Magy Immunol/Hun Immunol 2004;3(4):40-3.

BESZÁMOLÓ

Őszi nemzetközi kongresszusok, 2004

 

Korábbi gyakorlatomhoz híven, ismét két nemzetközi kongresszusról számolok be, amelyek 2004. október–novemberében zajlottak.

 

Az Amerikai Reuma Kollégium 68. kongresszusa

2004. október 16–21. között a texasi San Antonio adott otthont az Amerikai Reuma Kollégium (ACR) éves, immáron 68. kongresszusának. Ezek a konferenciák is egyre terjedelmesebbek lesznek: ezúttal is mintegy 9000 résztvevő tanácskozott időnként 8-10 párhuzamos szekcióban. Az ACR-kongresszust két dolog emeli ki a többi közül: egyrészt az alapkutatási témák és az, hogy az alkalmazott kutatás aránya nagyobb, mint akár az EULAR-on, akár a hazai reumatológus-összejöveteleken. Másrészt, amíg itthon az a „tévhit” terjedt el, hogy csak az előadás, a pódiumon bemutatott prezentáció ér valamit (a poszter úgymond másodrendű), addig az ACR-en mintegy 2000 posztert mutattak be, miközben csak 2-300, többnyire felkért előadást, referátumot hallgathattunk. (Ehhez még csak annyit, hogy az ACR-kivonatok elfogadási rátája évek óta legfeljebb 50%-os, így posztert bemutatni is igen nagy megtiszteltetésnek számít.)

Magam elsősorban a gyulladásos kórképekkel, az arthritisekkel kapcsolatos programot követtem. Az egyik legnagyobb élmény azonban – valószínűleg minden szerencsés résztvevő számára – Francis Collins professzor, a Humán Genom projekt (HUGO) atyjának megnyitó előadása volt. Az NIH genomikai szekcióját irányító professzor beszámolt a genom feltérképezésének gyötrelmes történetéről. Kiderült, hogy DNS-szinten 99,9%-ban minden ember rokon, és a különbségekért csupán a genom 0,1%-a tehető felelőssé. Néhány példán mutatta be, hogyan hat a genomika a biológiára, a betegségekre és a társadalomra. A biológia tekintetében kitért az egyes gének kiemelt szerepére, így például a leggyakoribb egyszeresnukleotid-polimorfizmusokra (SNP), amelyek egy-egy fenotípust alapjában megváltoztathatnak. A betegségek és a genomika vonatkozásában olyan nagyszabású szűrővizsgálatokról beszélt, amelynek során robotautomaták igen nagy hatékonysággal, rövid idő alatt elvégezhetik az egyes betegségekre jellemző genomikai vizsgálatokat. Végül szólt arról is, hogy az etikai kérdések, a „genetikai diszkrimináció”, az adatvédelem miatt a téma nagy terhet ró a társadalomra is.

 

A rheumatoid arthritis terápiája

A rheumatoid arthritis (RA) újabb terápiás lehetőségeit tárgyaló szekcióban már egyre kevesebb szó esett az elérhető első vonalbeli biológiai szerekről (TNF-gátlók). Sokkal inkább a második (III. fázisú vizsgálatoknál tartó, bevezetés előtti) és a harmadik (I–II. fázisú vizsgálatokon áteső) generációs készítményeket mutatták be. A közeljövőben a klinikumban várhatóan megjelenő szerek sorából három emelhető ki: a B-sejteket gátló anti-CD20 antitest (rituximab), a negatív kostimulációt okozó CTLA4-Ig fúziós protein (abatacept) és az anti-IL-6-receptor-antitest (MRA). Ezekről Mark Genovese (Stanford) adott kiváló összefoglalót. A Roche által fejlesztett, lymphomákban széles körben alkalmazott rituximab alkalmazása azon alapul, hogy a B-sejtek nemcsak passzív résztvevői az arthritisnek, hanem antigént prezentálnak, reumatoid faktort termelnek, és ezáltal részt vesznek a synovitis felfokozásában. A 48 hetes II. fázisú RA-vizsgálatban a rituximab-methotrexat kombináció a betegek 60%-a esetében adott ACR20-választ, a III. fázisú fejlesztés ezután indul. Szintén kitűnő eredményt hozott az anti-IL-6-receptor antitest (MRA) CHARISMA elnevezésű II. fázisú vizsgálata, amely publikáció előtt áll, de a tavaszi EULAR-on és most az ACR-en már ismertették az eredményeket. A molekulát a Chugai fejlesztette, de most már szintén a Roche forgalmazza. Végül a Bristol-Myers Squibb által fejlesztett abatacept hatása a CTLA4 negatív kostimulációs hatásán alapszik. A szerrel két III. fázisú vizsgálat folyik: a methotrexatrezisztens eseteket az AIM, a már valamilyen anti-TNF-szerrel korábban sikertelenül kezelt betegeket pedig az ATTAIN vizsgálatba vonták be. Az AIM vizsgálatban a betegek fele ért el ACR20 szerinti javulást.

