Magy Immunol/Hun Immunol 2004;3(4):21-8.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Immunológiai változások időskorban

dr. Mekkel Gabriella (levelező szerző), dr. Barta Zsolt, dr. Bakó Gyula
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Debrecen,
III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Geriátriai Tanszék,
4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22.
Telefon/fax: (52) 414-969, e-mail: ella@iiibel.dote.hu


ÖSSZEFOGLALÁS

Az „immunosenescence” (immunöregedés) az immunrendszer átalakulását jelenti a kor előrehaladtával párhuzamosan. Az immunrendszer öregedése fiziológiás folyamat, hátterében komplex immunregulációs változások állnak, amelyek az idősek esetében gyakrabban kialakuló infekciók, malignus folyamatok, valamint autoimmun betegségek alapjául szolgálnak. Fontos azonban elkülöníteni az elsődlegesen (élettani) és a másodlagosan létrejövő (betegségek okozta) immunológiai változásokat.
A gerontológiai/geriátriai vizsgálatok alapját képező szigorú kritériumrendszer (Senieur) ismertetését követően a szerzők részleteiben áttekintik az immunrendszert alkotó egyes sejttípusok tekintetében észlelhető változásokat. A veleszületett immunitásban szereplő természetes ölősejtek (natural killer, NK), polimorfonukleáris sejtek (PMN) és macrophagok öszszességében csökkent funkciója, míg a szerzett immunitásban a T-lymphocyták számának csökkenése és a B-lymphocyták által termelt antitestek kisebb specificitása tehetők felelőssé az idős emberek fertőzésekkel szembeni fokozott fogékonyságáért, valamint az időskori malignus folyamatok nagyobb prevalenciájáért. A pro- és antiinflammatorikus citokinek egyensúlyában létrejött változásnak és a TH1-TH2 eltolódásnak is szerepe van ebben a folyamatban. Az autoantigének megjelenése és a fokozott autoreaktivitás áll az autoimmun betegségek gyakoribb megjelenésének hátterében. A malignus folyamatok kialakulása komplex, részben a veleszületett immunitásban megfigyelhető változásokkal, részben szuppresszor mechanizmusok aktivitásának csökkenésével magyarázható.
Ezen folyamatok jelenleg csak részleteiben ismertek, de az erre vonatkozó szakirodalom egyre bővül. A molekuláris mechanizmusok pontos ismerete a későbbiekben lehetőséget nyújthat gyógyító célú intervenciók kidolgozására.

immunöregedés, Senieur-féle kritériumrendszer, gerontológia, geriátria, TH1-TH2 eltolódás

Érkezett: 2003. október 1. Elfogadva: 2004. február 18.


 

Az „immunosenescence” (immunöregedés) ma- gában foglalja mindazon változásokat, ame- lyek az immunregulációs mechanizmusokban az életkor előrehaladtával párhuzamosan létrejönnek, és hozzájárulnak az idős ember fertőzések iránti fokozott fogékonyságához, csökkent (immun) védekezőképességéhez, valamint autoimmun és daganatos betegségek kialakulásához1. Ezen változásokat számos szerző vizsgálta in vitro és in vivo egyaránt, az esetek többségében kiragadva egy-egy sejttípus vagy sejt-sejt kapcsolat változását. Eredményeik azonban gyakran egymásnak ellentmondóak voltak, de abban egyetértenek, hogy a lejátszódó változások nem egyetlen tényező megváltozásának következményei, hanem több önálló, végül azonban egymással összefonódó molekuláris mechanizmusok, sejtalkotó elemek és sejtek egyidejű, összehangolt módosulásának következtében jönnek létre.

Az immunrendszer feladata, hogy garantálja a szervezet identitását és integritását. Ehhez alapvetően szükséges, hogy képes legyen megkülönböztetni a sajátot a nem sajáttól, vagyis: specifikus immunmemóriát igényel. Az immunrendszer korral párhuzamosan bekövetkező hanyatlása ismert tény. Az immunválasz korfüggő gyengülése egészséges idősek esetében is jól megfigyelhető.

 

A Senieur protokoll

Ahhoz hogy az életkor előrehaladtával kialakuló élettani változásokat elkülöníthessék a betegségek, a gyógyszerek, az életmód okozta változásoktól, és hogy a laboratóriumi módszereket standardizálhassák, létrehoztak egy szigorú kritériumrendszert, a Senieur protokollt (Eurage program, 1984)2. A Senieur protokoll kiszűri az egészségtelen életmód, infekció, malignitás vagy immunbetegségek következtében kialakult eltéréseket, kizár minden olyan egyént, akinél szervi diszfunkcióra utaló laboreltérés van, vagy az adott időpontban valamely betegség miatt gyógyszeres kezelés alatt áll. Ilyen kritériumok mellett a 65 év feletti populáció mintegy 90%-a, és a fiatalabb generációk körülbelül 25%-a nem alkalmas gerontológiai és geriátriai vizsgálatokban való részvételre1–4.

 

Az immunrendszer felépítése

Az immunrendszer részei: a veleszületett és a szerzett immunitás. A veleszületett immunitás sejtes [macrophagok, polimorfonukleáris sejtek (PMN), természetes ölősejtek (natural killer sejtek, NK) és dendritikus sejtek (DC) stb.], valamint nem sejtes [C-reaktív protein (CRP), komplementrendszer, mannózkötő protein stb.] elemekből áll. A szerzett immunitás jellemzője a specifikus válaszkészség az adott antigénre, celluláris (citotoxikus) vagy humorális (antitestes) válasz, memória – amely gyors válaszreakciót tesz lehetővé ismételt antigénstimulus esetén –, T-sejt-függő, sejtmediálta és humorális immunválasz1, 3, 5–8.

