Magy Immunol/Hun Immunol 2004;3(1):36-8.

EREDETI KÖZLEMÉNYEK

A rheumatoid arthritis infliximabkezelésével szerzett első hazai tapasztalatok

dr. Gömör Béla (levelező szerző), Semmelweis Egyetem, Budai Irgalmasrendi Kórház, 1277 Budapest, Pf. 98, tel.: (1) 438-8504, fax: (1) 438-8518, e-mail: gomor.bela@irgalmas.hu; dr. Czirják László, Magyarországi Irgalmasrend és Pécsi Tudományegyetem Immunológiai és Reumatológiai Klinika; dr. Hodinka László, Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet


ÖSSZEFOGLALÁS

Az első hazai nyílt infliximabvizsgálat során rheumatoid arthritisben szenvedő 62 beteg (öt férfi, 57 nő) részesült a terápiában. A betegek rheumatoid arthritisének időtartama átlagban 8,7 év volt. A vizsgálatba csak a már legalább három hónapja methotrexatot szedő, aktív ízületi gyulladást mutató betegeket válogattak be.
A vizsgált szer mellett a methotrexatterápia minden alkalommal folytatódott. A javulást az ACR20 61%-os, az ACR50 35%-os és az ACR70 18%-os elérése bizonyította. Említésre méltó, hogy a javulás mindig már az első és második infúziós kezelés után kialakult.

rheumatoid arthritis, infliximab

Érkezett: 2004. január 13. Elfogadva: 2004. február 5.


 

A rheumatoid arthritis (RA) patomechanizmusa egyre jobban ismert; az elmúlt tíz évben komoly előrehaladás mutatkozik kezelésében is. A betegség lényeges folyamatait befolyásoló szerek már klasszikussá vált tagjai (aranysók, sulfasalazin, hydrochloroquin, azathioprin, cyclophosphamid) után világszerte a methotrexat lett a leggyakrabban használt készítmény, majd a leflunomiddal bővült ki a paletta.

Forradalmi változást sejtet a biológiai terápiák lehetősége. Éppen tíz éve közölték a tumornekrózis-faktor-a (TNF-a) elleni – emberi és egérfehérjéből (kiméra) készített – monoklonális antitesttel végzett kezelés, az infliximabterápia kettős vak vizsgálattal igazolt hatásosságát rheumatoid arthritisben1. A jelentős összefoglaló tanulmány az infliximab és a methotrexat kombinált kezelését tartja követen-dőnek2. Újabban már a spondylitis ankylopoetica3 és az arthritis psoriatica4 infliximabkezeléséről is beszámoltak.

Kézenfekvőnek látszott, hogy az infliximab (Remicade) magyarországi regisztrálása után, nyílt vizsgálat keretében hazai tapasztalatokat is szerezzünk. Hét centrumban került sor rheumatoid arthritises betegek kezelésére infliximabinfúzióval. Megjegyzésre érdemes, hogy néhány vizsgáló részt vett a START vizsgálat névre hallgató randomizált, kettős vak tanulmányban is.

 

Betegek és módszer

A vizsgálatban – jelen tanulmány szerzőin kívül – a következő centrumok vettek részt: a Bács-Kiskun Megyei Kórház Reumatológiai Osztálya (Gál János), Kecskemét; a Csolnoky Ferenc Megyei Kórház Reumatológiai Osztálya (Insperger Antal), Veszprém; a debreceni Kenézy Gyula Kórház Reumatológiai Osztálya (Surányi Péter); a miskolci Szent Ferenc Kórház Reumatológiai Osztálya (Tamási László).

A bevont 62 beteg (öt férfi és 57 nő) átlagéletkora 52,3 év (±8,6). A rheumatoid arthritis diagnózisának felállításától eltelt idő: 8,7 év (±6,3). A betegek methotrexatdózisa átlagban 10,14 (±3,2) mg/hét volt.

