Magy Immunol/Hun Immunol 2004;3(2):43-5.

BESZÁMOLÓ

A 2003. évi EULAR-kongresszus és ACR-konferencia – Reumatológia a napsütésben

 

A reumatológusok két nagy nemzetközi találkozója az Európai Reumatológus Kongresszus (EULAR) és az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) éves konferenciája. 2003-ban mindkét kongresszust napsütötte helyen tartották: az EULAR-t júniusban Lisszabonban, az ACR-konferenciát novemberben a floridai Orlandóban rendezték. Volt tehát bőven kísértés, hogy a zsúfolt, bár légkondicionált, sötét konferenciatermek helyett az ember a tengerpart homokján, a csinos bikinis hölgyek járását tanulmányozva merüljön el a mozgásszervi medicina rejtelmeiben... A két kongresszus színvonala évről évre nő, ami a magamfajtát is hosszú órákon át képes a konferenciatermek székeihez láncolni...

Ha már az összehasonlítgatásoknál tartunk, a két kongresszus az évek alatt lassan „egymáshoz nőtt” mind méretét, mind színvonalát tekintve. Ilyen konferencia rendezéséhez csak az fogjon hozzá, aki kényelmesen el tud helyezni ma már 7-8 ezer embert, hiszen egyik évben az EULAR, másikban az ACR „nagyobb” egy kicsit, de egészében összemérhetők. Másrészt, az európai reumatológia a legtöbb területen beérte, sőt helyenként lehagyta az amerikait, így ma már nem kell attól tartanunk, hogy a rheumatoid arthritist vagy más autoimmun betegségeket tárgyaló szekciót végig tengerentúli neves előadók fémjelzik. Így például a rheumatoid arthritis (RA) kutatásának kiemelt centrumai az USA mellett Hollandiában meg Skandináviában találhatók, és az első számú „szklerodermológusokat” is ma talán az Egyesült Királyságban kell keresni... Ez persze azt jelenti, hogy némi helyi „protekcionizmustól” eltekintve (azaz szépek a fiatal portugál reumatológus hölgyek), nagyjából hasonló neves előadógárda mutatta be a reumatológia legújabb eredményeit mindkét helyen.

 

EULAR

Az EULAR-on számomra különösen érdekes volt a gyulladásos arthropathiák kezelését összefoglaló szekció. Paul Emery (Leeds) rámutatott, hogy a rheumatoid arthritisben újabb terminológiával kell megismerkednünk, mert ma már nem a két évnél rövidebb ideje fennálló betegséget nevezzük „korainak” – a kezelést három hónapon belül el kell kezdeni! Például az egy év után megszakított anti-TNF-terápiának még 2-3 év múlva is hatása van a betegség progressziójára. A korai RA (ERA) mellett megjelenik a nagyon korai RA (VERA) elnevezés is.

Az amerikai Bruce Cronstein a kis molekulatömegű bázisszerekről (DMARD) beszélt. Az egyre inkább előretörő biológiai (döntően anticitokin) terápia mellett ugyanis nem szabad megfeledkeznünk arról, hogy a leflunomid-thalidomid-tacrolimus vonalán újabb nem biológiai, a hagyományos bázisszerekhez hasonló, de talán specifikusabb hatékonyságú szereket is kifejlesztenek. Várni lehet az indukálható nitrogén-oxid-szintáz- (iNOS-) és más molekulákra. Az előadás számomra egyik legérdekesebb megjegyzése volt, hogy a koffein gátolhatja a methotrexat adenozinmediált hatásait, így időnként a kávéfogyasztás (is) állhat a methotrexat hatástalansága hátterében.

Ferdinand Breedveld (Leiden) aztán valóban a biológiai terápia újdonságait tekintette át. Az ismert infliximab- és etanerceptterápia mellett az adalimumab (humán anti-TNF-antitest) alkalmazásának előretörése is megfigyelhető. Több ezer beteget kezeltek már ezzel a szerrel, és a két év utáni perzisztens hatás tekintetében az adalimumab hatékonysága (a betegek 76%-a esetében van még ekkor is hatás) még az etanercepten (62%), illetve az infliximabon (41%) is túlmutat. Az ismert mellékhatások, így a tbc, a pneumocystis, a Histoplasma-fertőzés, a demyelinisatio mindegyik szernél előfordult, és 4–6 között van az ezen szerekkel kezelt betegek esetében a lymphomák előfordulásának az átlagpopulációhoz mért rizikója.

Ezen szekció zárásaként Joachim Braun (Berlin), a spondylitis ankylopoetica (SPA) biológiai terápiájának „úttörője” számolt be a más szerekre egyébként nem reagáló, így napjainkig gyakorlatilag kezelhetetlen (főleg axialis) SPA-ban szenvedő betegek új reménysugaráról, a pillanatnyilag egyetlen hatékony betegségmódosító terápiának számító anti-TNF-kezelésről. Több, nagy mintaelemszámú (70–200 beteg), kontrollos vizsgálatban mind az infliximab, mind az etanercept csökkentette az SPA aktivitását (BASDAI), javította a betegek funkcionális kapacitását (BASFI), sőt az MR-vizsgálattal detektálható spondylitis és discitis progresszióját is. (Ugyanezen eredményekről egyébként Braun Orlandóban is beszélt.)