Az eltérő sejttípusok közötti interakcióban lényeges szerepe van a különböző citokineknek, amelyek lokális reakciók során határozzák meg az antiinflammatorikus válasz jellegzetességeit. A szerzett immunitás TH1 típusú immunválasza protektív hatású a legfontosabb fertőző ágensekkel szemben, emelkedett interleukin (IL)-2- és interferon (IFN)-g-szinttel jár. Ezzel szemben TH2 típusú válasz, amely allergiás és parazitás infekciókhoz kapcsolódik és nem játszik szerepet a bakteriális és virális patogének eliminálásában, magasabb IL-4-, IL-10- és alacsonyabb IL-2- és IFN-g-szinttel jár.

Az úgynevezett proinflammatorikus citokinek (IL-1, IL-12, TNF-a) a TH1-válasz regulációjáért felelősek, az antiinflammatorikusak (IL-10-, IL-1-receptor-antagonista, TGF-b) pedig a gyulladásos válasz leállításában fontosak1, 3, 5, 7, 8.

 

A veleszületett immunitás korfüggő változásai

A természetes ölősejtek változásai

A természetes ölősejtek (natural killer, NK) már az első találkozás alkalmával képesek az érintett (tumoros, vírussal fertőzött) sejtek lízisére megelőző antigénszenzitizáció nélkül. Számos tanulmány eredménye támasztja alá azt a megfigyelést, hogy egészséges idősek esetében is romlik ezen sejtek aktivitása, de ennek hatását minimálisra csökkenti, mintegy kompenzálja az NK sejtek ezzel egy időben emelkedő száma. Az NK sejtek aktivitáscsökkenését feltehetőleg az Ly-49-receptorok csökkent expressziója okozza9. Egy, a Senieur protokoll kritériumrendszerét alkalmazó vizsgálat a károsodott immunparaméterek és a súlyos fertőzések incidenciájának kapcsolatát elemezte 18 hónapos időintervallumot áttekintve, retrospektív módon1, 10. Eredményeik alapján arra jutottak, hogy az egyetlen paraméter, amely jól korrelál a fertőzés lefolyásával, valamint a következményes halál létrejöttével, az NK sejtek abszolút aktivitása és sejtenkénti aktivitása, míg a neutrophilek vagy a T-sejtek száma, funkcionális képessége nincs arányban sem a fertőzés incidenciájával, sem a fertőzés okozta halálozással. Más szerzők leírták, hogy 85 év felettiek esetében az NK sejtek alacsony száma a tanulmányt megelőző két év alatt a mortalitás háromszoros emelkedését okozta1, 5. Az NK sejtek a T-sejtekkel történő interakciójuk során megváltoztatják a mindkét sejttípus által termelt citokinek expresszióját, és ennek következtében változhat a T-sejt-válasz TH1 vagy TH2 jellege. Az így aktivált NK sejteket limfokinaktiválta ölősejteknek (limfokinaktivált killer, LAK) nevezzük, amelyek az NK sejtekre rezisztens sejtvonalak lízisére képesek. Egyetértés van abban, hogy a korral párhuzamosan csökken a sejtenkénti ölőkapacitás, valamint romlik az NK sejtek átalakulása LAK sejtekké citokin- (IL-2-, IL-12-, IFN-a-, IFN-b-, IFN-g-) stimulációt követően, ugyanakkor ezt kompenzálni látszik az emelkedő sejtszám1, 8, 11.

 

A polimorfonukleáris sejtek változásai

A polimorfonukleáris sejtek (PMN) a fertőzés vagy gyulladás helyén a védekező rendszer első vonalát képviselő sejtek. Korábbi tanulmányok eredményei szerint a kornak meghatározó szerepe van ezen sejtek funkciójában, beleértve az endothelialis adherenciát, a véletlenszerű és irányított migrációt, a fagocitózist és a szekretoros aktivitást is.

A gyulladás korai fázisának korral párhuzamosan megfigyelhető károsodása hozzájárulhat az idősek fertőzések iránti fokozott fogékonyságához1, 5, 8. Citokinek, például granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor (GM-CSF), IL-2 vagy bakteriális termékek (lipopoliszacharidok) hatására a PMN sejtek a programozott sejthaláltól „megmenekülve” folytatják az általuk bekebelezett patogének elpusztításához szükséges szuperoxid termelését. Időseknél ennek a kaszkádnak a szuppresszióját látjuk, amely így az apoptózis fokozódását és ezzel károsodott killingmechanizmust idéz elő1, 5, 12. Úgy tűnik, hogy az idős egyénekből származó PMN sejtek érzékenyebbek a GM-CSF, az IFN-g és a növekedési hormon változó szintjére, mint a fiatalabb korosztályból származó azonos sejtek. Így ezen citokinek szintjének változása a fertőzés helyén kisebb PMN-sejt-számot eredményezhet, mivel ezen sejtek felszabadítása az apoptózis folyamata alól kevésbé sikeres1.