A még újabb biologikumokra rátérve, Bingham (a Regeneron cégtől) az IL-1-TRAP-pal végzett II. fázisú vizsgálat eredményeit mutatta be. Az IL-1-TRAP fuzionált molekula előnye, hogy amíg az IL-1-receptor-antagonista az IL-1-receptor mellett az IL-1R akceszszorikus fehérjét is felismeri, addig az IL-1-TRAP csak az IL-1-et. Ezen molekulával 201 beteg esetében 20% körüli ACR50-nek megfelelő választ sikerült elérni. A holland Tak munkacsoportból Haringman egy chemokinantagonista, az ABN912 jelzésű anti-MCP-1 antitest I. fázisú vizsgálatát mutatta be. Ez az antitest valóban gátolja a leukocytakemotaxist, és dóziskereső, farmakokinetikai vizsgálat is volt ez. Ugyanezen munkacsoport negatív kicsengésű vizsgálatról is beszámolt (ilyet is be lehet mutatni az ACR-en!): a sclerosis multiplexben már használt b-interferon I. fázisú vizsgálata 208 rheumatoid arthritisben szenvedő betegen totális kudarccal zárult. Azért a már ismert biológiai szerekről is szó volt: Klareskog (Stockholm) az etanercept-methotrexat kombinációval végzett TEMPO vizsgálat kétéves eredményeit demonstrálta. Végül, hiába divatos ma a biológiai terápia, emellett tovább fejlesztik a kis molekulasúlyú bázisterápiás szereket, és főleg Európában újabb stratégiákat találnak ki. Ezekre azért is van szükség, mert a korábbi vizsgálatok (például COBRA) kiderítették, hogy a korán, a destrukciók kialakulása előtt megfelelő dózisban és ideig, lehetőleg szteroiddal együtt adott többszörös bázisterápia-kombináció adott esetben a biológiai szerekkel egyenértékű is lehet, miközben nagyságrendekkel olcsóbb. Ezért is volt érdekes a dán Hetland előadása, amelyben a saját tervezésű CIMESTRA vizsgálatról számolt be. Ebben hat hónapnál rövidebb ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő, 163, véletlen besorolású betegen tanulmányozták a methotrexat-ciklosporin kombináció és a velük együtt adott intraarticularis betamethason hatásait. Lényegében a kettős bázisterápia mellett az adott időpontban aktív egy-két ízületet mindig aktuálisan megszúrták. Végül is a betegek 75%-ában ACR20-, 60%-ában ACR50- és 40%-ában ACR70-választ észleltek (!), ami összevethető a biologikumok hatásával.

 

