the aortas of rabbits. Infect Immun 1997;65:4832-5.
  24. Fong IW, Chiu B, Viira E, Fong MW, Jang D, Mahony J. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection. J Clin Microbiol 1997;35:48-52.
  25. Penttila JM, Anttila M, Puolakkainen M, Laurila A, Varkila K, Sarvas M, et al. Local immune responses to Chlamydia pneumoniae in the lungs of BALB/c mice during primary infection and reinfection. Infect Immun 1998;66:5113-8.
  26. Moazed TC, Kuo CC, Grayston JT, Campbell LA. Systemic dissemination of C. pneumoniae infection via macrophages. J Infect Dis 1998;177:132-5.
  27. Moazed TC, Kuo CC, Grayston JT. Murine model of Chlamydia pneumoniae infection and atherosclerosis. J Infect Dis 1997;175:883-90.
  28. Bruggeman CA, Li F, Stals FS. Pathogenicity: Animal models. Scand J Infect Dis Suppl 1995;99:43-50.
  29. Berencsi K, Endrész V, Klurfeld D, Kari L, Kritchevsky D, Gönczöl É. Early atherosclerotic plaques in the aorta following cytomegalovirus infection of mice. Cell Adhesion Commun 1998;5:39-47.
  30. Godzik K, O'Brien ER, Wang S-W, Kuo CC. In vitro susceptibility of human vascular wall cells to infection with Chlamydia pneumoniae. J Clin Microbiol 1995;33:2411-4.
  31. Gaydos CA, Summersgill JT, Sahney NN, Ramirez JA, Quinn TC. Replication of Chlamydia pneumoniae in vitro in human macrophages, endothelial cells, and aortic artery smooth muscle cells. Infect Immun 1996;64:1614-20.
  32. Waldman WJ, Knight DA, Huang EH, Sedmak DD. Bidirectional transmission of infectious cytomegalovirus between monocytes and vascular cells: An in vitro model. J Infect Dis 1995;171:263-72.
  33. Waldman WJ, Knight DA, Sedmak DD. Cytokine-mediated induction of endothelial adhesion molecule and HLA expression by cytomegalovirus-activated T cells. Scand J Infect Dis 1995;99:55-6.
  34. Ho DD, Rota TR, Andrews CA, Hirsch MS. Replication of human cytomegalovirus in endothelial cells. J Infect Dis 1984;150:956-7.
  35. Kalayoglu MV, Byrne GI. Induction of macrophage foam cell formation by Chlamydia pneumoniae. J Infect Dis 1998;177:725-9.
  36. Kalayoglu MV, Byrne GI. A Chlamydia pneumoniae component that induces macrophage foam cell formation is chlamydial lipopolysaccharide. Infect Immun 1998;66:5067-72.
  37. Fryer RH, Schwobe EP, Woods ML, Rodgers GM. Chlamydia species infect human vascular endothelial cells and induce procoagulant activity. J Investig Med 1997;45:168-74.
  38. Heinemann M, Susa M, Simnacher U, Marre R, Essig A. Growth of Chlamydia pneumoniae induces cytokine production and expression of CD14 in a human monocytic cell line. Infect Immun 1996;64:4872-5.
  39. Molestina RE, Dean D, Ramirez JA, Summersgill JT. Characterization of a strain Chlamydia pneumoniae isolated from a coronary atheroma by analysis of the omp 1 gene and biological activity in human endothelial cells. Infect Immun 1998;66:1360-76.
  40. Kaukoranta-Rolvanen SS, Ronni T, Leinonen M, Saikku P, Laitinen K. Expression of adhesion molecules on endothelial cells stimulated by Chlamydia pneumoniae. Microbial Pathogenesis 1996;21:407-11.
  41. Kaukoranta-Rolvanen SS, Teppo AM, Laitinen K, Saikku P, Linnavuoori K, Leinonen M. Growth of Chlamydia pneumoniae in cultured human peripheral blood mononuclear cells and induction of a cytokine reponse. Microbial Pathogenesis 1996;21:215-21.
  42. Mayr M, Metzler B, Kiechl S, Willeit J, Schett G, Xu Q, et al. Endothelial mediated by serum antibodies to heat shock proteins of Escherichia coli and Chlamydia pneumoniae: Immune reactions to heat shock proteins as a possible link between infection and atherosclerosis. Circulation 1999;99:1560-6.
  43. Kovács A, Weber M, Burns L, Jacob H, Vercellotti G. Cytoplasmic seuqestration of p53 in cytomegalovirus-infected human endothelial cells. Am J Pathol 1996;149:1531-9.
  44. Van Dam-Mieras MC, Bruggeman CA, Muller AD, Debie WH, Zwaal RF. Induction of endothelial cell procoagulant activity by cytomegalovirus infection. Thromb Res 1987;47:69-75.
  45. Van Dam-Mieras MC, Muller AD, Hinsbergh VW, Mullers WJ, Bomans PH, Bruggeman CA. The procoagulant response of cytomegalovirus infected endothelial cells. Thromb Haemost 1992;68:364-70.
  46. Zhou YF, Guetta E, Yu ZX, Finkel T, Epstein SE. Human cytomegalovirus increases modified low density lipoprotein uptake and scavenger receptor mRNA expression in vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1996;98:2129-38.
  47. Sedmak DD, Knight DA, Vook NC, Waldman JW. Divergent patterns of ELAM-1, ICAM-1 and VCAM-1 expression on cytomegalovirus-infected endothelial cells. Transplantation 1994;58: 1379-85.
  48. Forsberg K, Vályi-Nagy I, Heldin CH, Herlyn M, Westermark B. Platelet-derived growth factor (PDGF) in oncogenesis: Development of a vascular connective tissue stroma in xenotransplanted human melanoma producing PDGF-BB. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:393-7.
  49. Zhou ZF, Yu ZX, Wanishsawad C, Shou M, Epstein SE. The immediate early gene products of human cytomegalovirus increase vascular smooth muscle cell migration, proliferation, and expression of PDGF b-receptor. Biochem Biophys Res Commun 1999;256: 608-13.
  50. Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendall MA, Kaski JC, Camm AJ. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997;46:404-7.
  51. Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A, Beck E, Mautner B. Randomized trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study. Lancet 1997;350:404-7.
  52. Jackson LA, Wang S-P, Douglas K, Cooke DB, Grayston JT. Azithromycin treatment following percutaneous coronary revascularization procedures: a pilot study. Detection of Chlamydia pneumoniae bacteremia in patients with synmptomatic coronary atherosclerosis, Abstract 4.16. In Abstracts of the 4th International Conference on the Macrolides, Azalides, Sterptogramins and Ketolides, 1998. Barcelona, Spain.
  53. Lemström KB, Bruning JH, Bruggeman CA, Koskinen PK, Aho PT, Yilmaz S, et al. Cytomegalovirus infection-enhanced allograft arteriosclerosis is prevented by DHPG (9-[1,3-dihydroxy-2-prophyxymethyl]guanine) prophylaxis in the rat. Circulation 1994;95:2614-6.