 

A macrophagok változásai

A macrophagok szoros kapcsolatban állnak az immunrendszer más sejtjeivel, azok működését szabályozzák, a szerzett immunrendszer válaszreakcióját elindítják vagy leállítják. Egérkísérletek során azt találták, hogy az idősebb egyedek parazitás fertőzések iránti fogékonysága valószínűleg a macrophagok károsodott működésének következménye, amely kapcsolatba hozható ezen sejtek és az NK sejtek csökkent IFN-g-termelésével. Mások csökkent tumorlízist és alacsonyabb NO-szintetáz-szinteket találtak aktivált macrophagok esetében1, 5. Számos bizonyíték áll rendelkezésre humán vizsgálatok alapján arra is, hogy az időseknél megfigyelhető mérsékelt tumorlízis az alacsonyabb oxigén- és nitrogénintermedier-szintek következménye1, 5, 8. Kis esetszámmal (öt idős és öt fiatal egyéntől származó) monocytákon végzett kísérlet két tumorsejtvonal esetében csökkent lízist igazolt, alacsonyabb IL-1- és reaktívoxigéngyök-szintek mellett1, 13.

Tanulmányok vizsgálták egér- és humán macrophagok esetében a T-sejtekkel létrejövő interakciót, és azt találták, hogy idős egyedek antigénstimulált macrophagjai a fiatalokéhoz képest szignifikánsan kisebb mértékben képesek T-sejt-proliferációt kiváltani9 (1. táblázat).

1. táblázat. Az NK sejtek, a PMN sejtek és a macrophagok változásainak összefoglalása

NK sejtek
SejtszámA csökkent funkció kompenzálására a sejtszám ↑.
Sejtenkénti aktivitás Károsodott targetkötés, a stimuláló citokinekre (IL-2, IL-12, IFN-a, IFN-b és IFN-g) a válaszkészség ↓, a LAK sejtekké alakulás képessége ↓.
PMN sejtek
MigrációEndothelialis adherencia, a véletlenszerű és az irányított migráció ép marad.
FagocitózisVáltozatlan.
Megmenekülés Érzékenyebbek olyan citokinekre, amelyek apoptózist indukálnak az apoptózistól (GM-CSF, G-CSF, IL-2 és LPS).
Macrophagok
FagocitózisVáltozatlan.
ÖlőkapacitásAz IFN-g-ra vagy LPS-re adott reakció ↓, emiatt károsodik a tumorlízis.
CitokinekAz IL-1, az IFN-g és a reaktívoxigéngyök-termelés ↓.


↑: nő, ↓: csökken

 

A szerzett immunitás korfüggő változásai

T- és B-lymphocyták

A T-sejt-funkció korfüggően megfigyelhető gyengülését a thymus involúciója előzi meg (a cortex involúciója kifejezettebb, mint a medulláé) a thymushormonok szintjének drámai csökkenésével mind állatkísérletekben, mind humán vizsgálatokban. Mindemellett a csontvelő őssejtjeivel kapcsolatosan is leírtak változásokat, amelyek a thymus változásaitól élesen elkülöníthetők.

A T-sejtek számában is megfigyelhető változás: az össz-T-sejt-szám csökken (ez a csökkenés nagyobb mértékben a CD8+ sejteket érinti, megnövelve ezáltal a CD4+ és a CD8+ sejtek arányát)11. A keringő T-sejtek fenotípusában bekövetkező változások a következők: a CD45RO+ (memória T-sejtek) száma nő és a CD45RA+ sejtek (naiv T-sejtek) számában csökkenés figyelhető meg. Ezen változások mind a CD4+, mind a CD8+ sejtek szubpopulációiban megjelennek3. A CD4+ sejtek között megnő a memóriasejtek aránya, szemben a naiv memóriasejteknek a fiatalok szervezetében megfigyelhető egyenletesebb megoszlásával. A naiv T-sejtek arányának csökkenése valószínűleg a thymus involúciójával, és ezen keresztül az új T-sejtek csökkent termelésével áll összefüggésben. T-sejt-prekurzorok bejuttatása esetén a recipiens szervezet életkora módosítja a T-sejtek érését; idős szervezetben „megérő” T-sejtek nagyobb valószínűséggel alakulnak memóriasejtekké. A naiv és a memória-T-sejtek arányának az utóbbi javára történő eltolódása nemcsak a thymusinvolúciónak, hanem a specifikus saját antigénnel találkozó T-sejtek klonális expanziójának következménye is11, 14. Egy korábbi tanulmány eredményei szerint idős egerekből származó T-sejtek concovalin A-stimuláció (Con A) hatására kevesebb IL-2-t termelnek fiatalabb társaikéval összehasonlítva. Mivel a concovalin A a T-sejtekre mitogén hatású, valószínű, hogy a csökkent IL-2-termelés a T-sejtek korral párhuzamosan csökkenő aktivációs potenciáljának következtében jön létre. De megfigyelték, hogy exogén patkány-IL-2 bevitele a sejtkultúrába a T-sejtek ezen képességének csökkenését kompenzálta, mutatva ezzel magának az IL-2-nek mint gátlófaktornak a szerepét. Ezzel a kísérlettel igazolták a szerzők idős állatok esetében az antigénstimulusnak vagy a növekedési faktornak a fiatalokénál megfigyelhetőtől eltérő triggerelő szerepét14.