Chemokinek

A chemokinekkel foglalkozó szekcióban a San Die-gó-i Zlotnik kitűnő áttekintést adott. A HUGO alapján valószínű, hogy az eddig leírt 45 chemokinnél nem nagyon lehet több. Ezeknek összesen 18 receptora van. Nagy a redundancia: több chemokin kötődhet egyazon receptorhoz, és fordítva. Mindenesetre érdekes az a szemlélet, amely a „cluster” és a „non-cluster” chemokineket különbözteti meg. Az előbbiek esetében egy receptor több chemokint ismer fel (például a CXCR2 akár nyolcat is), és ezek hasonló szerkezetű és funkciójú chemokinek, amelyek inkább patológiás, gyulladásos folyamatokban vesznek részt. A non-cluster chemokineknél egy receptor, egy ligand szerepel (például fraktalkin), ezek homeosztatikus funkciójúak. A chemokinek klinikai vonatkozásaival kapcsolatban jó példa, hogy pulmonalis fibrosisban az egyik chemokin (CXCL10) és a diffúziós kapacitás között szoros összefüggés mutatható ki. Lira (New York) egyes chemokineknek a limfoid proliferációban, praelymphomában betöltött szerepét taglalta. Így például az SLC (CCL21) a limfoid aggregációval és nagyobb lymphomakockázattal járó betegségekben (például thyreoiditis, Sjögren-szindróma, krónikus hepatitis C) játszhat kiemelt szerepet.

 

A rheumatoid arthritis diagnosztikája, patogenezise

A rheumatoid arthritis diagnosztikáját taglaló szek- cióban a témában világelsőnek számító dán Alan Wiik kiváló összefoglalót adott a citrullinált fehérjékről és az ellenük termelt antitestekről. A ciklizáció és citrullináció több fehérje esetében (például kollagén) megkönnyíti az antigénfelismerést, ugyanis a citrullinált peptid tökéletesen illik a „megosztott (shared) epitóp” P4-es zsebébe, míg az arginintartalmú peptidek nem. A synoviumban rheumatoid arthritisben fokozott citrullináció mutatható ki. A HLA-DR és az anti-CCP együttes meghatározása jelentősen megnöveli a specificitást, és jól korrelál a hosszabb távú radiológiai progresszióval. Így például egy vizsgálatban 318 korai arthritises beteget vizsgálva az anti-CCP-pozitívak 93%-ában, míg az anti-CCP-negatívak mindössze 20%-ában alakult ki később rheumatoid arthritis.

A rheumatoid arthritis patogenezisében szerepet játszó finomabb molekuláris mechanizmusok tárgyalása már tényleg a vájt fülűek számára való. Az IKK-rokon kinázok (Firestein munkacsoportja, San Diego), az Mcl-1 apoptotikus fehérje (Pope munkacsoportja, Chicago), a differenciációt gátló Id-2 (Steffen Gay munkacsoportja, Zürich) bemutatása az alapkutatás szintjén történt, de felvetették ezen molekulák mint lehetséges terápiás célpontok klinikai jelentőségét is.

 

A scleroderma terápiája

A szisztémás autoimmun kórképek közül a scleroderma terápiáját összefoglaló szekció külön említést igényel. A téma óriásai (Seibold Michiganből, Clements, illetve Furst Los Angelesből) két órán át taglalták a scleroderma belső szervi manifesztá- cióit és a szervspecifikus terápia szóba jövő lehe- tőségeit. A vascularis komplikációk kezelésében az endothelinantagonisták, a prostanoidok, sőt a Viagra; a fibrosis gátlásában a TGF-b gátlói, a Smad-antagonisták, a vesemanifesztáció terápiájában az ARB-k lehetnek perspektivikusak. Dan Furst pedig gyakorlatilag az összes múltban és jelenleg sclerodermában kipróbált szer (például methotrexat, 5-FU, minocyclin, D-penicillamin) kritikus áttekintését adta.

 

Egyéb

A poszterek közül is sok foglalkozott a chemokinek, a chemokinreceptorok szerepével, az antichemokin biológiai terápia lehetőségeivel. Különleges érdekességekkel bírtak a reumatológia-atherosclerosis összefüggéseivel foglalkozó poszterek. Több vizsgáló közölt adatokat a fokozott artériamerevség, CT-vel regisztrált coronariakalcifikáció és a rheumatoid arthritis vonatkozásairól. Ezek az eltérések képalkotókkal jól felismerhetők, ami azért lényeges, mert a fokozott atherosclerosis felelős rheumatoid arthritisben a cardiovascularis halálozásért.

Ebben az összefoglalóban csak a meglátogatott szekciók töredékét tudtam bemutatni. Kiváló előadássorokat hallottunk az arthritis állatmodelljeiről (benne a magyar Glant Tibor–Mikecz Katalin munkacsoport számos prezentációjával), szenzációs anyagokat az adhéziós molekulákról és klinikai vonatkozásaikról, a kostimulációról és az apoptózisról, a spondylarthropathiák modern terápiájáról.

