Magy Immunol/Hun Immunol 2004;3(2):40-41.

TALLÓZÓ

 

Allergiagenomika – A Th2-citokinek különbözőképpen aktiválják az FceRI-dependens gének expresszióját a humán hízósejtekben.

(FceRI-dependent gene expression in human mast cells is differentially controlled by T helper type 2 cytokines.)

Lora JM, Al-Garawi A, Pickard MD, Price KS, Bagga S, Sicoli J, et al.
J Allergy Clin Immunol 2003;112:1119-26.

 

A légutak szöveti szerkezetének megváltozása, gyulladásos tünetek, bizonyos irritáló stimulusokra adott légúti hiperreaktivitás, a szérum IgE-koncentrációjának krónikusan magas szintje, a légútban nyáktúltermelés – néhány jelenség a sok közül, amelyek az asthmát jellemzik. Az asthma kialakulásában a környezeti faktorok, az életmód mellett öröklött tényezők is meghatározó szerepet játszanak. Genetikai térképezéssel foglalkozó tanulmányok arra a következtetésre jutottak, hogy az emberi 5q31–q33 kromoszómaterület különösen érdekes, mely többek között az interleukin (IL) -4, IL-5, IL-9 és IL-13 génjét is tartalmazza. Ezen citokinek Th2 típusúak, ami azt jelenti, hogy (több más sejttípus mellett) a Th2-irány felé elkötelezett segítő T-sejtek termelik nagy mennyiségben.

Az allergiával és asthmával kapcsolatban valószínűleg elsőként a hízósejtek jutnak eszünkbe. Nem is alaptalanul, hiszen granulumjaikban nagy mennyiségű hisztamint tárolnak, amelyet stimuláció után a környezetbe ürítenek, ezáltal elősegítik például a vérerek áteresztőképességének megnövekedését az allergiás reakciók korai fázisában. Az is ismert volt már, hogy bizonyos Th2-citokinek – például az IL-3, IL-9 vagy az IL-5 – elősegítik a hízósejtek szaporodását, ezáltal mastocytosist idéznek elő nemcsak az asthma, hanem a bélrendszeri féregfertőzések során is. Érdekes módon Th2-citokinek hiányában a bél submucosa rétegében a hízósejtek száma változatlan marad, a mucosában azonban drasztikusan lecsökken.

A Th2-citokinek a hízósejtek működését is befolyásolhatják. Az első erre irányuló, nagyléptékű, DNS-lapka („csip”) -technikán alapuló kísérletsorozat eredményeit José M. Lora és munkatársai 2003 decemberében közölték. A vizsgálatok során arra voltak kíváncsiak, hogy miként befolyásolja az IL-4, az IL-5 és az IL-9 a köldökvérből differenciáltatott éretlen emberi hízósejtek génexpressziós mintázatát, különösen akkor, ha a hízósejtek felszínén található IgE-receptort is stimulálják. Amennyiben csak az IgE-receptoron át aktiválták a sejteket, akkor a vizsgált 10 000 gén közül 140 expreszsziójában jelentős fokozódást, ezzel párhuzamosan nagyjából ugyanennyi esetében pedig csökkenést lehetett tapasztalni. Számos citokin, például a tumornekrózis-faktor (TNF) -a, a granulocyta-monocyta kolónia stimuláló faktor (GM-CSF), illetve kemokin (macrophag gyulladásos fehérje-1a, monocyta kemoattraktáns fehérje-1), a hízósejtekre specifikus proteáz (triptáz-b1, granzim-B), sejtfelszíni receptor, valamint a sejtek szaporodásával kapcsolatos gén aktivitása megnőtt, ugyanakkor a hízósejtek kialakulásában és osztódásában nélkülözhetetlen őssejtfaktor (SCF) receptorának, a c-kitnek sejtfelszíni megjelenése jelentősen lecsökkent. Ez utóbbit azzal lehet magyarázni, hogy a c-kit által indított jelátviteli folyamatok elősegítik a hízósejtek és a környező sejtek közötti kapcsolat fennmaradását, aktiváció esetében azonban éppen az a hasznos, ha ezek a kapcsolatok meglazulnak, és a hízósejteknek lehetőségük adódik a vándorlásra. A vizsgálatok hitelességét nagyban megerősítette, hogy a DNS-lapka által szolgáltatott eredményeket hagyományosabb módszerrel, valós idejű PCR alkalmazásával is megerősítették.