Idős korban megfigyelhető hogy a TH1-TH2 egyensúly az antiinflammatorikus TH2 típusú válasz irányába tolódik el1, 3, 5, 8, 15. Annak ellenére, hogy a kevesebb számú naiv T-sejt nagyobb mennyiségben termel IL-2-t, stimulus hatására összességében mégis alacsonyabb az IL-2-szint, amely feltehetőleg más citokinek (például IL-4) termelésének csökkenésével van összefüggésében9. In vitro kísérletben vizsgálták a mitogén hatására létrejött citokintermelést. A fiatal naiv T-sejtek több IL-2-t termeltek az idősekhez, de még a memóriasejtekhez viszonyítva is. Ezzel szemben az IL-4-termelést dominánsan a memória-T-sejtek produkálták. Megfigyelték, hogy idős egerek naiv T-sejtjeiből kevesebb effektor T-sejt jön létre, és ezen sejtek kevesebb IL-2-receptort expresszálnak, kevesebb IL-2-t és IFN-g-t termelnek.

A memória-T-sejtekben megfigyelhető a különbség, hogy kisebb mennyiségben expresszálnak CD2-t – amely kulcsfontosságú kostimulátor molekula –, megváltoztatva ezzel a szignáltranszdukciót az NF-kB útvonalon.

Kevés CD8+ sejtekkel foglalkozó vizsgálat történt, de ezekben számos korfüggő változást írtak le, többek között károsodott targetkötést, de sikeres kötődés esetén intakt ölőkapacitást14. CD8+ sejtek között megnő a szuppresszor sejtek aránya. Ezen sejtek nehezebben különböztetik meg a saját és a nem saját eredetű antigéneket, szuppresszor funkciójuk is mérsékelt, emiatt nagyobb mennyiségben jelennek meg autoantitestek a keringésben9.

A B-sejtekkel kapcsolatos változások kevésbé egyértelműek, de úgy tűnik, hogy a T-sejtekéihez hasonlatosak. Az össz-B-sejt-szám kevéssé változik, míg mind az elsődleges (új) és másodlagos (ismert) antigénstimulációra adott antitesttermelő válasz csökkent mértékű, ez valószínűleg a T-sejt-funkció károsodásával van összefüggésben. A B-sejt-válasz szigorúan kontrollált, és egyértelműen változik a korral. Példaként megemlíthető a következő megfigyelés: fiatal egerekben az immunglobulin (Ig) nehézláncának variábilis régió (Vh) génszegmentje (VH1 S107) felelős a hapténként szereplő foszforil-kolinnal történő immunizációért. Ezzel szemben idős egerek esetében ugyanezen folyamatban több különböző Ig-Vh géncsalád szerepe ismert. Egyéb antigénstimulusok esetében is megfigyelhető hasonló változás az Ig-Vh repertoárban. Nitrofenillel mint hapténnel végzett kísérletekben fiatal egyedekből származó Th-sejtek által aktivált B-sejtek az idős egyedekre jellemző Ig-Vh génszegmentet expresszálnak akkor is, ha a B-sejt-prekurzor fiatal állatból származik. Ezzel igazolták azt a jelenséget, hogy a T-sejt-populációban bekövetkező, korral párhuzamosan kialakuló változások határozzák meg a B-sejtek specificitását és befolyásolják a végső eredményt, az antitesttermelést14.

A kor az immunglobulingénekre is hatással van, mérsékli azok szomatikus hipermutációját, az adott antigénre specifikus immunglobulin affinitásának csökkenését eredményezve, károsítva ezzel az optimális, patogénekre létrejövő válaszreakciót. A szomatikus mutáció csökkenése, az Ig-Vh repertoárban bekövetkezett változások és az immunglobulintiter csökkenése együttesen járulnak hozzá a vakcinák effektivitásának csökkenéséhez az idősödő szervezetben14.

A B-sejtek esetében összességében csökkent aktivációs és proliferációs kapacitást figyeltek meg, amelyek alapjául a fent említettek mellett valószínűleg a kostimulátor molekulák – például CD28 – expreszsziójában bekövetkező változások is szolgálnak1, 2, 16, 17. Mind a primer, mind a szekunder vakcinációra adott antitestválasz károsodik, a károsodás mértéke fokozódik akkor, ha a válaszreakció kialakulásában a T-sejtek is érintettek (általában az antigén komplexitásától függően). Az idős egyének szervezetében termelt antitestek specificitása kisebb a fiatalokéban termelődöttekénél1, 3, 18 (2. táblázat).

2. táblázat. A T- és B-sejtek változásainak összefoglalása

T-sejtek
SejtszámA thymus involúciója miatt ↓.
A sejtek fenotípusaA CD4/CD8 arány ↑, a memóriasejtek aránya a naiv sejtek rovására ↑.
CitokintermelésAz IL-10 termelése ↑, a kostimulátor molekulák expressziója (CD28) ↓.
B-sejtek
SejtszámNem változik.
FunkcióAz aktivációs és a proliferációs kapacitás ↓, az autoantitestek száma ↑, de hatékonyságuk és specificitásuk ↓.