Igen érdekes volt az antifoszfolipid-szindróma (APS) szekció is, melyen a téma egyik nagyja, Yehuda Shoenfeld (Rehovot, Izrael) elnökölt. Roger Levy (Brazília), aki szintén szakértőnek számít e témában, áttekintette az APS újabb terápiás protokolljait. Beszélt az intravénás immunglobulin alkalmazásáról a terhesség alatt, valamint az antikoagulálás szabályairól. Egy új antikoaguláns, a melagatran szép jövő elé néz az APS kezelésében, különösen a terhesség esélyeinek javítása szempontjából. Ricardo Cervera (Olaszország) az APS halálos variánsa, a katasztrófa-APS (CAPS) főbb ismérveiről szólt. Elkészült egy nemzetközi CAPS-regiszter is, mely lehetőséget ad a követési stratégiák és a kezelési standardok összevetésére. Ugyanebben a szekcióban volt lehetőségem nekem is (Szekanecz Zoltán) előadást tartani az akut coronaria szindróma (ACS) és az APS-antitestek összefüggéseiről.

Számos új eredményről számoltak be a sclerodermaszekcióban. Oliver Distler (Németország) a sclerodermaasszociált angiogenezist és ennek terápiás vonatkozásait tekintette át. Giacomelli (Olaszország) a sclerodermában észlelt csökkent gdT-sejt-apoptózist mint a scleroderma egyik fontos patogenetikai faktorát említette. Az „elszabadult” gdT-sejtek aktiválódnak, fokozott adherenciát mutatnak a vasculaturához, és fontos szerepet játszanak a gyulladásos események szabályozásában.

 

ACR

Az ACR-kongresszuson inkább az elméleti előadásokon ámultunk el, hogy milyen gyorsan fejlődik a reumatológiai-immunológiai kutatás. Ezen összefoglalókat azért is jó végighallgatni, mert olyan témakörökről (például a Toll-like receptorok, az autoimmunitás és a tolerancia stb.), melyeknek olvasásában az ember nem naprakész, rövid idő alatt rá lehet tekinteni a legújabb vívmányokra. Emellett a mintegy 2000 poszter átnézése (gyakorlatilag lehetetlen) az egyes specifikus területeken való elmélyedésben segít.

David Fox (USA) kitűnő összefoglalót adott a citokinekről, erről a telefonkönyv-nagyságú adatbázisról. A TNF-a és az interleukin (IL) -1 áll a kutatás középpontjában, miután továbbra is ezen citokinek a biológiai terápia fő célpontjai. Emellett azonban szó esett az új, nagy gyulladásos potenciált mutató újabb citokinekről (például az IL-15, az IL-17, az IL-18) mint a jövő lehetséges további terápiás célpontjairól is.

Óriási a fejlődés az adhéziós molekulák tekintetében is. John Harlan (Seattle) előadásából kiderült, hogy bár kissé lelassultak az adhéziós molekulák terápiás blokkolására irányuló próbálkozások, a b1- és b2-integrinek igen komoly szerepet játszanak a gyulladás patogenezisében. A specifikus antitestgátlás (például az anti-VLA-4, az anti-LFA-1, az alefacept stb.) mellett szó volt arról, hogy a lipidológiában alkalmazott sztatinok alloszterikusan gátolják az integrineket, és – egyéb hatásaik mellett – ennek is köszönhető gyulladásgátló hatásuk. A humanizált anti-LFA-1 és anti-VLA-4 ellenanyagokat számos kórképben (például rheumatoid arthritis, psoriasis, sclerosis multiplex) próbálják ki. Az integrinek gátlása hasznos lehet Crohn-betegségben is, valamint traumás sokkban és ischaemia-reperfúziós szövetkárosodás során.

Brian Kotzin (Denver) nagyszerű összefoglalót adott az autoimmunitás mechanizmusairól. Kiemelten beszélt a tolerancia megszűntének szerepéről. Ma az autoimmunitás két mechanizmuson nyugszik: egyfelől a tolerancia gyengülése, másrészt az autoagresszivitáshoz vezető mechanizmusok felerősödése (vagy mindkettő) vezethet autoimmun kórképek kialakulásához. Nem véletlen, hogy a gyulladás gátlására irányuló biológiai terápiás próbálkozások (például az anticitokin-gátlás) mellett kecsegtető eredményeket adnak a tolerancia erősítését (visszaállítását) célzó lehetőségek (például CTLA4-Ig, anti-CD40) is. Az is egyértelművé vált, hogy lassan el kell vetnünk a Th1-Th2 paradigmát, hiszen ma már nincsenek „tisztán” Th1 (celluláris), illetve Th2 (humorális) kórképek. Az előadó példaként a korábban klasszikusan Th2 (B-sejtes) betegségnek tartott szisztémás lupus erythematosust (SLE) említette, melynek patogenezisében egyre nagyobb szerepet tulajdonítanak az interferon-g-nak (az egyik legpotensebb Th1-citokin).