Sajnos, hazánkból csak négyen vehettünk részt ezen a hihetetlenül információgazdag, mennyiségében alig követhető, de igen stimuláló konferencián. Magam köszönetet mondok a Roche és a Sanofi Synthelabo cégeknek, hogy lehetővé tették számomra ezt a páratlan tudományos élményt.

 

4. Nemzetközi Autoimmun Kongresszus

Helyi szervezőként (is) vehettem részt a Budapesten november 4–7. között rendezett 4. International Congress in Autoimmunity-n. Ez a konferenciasorozat Yehuda Shoenfeld (Izrael), Eric Gershwin (USA) és Michel Kazatchkine (Franciaország) „gondozásában” kerül megrendezésre háromévente. A korábbi helyszínek (Nizza, Tel-Aviv, majd Genf) után Budapestet érhette az a megtiszteltetés, hogy ez az EULAR-nál és ACR-nél emberibb léptékű, mindössze néhány száz résztvevővel futó konferencia házigazdája lehetett.

Ezt a kongresszust is az elsőrangú előadók sora fémjelezte és „csak” három párhuzamos szekció volt, így az érdekesebb szekciókat mind végig lehetett ülni. Megállapíthattuk, hogy az ACR és ezen konferencia előadógárdája jelentős átfedést mutat, a nevezetes reumatológusok (Gay, Smolen, Burmester, a hollandok stb.) ide is eljöttek, és mellettük felsorakoztak az elméleti immunológia nagyjai (Gupta, Cohen, Bach és társaik). Itt is csak a teljesség igénye nélkül tudok a hihetetlen mennyiségű információról rövid körképet adni.

 

Infekció

A nagynevű előadók kiváló plenáris előadásokat tartottak. Kiemelt téma volt az infekciózus ágensek szerepe. M. Gershwin (Kalifornia) PBC-s betegek szérumában N. aromaticivoresszel reagáló antitesteket mutatott ki. Bakteriális lizátumok PBC-ben fokozott IgM-termelést indukálnak, miközben PBC-ben megnő a 9-es típusú Toll-receptor (TLR9) expressziója. Bach (Franciaország) az infekció és az autoimmunitás ellentmondásaira hívta fel a figyelmet. Bemutatta, hogy számos baktérium parenteralis adása egyes autoimmun betegségekkel (például diabetes mellitus NOD-egérben) protektív hatású lehet. Egyes mikrobák antigenikus versengés vagy antigénindukált immunreguláció (bystander szuppresszió) révén megváltoztathatják a Th1-Th2 egyensúlyt, és visszaszoríthatnak egyes betegségeket, miközben stimulálhatnak másokat. A. Levinson (Philadelphia) pedig a B-sejtes szuperantigénekről, ezeknek a különböző vírusinfekciókban (például HIV) betöltött szerepéről adott kitűnő összefoglalót.

 

Apoptózis és autoimmunitás

Az apoptózis és az autoimmunitás kapcsolatát feszegető szekcióban Gupta (Irvine, USA) áttekintette a főbb molekuláris mechanizmusokat, az apoptózis három főbb útvonalának (endoplazmatikus reticulum-beli, mitochondrialis és extrinszik) jellegzetességeit, a különböző kaszpázok szerepét. Thewissen párhuzamot vont az immunrendszer öregedése, valamint két jellegzetes kórkép, a rheumatoid arthritis és a sclerosis multiplex között. Érdekes volt végigkövetni az öregedés és az autoimmunitás során kialakuló hasonló mechanizmusokat (például klonális T-sejt-expanzió, telomerrövidülés, csökkent thymus-sejt-kibocsátás stb.). Van Rossum a PR3 ANCA szerepét foglalta össze a neutrophilek apoptózisában.