↑: nő, ↓: csökken

 

A veleszületett és a szerzett immunitás kapcsolatának károsodása

Antigénprezentáló sejtek

Növekvő számú bizonyíték utal arra, hogy az immunrendszer sejtjeinek korral párhuzamosan fokozódó defektusai hozzájárulnak az immunválasz csökkenéséhez. Az immunaktiváció komplex folyamata függ a T-sejtek és az antigénprezentáló (AP) sejtek közvetlen részvételétől. Az AP sejtek felelősek az antigénfelvétel, -feldolgozás és -prezentálás folyamatáért együttműködve a major hisztokompatibilitási komplex különböző epitópjaival a T-sejtek antigénreceptoráig. Ilyen ligand-receptor interakciók határozzák meg, hogy a részt vevő T-sejtek toleránssá válnak vagy funkcionális effektor sejtekké alakulnak. Egyéb kostimulátor molekulák expressziója – amelyek segítik a sejt-sejt kommunikációt – is változhat, így módosul az AP sejtek citokintermelése, amely szabályozza és befolyásolja a T-sejtek effektor funkcióját1.

Amint azt korábban említettük, idősek AP sejtjei több IL-10-et termelnek, amelynek antiinflammatorikus tulajdonsága van1, 5, 10, 15, 17. Fitohemagglutinint alkalmazó, egerekkel végzett és humán tanulmányok az AP sejtek csökkent T-sejt-aktiváló képességét írták le, míg egy közelmúltban végzett kísérletben fitohemagglutinin- és szuperantigén-stimulust használva egészséges közösségben élő idősek AP sejtjeinek fokozott antigénprezentáló képességét találták fiatalokból származó T-sejtek felé1, 19. Ez a fokozott antigénprezentáció egyaránt kapcsolatban áll a magasabb IL-10- és IL-12-szinttel is. Feltételezik, hogy az AP sejtek IL-12-termelésének stimulációja kompenzatórikus reakció a T-sejt-funkció korfüggő károsodására azért, hogy fenntartsa az immunkompetenciát. Ezzel szemben vannak arra utaló adatok is, hogy krónikus betegségben szenvedő idősek AP sejtjeinek antigénprezentáló képessége csökkent, s ez a változás összefüggésben van az alacsonyabb IL-12-szinttel, összehasonlítva egészséges, idős egyének azonos sejtjeinél mért in vivo eredményekkel. Ez a megfigyelés feltételezi, hogy krónikus betegség esetében létezik egy végső közös útja az immunkompromisszumnak a T- és AP sejteket érintő károsodás következményeként1.

 

Dendritikus sejtek

A dendritikus sejtek (DC) speciális sejtek: úgy ismertek, mint „profi” AP sejtek (ezen kisszámú sejt erős T-sejt-indukáló képessége miatt)1, 7. A DC sejtek a különböző szövetekben szétszórva őrszemfunkciót töltenek be a célból, hogy optimalizálják az antigének elfogását, majd lymphoid szervekbe vándorolva optimalizálják a kevés számú CD4+ és CD8+ sejtek klonális szelekcióját. A jelenleg alkalmazott technológiai módszerekkel lehetséges izolálni, tisztítani és érlelni ezeket a sejteket, így azok az immunválasz hatékony manipulátorává válnak. Azt találták, hogy a T-sejtekkel történő interakciót követően az aktivált DC sejtek differenciálódása az apoptózisnál hatékonyabban befolyásolja a T-sejt-válasz minőségét. Egy kevés esetszámmal dolgozó, a Senieur protokollnak megfelelő igen idős egyént vizsgáló tanulmányt kivéve kevéssé tanulmányozták még a kor hatását ezen sejtekre1, 20, 21. Adataik arra utalnak, hogy ezen idősek képesek igen nagy számú DC sejtet létrehozni perifériás mononukleáris sejtekből, és ezen sejtek fenotípusa és antigénprezentáló képessége a tetanustoxoid-specifikus T-sejt-vonal felé hasonló a fiatal egyénekből származó DC sejtekéhez. Azt is igazolták, hogy csökkentebb a DC sejtek szöveti barriereken történő áthaladási képessége és kevéssé képesek stimulálni az influenzavírus-specifikus T-sejtekből származó IFN-g és IL-10 termelését.

A DC sejtek differenciálódási képessége a T-sejtekkel történt interakció után csökkenhet a kor és krónikus betegségek hatására, és ez a körülmény összefüggésben lehet azzal a megfigyeléssel, hogy a DC sejtek legfőbb növekedési faktora, a GM-CSF termelése is csökkent idős korban1, 8. Szociális otthonokban élő időseket vizsgáló korábbi tanulmányban azt találták, hogy csökkent az AP és a DC sejtek antigénprezentáló és IL-12-termelő képessége, hasonlóan a kostimulátor molekulák termeléséhez (összehasonlítva azonos korúak közösségében élő idősekével)1. Megjegyzendő, hogy a primer korfüggő T-sejt-aktivitásban bekövetkező változások legyőzésében a legfontosabb tényező a DC sejtek fokozott aktivitása lehet (3. táblázat).

3. táblázat. Az AP és a DC sejtek változásainak összefoglalása

APC sejtek
Antigénfeldogozás és -prezentálásEltérő eredmények: fokozott/csökkent az antigénprezentálás képessége.
CitokintermelésAz IL-10 és az IL-12 termelése ↑, ez utóbbi kompenzatórikus reakció lehet a T-sejt-funkció károsodására.
DC sejtek
AntigénprezentálásAz antigénprezentáló képesség ↓.
CitokintermelésAz IL-12 és a kostimulátor molekula termelőképessége ↓.


↑: nő, ↓: csökken

 

Pro- és antiinflammatorikus citokinek

A veleszületett immunrendszer sejtjeinek citokintermelése és a különböző citokinek közötti interakció nagyon összetett. Ezen citokinek megjelenése és szignálfunkciójuk erőssége központi fontosságú a szerzett immunválasz komplex aktiválásában.