Nos, az igazi érdekességek azonban akkor kerültek elő, amikor az IgE-receptoron át alkalmazott stimulus mellett különböző Th2-citokinekkel is aktiválták a sejteket. Az IL-9 és az IL-5 esetében például nagyjából ugyanaz a 800 gén aktiválódott, az IL-4 viszont csak körülbelül ötödannyi gén expresszióját növelte meg. Az IL-4 nagyobb mértékben serkentette az IL-3, a GM-CSF, a TNF-a, az IL-4, az IL-5, az IL-13 és még több más citokin termelését, mint az IL-5. Érdekes megfigyelni, hogy a Th2-citokinek a hízósejtek aktiválódása által mintegy saját termelődésüket fokozzák, ezáltal pozitív erősítési folyamatot indítanak el. A kísérletek alapján kezd kirajzolódni, hogy az IL-4, az IL-5 és az IL-9 átfedő hatásai mellett talán még jelentősebbek az eltérések. Az IL-9 és IL-5 számos, a sejtciklusban, a transzkripcióban vagy a DNS megkettőződésében fontos szereppel rendelkező gén aktiválódását segítik elő. Ezzel szemben az IL-4 viszont éppen a hízósejtek szaporodását korlátozza. Bár az IL-5 és az IL-9 az IgE-receptor stimulálása után nagyjából ugyanazt a génkészletet aktiválják, az IL-4 azonban egy másik géncsoportra hat.

José M. Lora és munkatársai tehát először szolgáltattak átfogó adatokat arra nézve, hogy a különböző Th2-citokinek eltérő módon képesek befolyásolni a hízósejtek működését és szaporodását. Egyáltalán nem mellékes kérdés, hogy az allergiával és asthmával kapcsolatban a lokális mikrokörnyezetre az IL-5 vagy inkább az IL-4 túlsúlya jellemző.

dr. Wiener Zoltán
Semmelweis Egyetem, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
1089 Budapest, Nagyvárad tér 4., telefon: (1) 210-2940.


Glomerulonephritis vasculitisekben: immunpatológiai újdonságok

(Glomerulonephritis in the vasculitides: advances in immunpathology)

Herbert A, Hauer, Hagen EC, de Heer E, Bruijn JA, Bajema IM. Curr Opin Rheumatol 2003;15:17-21.

 

A vasculitisek az érfal gyulladásával jellemezhető kórképek, szövettanilag az érfal destrukciója és az érlumen elzáródása jellemző. Lokalizálódhat egyetlen szervre, de gyakrabban szisztémás formában jelentkezik; társulhat poliszisztémás autoimmun kórképekhez és infekciókhoz; gyógyszerek is indukálhatják, ekkor szekunder formáról beszélünk. Ha a háttérben a fenti tényezők nem mutathatók ki, primer vasculitis áll fenn. A primer és a szekunder formánál egyaránt gyakran kimutathatók a keringésben specifikus autoantitestek – a neutrophil granulocyták, monocyták sejtkomponensei ellen termelődnek – ezeket antineutrophil citoplazmatikus antitesteknek (ANCA) nevezzük. A vasculitiseknek számos csoportosítási módja ismert; jelenleg a Chapel Hill-i Konszenzuskonferencia ajánlását követjük, ez alapvetően az erek méretét veszi figyelembe. A klinikus számára olyan osztályozási rendszerre volna szükség, amely segítséget nyújtana a prognózis megítélésében és a terápia megválasztásában.

 

Anti-neutrophil citoplazmatikus antitestek

Az ANCA-nak indirekt immunfluoreszcens vizsgálattal (IIF) több típusa különíthető el:

– A C-ANCA antigénje a proteináz 3 enzim. IIF során az egész plazma fluoreszkál. Wegener-granulomatosisban 90%-os specificitású és szenzitivitású.

– A P-ANCA antigénje elsősorban a mieloperoxidáz. IIF-fel nézve csak a mag körüli citoplazma-terület jelölődik. Leggyakrabban polyarteritis nodosában, mikroszkopikus polyangiitisben mutatható ki.

– Atípusos ANCA-ról beszélünk, ha az IIF-fel látható festődés eltér az előző két típustól. Ilyenkor az antigén leggyakrabban elasztáz vagy laktoferrin.

Az ANCA-pozitivitás erősen kapcsolódik szisztémás vasculitisek jelenlétével; egyéb kórképekben – szisztémás lupus erythematosusban (SLE), rheumathoid arthritisben (RA), colitis ulcerosában, Crohn-betegségben, krónikus májbetegségekben, HIV-infekciókban – is kimutatható lehet.

Az ANCA diagnosztikus szerepén túl felmerül, hogy alkalmas-e a betegség aktivitásának követésére, jelzi-e a vasculitis relapsusait. Kimutatták, hogy az RA korai fázisában az ANCA érzékenyen jelzi a radiológiai csontdestrukciót. A jelenleg rendelkezésre álló módszerek nem megfelelőek a vasculitisek monitorozására.