A vizsgálat bevonási kritériumai: az ARA 1987-es kritériumai szerint fennálló olyan rheumatoid arthritis, amelynek aktivitása 7,5 mg/hét vagy annál több methotrexat adása mellett fennállt, azaz a betegnek legalább hat duzzadt és érzékeny ízülete volt és két kritérium az alábbiak közül:

– 45 perc reggeli ízületi merevség,

– CRP ł2,0 mg/l,

– a vörösvértest-süllyedés ł28 mm/h.

A vizsgálat kizárási kritériumai:

– terhesség, szoptatás;

– ágyhoz és/vagy tolószékhez kötöttség, önellátási képtelenség;

– súlyos fertőzés, aktív tbc, HIV-infekció;

– malignus betegség.

A kezelés hatékonyságát az EULAR-adatlap használatával értékeltük:

– vizsgáltuk az érzékeny és duzzadt ízületek számát,

– a vizuális analóg skála (VAS) alkalmazásával a betegség aktivitását globálisan ítéltük meg,

– regisztráltuk a beteg globális véleményét állapotáról (VAS),

– regisztráltuk a beteg véleményét a fájdalomról (VAS),

– mértük a funkcionális képességet a HAQ (Health Assessment Questionnaire) alkalmazásával,

– ellenőriztük a vörösvértest-süllyedést (We) és a CRP-szintet.

A fenti adatokból az ACR20-, ACR50- és ACR70-értékeket számítottuk ki. Ezek a terápia sikerességének mérésére szolgáló adatok. Azt jelzik, hogy az adott időszakban az érzékeny és duzzadt ízületek száma csökkent-e 20, 50 vagy 70%-kal, és a további öt mért kritérium közül legalább háromban is beállt-e ilyen mértékű változás.

A tanulmány során a beválasztási és kizárási kritériumok betartása mellett az infliximabot tartalmazó infúziókat megfelelő körültekintéssel alkalmaztuk. A betegek 3 mg/ttkg infliximabot kaptak. Egy ampulla 100 mg-ot tartalmaz, tehát egy betegnek 67 kg-os testsúlyig elegendő két ampulla. A vérnyomást és a pulzust ellenőriztük a szűrővizsgálatkor és minden esetben az infúzió beadása előtt és 30 percenként. Az infúzió beadása két órán át tartott. A betegek a vizsgálat 54 hete alatt összesen kilenc infúziós kezelést kaptak. A kontrollvizsgálatok rendjét az 1. táblázat mutatja be.

1. táblázat. Kezelés és kontrollvizsgálatok

  Kontrollvizsgálatok

  Vizsgálati hetek száma
Alkalmazott vizsgálatok, kezelésSzűrővizsgálat0.2.6.14.22.30.38.46.54.62.


Infliximabinfúzió (3 mg/ttkg dózisban)XXXXXXXXXX 
Demográfiai adatok és anamnézisX          
Mellkas-röntgenfelvételX          
EKGX          
Terhességi tesztX          
Fizikális vizsgálatX     X  XX
Pulzus, vérnyomás, testhőmérsékletXXXXXXXXXXX
TestsúlyXXXXXXXXXX 
Laboratóriumi vizsgálatokXX  XXXXXX 
ACR válaszkritériumok XXXXXXXXX 

A nem kis költséget jelentő gyógyszert (Remicade) a Schering-Plough Central East AG Magyarországi Kereskedelmi Képviselet bocsátotta a vizsgálat rendelkezésére.

 

Eredmények

A 6., 14., 30. hetek adatait és az utolsó infúzió utáni értékeket vettük figyelembe. Figyelemreméltó, hogy a duzzadt ízületek számának átlaga nagyobb mértékben csökkent, mint a nyomásérzékenyeké (1. ábra). A hatás gyors kialakulását jelzi, hogy a legnagyobb mérvű javulás már a 3. infúzió beadása előtt létrejött. Az átlagosan 14,7 érzékeny ízületi szám és a 12,9 nyomásérzékeny ízületi szám az utolsó vizsgálat idejére egyaránt 4,4-re csökkent.

1. ábra. A duzzadt és érzékeny ízületek száma

A duzzadt és érzékeny ízületek száma

A gyors hatást a funkcióképesség kedvező változása is igazolta. A HAQ-index 1,80-os átlaga a 6. hétre már 1,32-ra csökkent (2. ábra).