A proinflammatorikus citokinek változásával foglalkozó tanulmányok eltérő eredményekkel zárultak, de abban egyetértettek, hogy ezen változások kapcsolatban vannak a citokinhálózatra adott válaszreakciók komplexitásával. A legtöbb tanulmányban stimulációt követő fokozottabb IL-6-, IL-8- és TNF-a-, csökkent IFN-g-, IL-1-, IL-2- és IL-4-termelést írtak le1, 3, 5, 8, 9, 12. A mitogénstimulációt követő IL-2-termelés csökken, az IL-2-receptor-expresszió és a T-sejtek IL-2-re adott proliferatív válasza is9.

Számos tanulmány eredménye alátámasztotta, hogy létezik egyfajta kor-, illetve krónikusbetegség-asszociált fokozott antiinflammatorikus IL-10-termelés. Igazolható volt egy korfüggő proinflammatorikus (például az IL-12, amely közvetlenül TH1 választ stimulál) és egy antiinflammatorikus (például az IL-10, amely korfüggően a TH1 választ gátolja) citokintermelés-fokozódás, de az nem ismert, hogy melyik citokin termelése jelenik meg kompenzatórikus válaszreakcióként1, 8. Krónikus betegségek valószínűleg hozzájárulnak az immunválasz kontrolljának további diszregulációjához. Egy, a közelmúltban végzett tanulmány fiatalok, egészséges, illetve nem egészséges (a Senieur protokollnak nem megfelelő, rendszeresen nem mozgó és például hypertonia és osteoarthritis miatt gyógyszert szedő) idősek esetében hasonlította össze az IL-2- és az IL-6-szinteket. A majdnem egészséges populációban alacsonyabb IL-2-, a fiatal és egészséges idősek esetében pedig magasabb IL-6-szinteket találtak, hangsúlyozottabb különbségekkel az idős, majdnem egészséges populációban1.

 

Az autoimmunitás kérdésköre

Míg az immunreaktivitás idős korban az idegen antigének ellen hanyatlik, a T- és B-sejtek válaszkészsége antigén- vagy mitogénstimulációra csökken, addig az autoreaktivitás paradox módon fokozódik. Az autoantitestek mennyisége emelkedik egyidejű klinikai tünetek nélkül. A saját antigénekre specifikus antitestek számának emelkedése részben a B-sejt-repertoár megváltozása, részben pedig a primer immunválasz során kialakult immuntolerancia szabályozó mechanizmusainak módosulása következtében jön létre. A szervezet a primer immunválasz kialakítása során az idegen (virális vagy bakteriális) antigén ellen indít ellenanyag-termelést. Az immunmemória – amely fiatal korban, az antigénnel történt első találkozás során alakul ki és egész életen át megmarad – központi szerepet játszik idős korban az autoantitestek reaktivitálásában. Bár autoantitestek egészséges, fiatal egyének esetében is megfigyelhetők, betegséget nem okoznak, mert szintjüket alacsonyan tartják a B- és T-sejtek által regulált toleranciamechanizmusok. A kor előrehaladtával a TH2 citokinek túlsúlya miatt a toleranciamechanizmusok már nem szupprimálják az autoreaktív folyamatokat, az önreaktív B-sejtek a fiatal szervezetben rejtve maradnak addig, míg később egy újabb trigger (infektív ágens) hatására reaktiválódnak. Molekuláris mimikri, azaz szerkezeti hasonlóság (keresztreakció) alapján a saját antigének is céljává válhatnak a primer reakció során termelt (tehát idegen antigén elleni) antitesteknek. Erre magyarázat lehet az, hogy a szövetek öregedésével azok integritása csökken, így olyan antigének is láthatóvá válnak az immunrendszer számára, amelyek addig rejtve voltak (neoantigén)3, 14, 18.

 

Daganatprevalencia

Feltételezik, hogy az immunrendszer működésének hanyatlása idős korban hozzájárul a daganatos betegségek kialakulásához. A sejtes és a nem sejtes komponenseket egyaránt érintő változások megbontják az egyensúlyi állapotot a sejtproliferáció-túlélés-programozott sejthalál tengelyen, és a szigorúan ellenőrzött egyensúly felborulása patológiás jelenségek kialakulását okozhatja. Közismert, hogy a daganatos betegségek prevalenciája és mortalitása egy adott életkorban a korral párhuzamosan emelkedik. A daganatok több mint 56%-a a 65 év felettiek esetében alakul ki. Férfiaknál vezet a hólyag- és a prostata-, nőknél az emlőrák, mindkét nem esetében jelentős számú a colorectalis, a tüdő- és a gyomorrák gyakorisága. Ezek mellett az immunproliferatív kórképek (lymphomák, myeloma multiplex) prevalenciájában is növekedés figyelhető meg. Tekintettel az onkogenezis komplex voltára (genetikai állományban pontmutációk), amely az immunológiai tényezők mellett exogén (például infekciók, karcinogén ágensek) és genetikai faktorokat is magában foglal, nehéz megállapítani az immunkompetencia és az immunrendszer hanyatlásának pontos szerepét. Az M. Motta és munkatársai által végzett kísérletben idős, daganatos betegek esetében alacsonyabb a CD4 és a CD8 sejtek aránya az egészséges idősekével összehasonlítva22. A CD4+ sejtek központi szerepe a gazdaszervezet daganat elleni védekezésében ismert. Ezen sejtek számának csökkenése az általuk termelt IL-2 szintjének csökkenését is magával hozza, amely egyébként az NK és T-helper (Th) sejtek aktiválódását fokozó citokin. Emellett az idős korban fiziológiásan is, a TH2 típus irányában eltolódó immunválasz során is kevesebb IL-2 termelődik. Az NK sejtek, amelyek a tumorellenes védekezésben a citotoxikus T-sejtekkel együtt direkt citotoxikus aktivitásuk által és ADCC reakciókon keresztül, valamint LAK sejtekké alakulva vesznek részt, szintén kisebb arányban voltak kimutathatók a daganatmentes azonos korosztályéhoz viszonyítva. Korábban már emítettük, hogy ezen sejtek litikus aktivitása idős korban egyébként is csökken, bár számuk némileg emelkedik. A szuppresszor T-sejtek (Ts) képesek a Th sejtek blokkolására, javítva ez- által a daganat növekedésének és szóródásának esélyét. A tumorsejtek ezen Ts sejtek aktiválásával, valamint a sejtfelszíni HLA I. osztályú antigének fokozott expresszálásával képesek integritásukat megőrizni, az immunvédekezés előtt „láthatatlanná” válni23.