Ravinder Maini (London) beszámolt egy újabb biológiai készítmény, az anti-IL-6-receptor-antitest (MRA) használatáról is. Az előadás tárgyát képező II. fázisú vizsgálatban több hazai centrum is részt vett, és az eredmények lenyűgözőek. A szponzor cég hamarosan tervezi a III. fázisú vizsgálat elindítását is.

Végül, Bruce Beutler (La Jolla) áttekintette az elmúlt évek egyik legforrongóbb területét, a toll-like receptorok (TLR) kérdéskörét. Ezen receptorok jelentik tulajdonképpen az első igazi kapcsot a számos gyulladásos-autoimmun betegség elindításában szerepet játszó mikrobiális ágensek (vírusok, baktériumok) és a kialakult kórkép között. Ma 10 TLR-t ismerünk, melyek funkciója átfedést is mutat. Számos mikrobiális antigén (például lipopoliszacharid/endotoxin, flagellin, zymosan, proteoglikánok, CpG, mikrobiális DNS és RNS stb.) aktiválhatja ezen receptorokat és ezeken keresztül számos, részben átfedő szignálútvonalat, mely folyamatok végeredményeként gyulladásos mechanizmusok (például lymphocytaaktiváció, citokintermelés, sejtadhézió és -migráció stb.) indulnak be. A főbb szignálútvonalak tirozinkinázokat (például MAP-kináz), egyéb mechanizmusokat (például iNOS, NFkB, IRAK, TRAF stb.) vonnak be. Ezek alapján közelebb kerülünk annak megértéséhez, hogy egy genetikailag hajlamos egyén esetében egyes baktériumok, vírusok miként indíthatnak el gyulladásos jelenségeket. (A Toll-receptorokról e számunkban is olvashatnak a 4–10. oldalon.)

 

Mindkét kongresszuson mind a szponzorált szimpóziumok keretében, mind a posztereken ismét kedvenc téma volt a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID), a ciklooxigenáz (COX) -2-gátlás kérdése. A celecoxib és a rofecoxib alkalmazása mellett előretört a valdecoxib és az etoricoxib. Mindkét szerrel új indikációkat keresnek, így kiemelhető az etoricoxib kipróbálása akut köszvényben, melyben igen jó fájdalomcsillapító hatást kaptak. Mindkét szer osteoarthrosisban, rheumatoid arthritisben és spondylitis ankylopoeticában is hatékonynak bizonyult. Új színfolt a lumiracoxib, mely a szelektivitási tesztek alapján valószínűleg a ma elérhető legszelektívebb COX-2-gátló. A COX-2-gátlók és a cardiovascularis események problematikája igen sok port kavart az elmúlt években. Nem véletlen tehát, hogy a lumiracoxibbal igen kiterjedt cardiovascularis vizsgálatokat végeztek. Úgy tűnik, hogy az ajánlások szerint a nagy gastrointestinalis és cardiovascularis rizikójú betegek arthrosisát (a legtöbb idős arthrosisos beteg ilyen) COX-2-gátló és kis dózisú acetilszalicilsav együttadásával kell kezelni. Fiatal, kis rizikójú betegeknek klasszikus NSAID is adható. Az acetilszalicilsav (mint COX-1-gátló) interakciója a COX-2-gátlókkal még ma sem egyértelműen eldöntött jelenség. Az acetilszalicilsav csökkentheti a szelektív COX-2-gátlók kedvező gastrointestinalis hatását. Másrészt a nagy cardiovascularis rizikójú betegek esetében a COX-2-gátló, miután nem fejt ki antithromboticus hatást, nem véd az infarktus ellen, ezért ezen beteg számára az acetilszalicilsav-prevenció kötelező. Ugyancsak érdekes adat, hogy klasszikus NSAID (például ibuprofen) és kis dózisú acetilszalicilsav együttadásakor megnövekedett cardiovascularis mortalitást észleltek, tehát az NSAID valószínűleg csökkenti az acetilszalicilsav preventív hatását. Több kutatás szükséges ezen kérdések megválaszolására.

Azért a tudomány mellett mindkét kongresszuson maradt némi idő a szórakozásra, kikapcsolódásra. A társasági programok igen jók voltak (vacsora a régi lisszaboni kötélgyárban, illetve záróest a Universal Studios filmvilágában). Emellett sikerült néhány órában ismerkedni a csodás lisszaboni műemlékekkel, múzeumokkal és belegyalogolni a tengerpart homokjába. Floridában pedig a krokodiloktól hemzsegő lápvilág és a Key West ragadott magával bennünket.

Végül pedig szeretnék köszönetet mondani a Richter Gedeon és a Sanofi-Synthelabo gyógyszergyáraknak, hogy jóvoltukból mind a tudományos adatok sokaságában, mind a melengető napfényben sütkérezhettem.

dr. Szekanecz Zoltán
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségügyi Centrum,
III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológia Tanszék,
4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22.,
telefon: (52) 311-087, 411-717/5231, fax: (52) 414-969,
e-mail: szekanecz@iiibel.dote.hu