2. ábra. Funkcionális képességek

Funkcionális képességek

A gyulladásos aktivitás szérumból vizsgálható jelei is jelentős javulást mutattak. A CRP terápia előtti 43,4 mg/l szintje szintén az első két infúzió után csökkent a legnagyobb mértékben, s végül 12,2 mg/l átlagot ért el. A Westergreen-érték csökkenése a majd 50 mm/h-s átlagról 32,2-re változott (3. ábra). Fontos, hogy a klinikai és szerológiai változások párhuzamosan zajlottak.

3. ábra. Funkcionális képességek

Funkcionális képességek
We: vörösvértest-süllyedés

Az ACR-mutatók közül az ACR20 mértékű javulást a betegek 61%-a, az ACR50-et 35%-uk, és az ACR70-et 18%-uk érte el.

A vizsgálatot 54 beteg fejezte be a protokoll szerint. A vizsgálatból idő előtt kieső betegek közül kettő nem kielégítő állapotjavulás miatt kérte a kezelés megszakítását. Négy betegnél a vizsgálati szer adásával öszszefüggésbe hozott mellékhatás – enyhe allergiás reakciók – miatt, két betegnél pedig az infliximab adásával összefüggésbe nem hozható nemkívánatos esemény – kardiológiai tünetek, bőrjelenségek – következtében fejeződött be a kezelés.

 

Megbeszélés

Hatvankét rheumatoid arthritises beteg kezelésével sikerült lebonyolítani az első hazai (nyílt) multicentrikus infliximabkezelést. A beválogatási kritériumok többnyire megfeleltek a legújabb nemzetközi konszenzusnyilatkozatban írottaknak5. Jelen nyílt vizsgálatban a heti 7,5 mg methotrexat szedése szerepelt minimális beválogatási kritériumként. Az átlagosan 10,14 mg/hét methotrexatadag jelzi, hogy több beteg is a minimumnál nagyobb dózisban szedte a szert. A szakirodalomban manapság már az infliximabkészítmény megkezdésekor átlagosan nagyobb methotrexatadag látható. Ez is azt bizonyítja, hogy a methotrexatadagolás mértéke hazánkban elmarad a nemzetközi gyakorlattól.

A betegekre szubjektíven is igen jó hatású, hogy a javulás oroszlánrésze mindjárt az első infúziós kezelések után megmutatkozik.

Az ATTRACT tanulmányban6 a betegek 50%-a érte el az ACR 20%-os javulást, míg a nyílt vizsgálatunk körülményeinek tulajdoníthatóan ez esetünkben 61%-os volt. Az ilyen mérvű javulás messze meghaladja a rheumatoid arthritises betegek esetében szokásos DMARD-terápiával (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) elérhető eredményt.

A multicentrikus vizsgálat is előfutára kell, hogy legyen világszerte a rheumatoid arthritises betegek immár tízezrei számára elérhető, hatékony terápia intézményes hazai bevezetésének.

 

Irodalom

  1. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody oto tumour necrosis factor-a (cA2Í) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344:1125-7.
  2. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor necrosis-factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomittant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343(22):1594-602.
  3. Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359(9313):1187-93.
  4. Antoni C, Kavanaugh AF, Kirkham B, et al. The infliximab multinational trial of psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:381.
  5. Furst DE, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other immune mediated inflammatory diseases. Ann Rheum Dis 2003;62 (SupplII.):2-9.
  6. Maini RN, Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis-factor monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomittant methotrexate: a randomised phase III. trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354:1932-9.


EXPERIENCE WITH INFLIXIMAB TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS IN HUNGARY

We conducted the first Hungarian open-label study using infliximab (Remicade) in 62 rheumatoid arthritis (RA) patients. The mean disease duration was 8.7 years. Patients receiving methotrexate for at least 3 months with active RA were included in the study. All patients received concomittant metho-trexate treatment. Results indicated a 61%, 35% and 18% improvement in ACR20, ACR50 and ACR70, respectively. In most patients, dramatic improvement was seen as soon as after the first or second infusion.

rheumatoid arthritis, infliximab