 

Prevenciós lehetőségek

Az eddig végzett kutatások sokrétűsége és nagy száma ellenére sincs megfelelő magyarázat az időskori immunológiai változásokra, és ehhez hozzájárul az is, hogy a különböző szerzők által közölt eredmények egymásnak sokszor ellentmondóak16. Az alapvető mechanizmusok ismerete nélkül így nincs lehetőségünk oki terápiára, valamint megelőzésére sem. Prevencióként hagyományosan az időskorban gyakori fertőzések ellen rendelkezésünkre álló (influenza-, pneumococcus-) vakcinák alkalmazása terjedt el a mindennapi gyakorlatban. Ezek részletes ismertetése jelenleg nem célunk, inkább röviden megemlítünk néhányat a prevencióra vonatkozó újabb kutatások közül, érintve azok eredményeit is:

1. A nyomelemek és a vitaminok immunmoduláns szerepe ismert. Felvetették, hogy hatékonyak lehetnek az immunrendszer megváltozott egyensúlyának visszaállításában. Egy tanulmány szerint cink, szelén és E-vitamin alkalmazása során kapott laboratóriumi eredmények (a CD4+ T-sejtek aránya megemelkedett, az NK sejtek aktivitása nőtt, fokozódott a mitogén válasz, valamint az IL-2 és az IL-2-receptor expressziója) és klinikai megfigyelések (a betegségben töltött napok száma és a használt antibiotikumok mennyisége szignifikánsan csökkent) alapján ezen anyagok terápiás alkalmazása mindenképpen mérlegelendő24.

2. Kutatások folynak olyan vakcinák kidolgozására, amelyekkel hatékonyabb immunválaszt kívánnak kiváltani, az elérhető legkevesebb mellékhatás kialakulása mellett. Egy klinikai vizsgálatban influenzavakcinát alkalmaztak adjuvánsként humán rekombináns IL-2-molekulát használva. Megfigyelésük szerint a szerokonverzió aránya nagyobb volt a fiatal és az idős kontrollcsoportéhoz viszonyítva is14.

3. Melatonin adása mellett megfigyelték az idős korban csökkenő amplitúdójú cirkadián ritmus normalizálódását hypophysectomisalt patkányok esetében. A lépben és a submaxillaris nyirokcsomókban mért ornitin-dekarboxiláz enzim (az immunrendszer sejtjeinek proliferációjára utaló marker) aktivitásának fokozódását észlelték a fiatalokéval egyező időben. Javult az NK sejtek aktivitása, a lipopoliszacharid és a concovalin-A indukálta mitogén sejtválasz25.

 

Összefoglalás

Az immunöregedés az immunrendszer komplex átalakulását jelenti, amely hozzájárul az idősek fokozott morbiditásához és mortalitásához16. Az időskorban létrejövő immunológiai változások azonban nem tekinthetők „degeneratív” jellegűnek, a szervezet adaptációját jelentik azokhoz a körülményekhez, amelyek az egyén genetikai hátterének és immunológiai eseményeinek interakciója során alakulnak ki. Ennek megfelelően az öregedésre jellemző biológiai markerek korrekciója sem feltétlenül kívánatos24, de az időskorban gyakoribbá váló fertőzések, daganatos betegségek miatt szükség van arra, hogy pontosan ismerjük a megfigyelhető immunológiai változások biológiai alapjait.

Közleményünkben részletesen elemeztük az immunrendszer egyes sejttípusainak fiziológiás időskori változását mind mennyiségi, mind minőségi tekintetben. Ezeket röviden összegezve elmondhatjuk, hogy a szervezet védekezőképességéért felelős sejtek vagy számukban, vagy funkciójukban károsodnak, és együttesen az általuk termelt molekulák (például citokinek) arányának megváltozásával rontják a sikeres védekezés esélyét a gyakori fertőzőágensekkel szemben. A TH1-TH2 változás kialakulása is negatív irányba tolja el az egyensúlyt. Az autoantigének expressziójának növekedése az autoimmun betegségek kialakulását segíti elő, a daganatok gyakoriságának fokozódása is összefüggésbe hozható az immunrendszer hanyatlásával. A károsodott időskori immunválasz megerősítésére irányuló próbálkozások mindeddig nem jártak sikerrel, jelenlegi lehetőségeink a fertőzések és a daganatok megelőzését (vakcináció), valamint betegség esetén a szupportív kezelést jelentik.