The role of infectious agents in the etiology and pathogenesis of atherosclerosis

The well-known risk factors of atherosclerosis (high level of serum cholesterol, high blood pressure, diabetes, smoking) can only be recognized in about half of the patients. Atherosclerosis begins in childhood. In vivo and in vitro data suggest that certain pathogens, like  the intracellular bacterium Chlamydia pneumoniae (member of the Chlamydia genus) and cytomegalovirus (member of the herpesvirus family) may play a role in the development of atherosclerosis. Both pathogens infect the population in childhood. Infected patients are often symptom-free, sometimes Chlamydia pneumoniae may cause respiratory disease. Both Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus can be detected in atherosclerotic plaques and patients with atherosclerosis carry pathogen-specific antibodies more frequently and in higher titers. Aortic lesions similar to human atherosclerotic plaques can be induced by infection with Chlamydia pneumoniae or cytomegalovirus in experimental animals. Antichlamydial treatment results in the regression of these lesions in the infected animals. In vitro infection of tissue culture cells of human arterial origin with Chlamydia pneumoniae or cytomegalovirus results in the induction of cellular changes characteristic to atherosclerosis. Strategies to prevent or treat atherosclerosis might be complemented by antimicrobial treatment if the infectious origin of the disease is further confirmed.

Correspondence: Éva Gönczöl, MD, University of Szeged, Department of Medical Microbiology
H-6720 Szeged, Dóm tér 10.

atherosclerosis, Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus, infectious agents