 

Genetika, genomika

A genetikai-genomikai szekcióban Gerd Burmester (Berlin) a funkcionális genomika, a csiptechnológia klinikai alkalmazását tekintette át arthritisekben. A rheumatoid arthritisben fontos szerepet játszó, perifériás monocyta eredetű géneket egyetlen csipre applikálva például az anti-TNF-terápia genomikai hatásai jól követhetők. Így hét beteget vizsgálva öt esetében ugyanazok a gének csökkent expressziója következett be a biológiai terápia során, és klinikailag épp ezen öt beteg reagált az anti-TNF-kezelésre, míg a másik kettő rezisztens volt. Ezek alapján a közeljövőben esetleg előre meg lehet határozni azt, hogy kiknél várható terápiás hatékonyság. Steffen Gay (Zürich) a terápiás géntranszfert tekintette át. Kiemelte a különbséget a génterápia (hiányzó gén bevitele) és a géntranszfer (szabályozó gének bevitele) között. Lehetőség mutatkozik a citokinexpresszió, a destruktív metalloproteináz enzimek termelődésének befolyásolására.

 

Prediktív faktorok, protektív autoantitestek

Igen érdekes a betegséget megelőző, prediktív faktorok kutatása. Azon országokban (például Svédország, Hollandia), ahol hatalmas donormennyiség és vérbankok vannak, visszamenőleg kutatni lehet a betegség kezdete előtt megjelent humorális faktorokat. Így L. Padyukov (Stockholm) beszámolt arról, hogy rheumatoid arthritises betegek évekkel a betegség kezdete előtt levett és tárolt vérmintáit analizálva, az IgA izotípusú reumatoid faktor és az anti-CCP antitest megjelenése akár 10 évvel is megelőzte a rheumatoid arthritis klinikai tüneteinek kialakulását. Ez megerősíti, hogy a csupán kémiailag szeropozitív betegeket időszakos klinikai kontrollokkal érdemes követni.

A protektív autoantitestek tekintetében Werwitzke lupusos egerek IgM típusú anti-dsDNA antitesttel történt kezeléséről számolt be. A hetente subcutan adott 100 µg antitest hatására a kezelt egerek proteinuriája csökkent, és a 40 hetes túlélés 90% volt (a kontrollok esetében 40%). Naparstek (Izrael) az anti-hsp antitestek protektív szerepét foglalta össze. Ezen antitestek az IL-10-termelés fokozása révén védő hatásúak lehetnek Th1 típusú betegségekben.

Mindezek mellett alkalmunk volt hallani a rák és az autoimmunitás vonatkozásairól (benne az Avemar-kutatócsoport több előadásával), magam üléselnökként betekinthettem a hólyagos bőrbetegségek (pemphigus, pemphigoid) területén szerzett legújabb eredményekbe, és a sclerodermaszekció is nagyszerű volt.

 

Összegzés

Az ACR-rel ellentétben ezen konferencián mi, magyarok is szép számban képviseltettük magunkat. Gyorsan összeszámolva körülbelül 15 prezentáció került napirendre hazai (főleg budapesti, debreceni, pécsi és szegedi) műhelyekből. Ezek egyharmada szóbeli előadás volt. Mindezek ellenére a beszámoló végén hadd legyen egy szerény kritikai megjegyzésem: az előadókkal, helyi szervezőkkel együtt csak mintegy 30 magyar résztvevő regisztrált erre a nagyszerű konferenciára. (Összehasonlításul: a külföldön rendezett EULAR-kongresszusokra rendszerint 100 feletti hazai reumatológus utazik…) Pedig az elméleti és a klinikai immunológia nagyjai (mind európaiak, mind amerikaiak) nagy számban részt vettek a konferencián. A sajnálatosan nagy, a magyarok számára sem kedvezményes részvételi díj csak részben magyarázhatja a viszonylagos kis hazai részvételt, hiszen szállásdíjat és útiköltséget értelemszerűen nem kellett fizetni. A kitűnő előadások közti kávé- és ebédszünetek kiváló alkalmat teremtettek az eszmecserére, kapcsolatteremtésre. Nekünk, akik ott voltunk, ebből a szempontból is gyümölcsöző volt ez a talán évekig vissza nem térő lehetőséget adó konferencia.

dr. Szekanecz Zoltán
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségügyi Centrum,
III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológia Tanszék,
4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22.,
telefon: (52) 311-087, 411-717/5231, fax: (52) 414-969,
e-mail: szekanecz@iiibel.dote.hu