 

Irodalom

  1. Castle S. Clinical relevance of age-related immunse dysfunction. Clin Infect Dis 2000;31(2):578-85.
  2. Lightart GJ. Admission criteria for immunogerontological studise in man. Mech Ageing Dev 1984;28(1):47-55.
  3. Wick G. The aging immune system: Primary and secondary alterations of immune reactivity in the elderly. Exp Gerontol 1997;32(4-5):401-13.
  4. Rowe JW. Successful aging. Aging (Milano) 1998;10(2):142-4.
  5. Pawelec G. Immunosenescence: impact in the young as well as the old? Mech Ageing Dev 1999;108(1):1-7.
  6. Horan MA. Ageing, defence mechanism and the immunse system. Age Ageing 1997;26(4):15-9.
  7. Banchereau J. Dendritic cells and the controll of immunity. Nature 1998;392:245-52.
  8. Hirokawa K. Immunity and aging. In: Pathy MSJ (ed.). Principles and practice of geriatric medicine. 3rd ed. New York: John Wiley and Sons; 1998. p. 35-47.
  9. Burns EA. Aging, immunity and cancer. Cancer Control 2000;7(6):513-22.
  10. Ogata K. Natural killer cells in the late decades of human life. Clin Immunol Immunopathol 1997;84:269-75.
  11. Rink L. Characteristics of immunologic test values in the elderly. Z Gerontol Geriatr 1997;30(3):220-5.
  12. Tortolerra C. Spontaneous and Fas-induced apoptotic cell death in aged neutrophils. J Clin Immunol 1998;18:321-9.
  13. McLachan JA. Antitumoral properties og adeg human monocytes. J Immunol 1995;154:832-43.
  14. Stacy S. Immunological memory and late onset autoimmunity. Mech Ageing Dev 2002;123(8):975-85.
  15. Castle C. Evidence of enhanced type 2 response and impaired upregulation of type 1 response in frail elderly nursing home residents. Mech Ageing Dev 1997;94:7-16.
  16. Ginaldi L. Immunological changes in the elderly. Aging (Milano). 1999 Oct;11(5):281-6.
  17. Castle S. Age-related impaired proliferation of periferial blood mononuclear cells is associated with an increased in both IL-10 and Il-12. Exp Gerontol 1999;34:243-52.
  18. Hodes RJ. Report of task force on immunology and aging. MD: National Institutes of Aging and of Allergy and Infectious Diseases, US Department of Health and Human Services. J Am Geriatr Soc 1996;44(2):204-6.
  19. Castle S. Antigen presenting cell function is enhanced in healthy elderly. Mech Ageing Dev 1999;107:137-45.
  20. Steger MM. Morphologically and functionally intact dendritic cells can be derived from the peripherial blood of aged individulas. Clin Exp Immunol 1996;105:544-50.
  21. Steger MM. Peripherial blood dendritic cells reinduce proliferation in in vitro aged T cell population. Mech Ageing Dev 1997;93:125-30.
  22. Motta M. Alterations of lymphocytic set-up in elderly patients with cancer. Arch Gerontol Geriatr 2003;36(1):7-14.
  23. Tarazona R. Basic biology an clinical impact of immunosenescence. Exp Gerontol 2002;37(2-3):183-9.
  24. High KP. Nutritional strategies to boost immunity and prevent infection in elderly individuals. Clin Infect Dis 2001;33(11):1892-900.
  25. Cardinali DP. Effect of melatonin on 24-hour rhythms of ornitin decarboxylase activity and norepinephrine and acetylcholine synthesis in submaxillary lymph nodes and spleen of young and aged rats. Neuroendocrinology 1998;67:349-62.


CHANGES OF IMMUNE SYSTEM IN THE ELDERLY

“Immunosenescence” means the change of the immune system with ageing. Ageing of the immun system is a physiological process, based on complex immunregulatory alterations, which make the elderly more susceptible for infections, malignant and autoimmun diseases.
It’s important to differentiate the primary (physiological) and secondory (caused by diseases) modifications of immunregulatory system. After reviewing the strict Senieur protocoll, which makes a basis for gerontological/geriatry studies, the authors survey in details the changes of the each cell types of the immune system. The impaired functions of the NK (natural killer) and PMN (polymorphonuclear) cells and macrophags (as the parts of innate immunity), the decreased numbers of T lymphocyts, and the less specific antibodies produced by B lymphocyts (as the part of the acquired immunity) together are responsible for the increased susceptibility of the elderly to infections, and for the higher prevalence of malignancies in elderly patients. The imbalance of pro- and anti-inflammatoric cytokines and the TH1-TH2 shift also play role in this process. Appearance of autoantigens and the increased autoreactivity are in the background of the frequency autoimmun diseases in the elderly. The development of malignant diseases is a complex process, caused by on the one hand the changes in innate immunity, on the other the decreased activity of suppressor mechanisms.
These changes are not correctly known, but the literature grows increasingly. The good command of the molecular mechanisms provides the facilities to improve remedial interventions in the future.

immunosenescence, Senieur protokoll, gerontologics, geriatry, TH1-TH2 shift