 

Vesemanifesztációk

Bár az ANCA-asszociált vasculitisekben egyre jobban ismert a veseérintettség etiológiája és patomechanizmusa, s az erre alapozott immunszuppresszív kezelés hatékony, a betegség kimenetele mégis kedvezőtlen sok betegnél, gyakran alakul ki végstádiumú veseelégtelenség. Kedvezőtlen prognosztikai paraméterek a kóros vesefunkciók és a nagyfokú proteinuria.

A vasculitisekhez társuló glomerulonephritisek (GN) az úgynevezett immundepozitumok nélküli „pauci immun” glomerulonephritisek. A klasszikus glomerulonephritisekkel ellentétben nem mutathatók ki helyileg immunkomplexek vagy bazálmembrán elleni antitestek. Az ANCA-asszociált glomerulonephritisre szövettanilag félholdképződés jellemző. A félholdak valószínűleg úgy keletkeznek, hogy a glomerularis kapilláriskacs megreped és a keringésből plazma és fibrinogén jut a Bowman-tok üregébe. A fibrinogénből fibrin keletkezik, ez sejtproliferációt okoz és a felszaporodott sejtek félholdakat (crescent) képeznek, fibrinoid nekrózis jön létre. A félholdak öszszenyomják a glomerulus-kapilláriskacsokat; az érintett glomerulusban a filtráció csökken, károsítva a veseműködést. Minél több glomerulusban alakul ki félhold, annál súlyosabb az oliguria foka. Az ANCA direkt patogén szerepét bizonyíthatja, hogy bizonyos munkacsoportok az ANCA antigénjét – elsősorban a proteináz 3-at – hisztológiai és immunhisztokémiai reakciókkal kimutatták a fibrinoid nekrotikus laesiókból.

Felmerült a kérdés, hogy kimutatható-e szövettani különbség a különböző ANCA-asszociált vasculitiseknél. A Wegener-granulomatosist és a mikroszkopikus polyangiitist (mPA) összevetve az utóbbinál gyakran késik a szövettani diagnózis, mivel a Wegener-granulomatosis esetén a veselaesión kívül légzőszervi eltérések alakulnak ki, ezek korán felhívhatják a figyelmet a kórképre.

 

Egyéb szervi manifesztációk

Vasculitisekben a veseérintettségen kívül más szervek is involválódhatnak. Wegener-granulomatosisban gyakori a légzőszervek érintettsége. Serosanguinolens orrváladékozás, sinusitis, otitis media, köhögés, dyspnoe, haemophthisis, mellkasi fájdalom jelentkezhet. A betegek több mint 50%-ánál van cutan manifesztáció. Az idegrendszer érintettségét mononeuritis multiplex, szimmetrikus polyneuropathia, ritkán központi idegrendszeri tünet jellemzi. Myalgia, arthralgia gyakori, arthritis ritkább. Gastrointestinalis és cardiovascularis tünet sem gyakori.

 

Etiológia és patogenezis

Feltételezhetően egymást követő, vagy együttesen fellépő folyamatok eredőjeként alakul ki a vasculitis. Az eddigi eredmények fertőzések és toxikus anyagok kiváltó hatását igazolják. Az iniciatív hatást kaszkádszerű folyamatok követik, ennek során az ANCA a sejtfelszínen expresszált PR3-hoz vagy MPO-hoz kötődve aktiválja a neutrophil sejteket, amelyekből lizoszomális enzimek és reaktív oxigén gyökök szabadulnak fel, károsítva a vascularis endotheliumot, s ez által vasculitist idéznek elő. ANCA jelenlétében fokozódik a neutrophilek apoptózisa, ennek hatására a PR3 és MPO expressziója is fokozott, ezek újabb targetként szolgálnak az ellenük termelődött antitesteknek. A folyamatok károsítják az endothelt, gyulladás lép fel, újabb gyulladásos sejteket odavonzva.

 

Európai Vasculitis Munkacsoport

A korábbi klinikai kutatásoknak az ANCA-asszociált vasculitisek ritka előfordulása szabott gátat. Ezért 1994-ben megalakult az Európai Vasculitis Munkacsoport (European Vasculitis Study Group). Több beteg bevonásával törekszenek az ANCA szerológiai tesztek standardizálására, harmonizálják a terápiás protokollokat. A klinikai tünetek és a hisztopatológiai eltérések egységes értékeléséért pontrendszereket dolgoznak ki. A nemzetközi együttműködés segíti az ANCA-asszociált vasculitisek, az ezeket kísérő vesefolyamatok jobb megismerését.

dr. Tarr Tünde
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum,
III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Immunológiai Tanszék,
4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22, telefon/fax: (52) 414-969,
e-mail: tarr@iiibel.dote.hu