Magy Immunol/Hun Immunol 2004;3(1):29-35.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

TNF-a-ellenes kezelés rheumatoid arthritisben

dr. Tamási László
Szent Ferenc Kórház, 3529 Miskolc, Csabai kapu 42.,
telefon: (46) 555-800, fax: (46) 561-270, e-mail: ltamasi@szferenc.hu


ÖSSZEFOGLALÁS

A rheumatoid arthritis patomechanizmusának kutatása a fontos elméleti ismereteken túl jelentős gyakorlati eredményeket adott. Új hatásos gyógyszerek kifejlesztésére került sor, amelyek biológiai terápia néven kerültek be a gyakorlatba. A rheumatoid arthritis patomechanizmusának kulcsfontosságú tényezője a proinflammatorius hatású TNF-a. A citokinkaszkád csúcsán számos gyulladásos mediátor termelődését befolyásolja, de fontos szerepe van a fertőzés és daganat elleni védekezésben is.
A szerző ismerteti a gyakorlatban használt TNF-a-gátló készítményeket, azok kémiai és farmakológiai tulajdonságait, hatásmechanizmusát, a TNF-gátlás biológiai következményeit. Áttekinti az infliximab-, az etanercept- és az adalimumabkezeléssel végzett fontosabb klinikai vizsgálatok eredményeit. Ezek alapján megállapítható, hogy a TNF-a-gátló kezelés a korábbi bázisterápiára refrakter esetekben klinikai javulást eredményez. Csökken a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek száma, a fájdalom, a vörösvértest-süllyedés és a C-reaktív protein szintje, lassul a radiológiai progresszió, javul az életminőség. A TNF-a-gátlóknak a korai arthritis kezelésekor észlelt kedvező hatásáról is vannak már adatok. Hatásosan és biztonságosan alkalmazható rheumatoid arthritisben. Infúziós reakció, helyi bőrreakció legtöbbször nem indokolja a kezelés felfüggesztését. A széles körű alkalmazások során azonban a mellékhatások nagyobb számban jelentkeztek. Legfontosabb ezek közül az opportunista fertőzések és a tuberculosis. Emellett lupusszerű tünetek, demyelinisatiós kórképek, aplasticus anaemia sporadikus előfordulását közölték. A biológiai terápia biztonságosságának alapvető követelménye a szakszerű indikáció és a gondos megfigyelés a kezelés alatt, amelynek alapelveit a nemzetközi tapasztalatok alapján a Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium már kidolgozta..

rheumatoid arthritis, TNF-a-gátlás, infliximab, etanercept, adalimumab

Érkezett: 2004. február 11. Elfogadva: 2004. február 12.


 

A rheumatoid arthritis (RA) az ízületek idült, progresszív gyulladásos megbetegedése, amely azonban szervi manifesztációi révén az egész szervezet betegsége. Lefolyása változó, de a betegség kialakulását követő három éven belül a betegek 27%-a, a 8–11. évben mintegy 85%-a munkaképtelenné válik1. Az átlagos élettartamot a férfiaknál négy, a nőknél mintegy 10 évvel megrövidíti. Pincus tanulmányában az extraartikuláris manifesztációval járó forma súlyosságát a három coronariát érintő ischaemiás szívbetegségéhez és a III. stádiumú Hodgkin-kóréhoz hasonlítja2.

Alapvetően megváltozott a szemlélet a 90-es években a kezelést illetően. Mivel az ízületi eróziók már a betegség első két évében megjelennek, hangsúlyozottá vált a korai terápia bevezetése3. Az ízületi destrukció mértéke arányos a gyulladás fennállásának idejével. Az RA-t ma sokkal korábban és agresszívebben kezeljük, mint néhány évvel ezelőtt. Ezt fejezi ki a betegségbefolyásoló terápia (disease controlling the-rapy) elnevezés, szemben a betegségmérséklő terápiá-val (disease modifying therapy)4.

Bár a betegség okát nem tudjuk, azonban az utóbbi évtizedekben a patomechanizmus számos részlete vált ismertté. Ezek a felfedezések a tudományos értéken túl komoly gyakorlati jelentőséggel is bírnak. Az immunfolyamat számos terápiás támadáspontot kínál, ahol elméletileg hatásosan lehet a betegség lefolyásába beavatkozni. Igen széles körűek a kísérletes és a humán vizsgálatok ezen a téren. Ma már biológiai terápiáról beszélhetünk. Ennek a nagyreményű fejlődésnek eddig két jelentős eredménye van: a TNF-a- és az interleukin-1-ellenes gyógyszerek megjelenése.

 

A TNF-a szerepe a patomechanizmusban

Thomas és Lipsky 1996-ban foglalta össze a kórkép három fázisát: 1. Kezdeti fázis: dentritikus sejtek, macrophagok nem specifikus aktivációja következtében citokinfelszabadulás jön létre. A gyulladás még szubklinikus. 2. A folyamat fennmaradása: T-sejt-aktiváció, következményes B-sejt- és macrophagstimuláció, ami rheumatoidfaktor-termelődést és további citokinfelszabadulást eredményez. Következménye a synovialis gyulladás és a szöveti destrukció. 3. A krónikus gyulladás fázisában már számos sejtféleség kóros működése figyelhető meg. Így fokozott fibroblastnövekedés és a megváltozott T-sejt-válasz a saját antigénekre5.

Sokféle citokin vesz rész a synovialis gyulladásban és a szöveti destrukcióban. Az RA jellemzően Th-1-citokin túlsúlyú kórkép. Közülük kiemelkedő jelentősége van a TNF-a-nak és az interleukin-1-nek. A TNF-a-t 1975-ben fedezték fel, és azt a szérumfaktort nevezték el így, amelyet endotoxinnal kezelt egérből izoláltak. Megfigyelték, hogy hatására a methylcholantren által kiváltott egérsarcoma necrosisa jön létre6.

A TNF-a proinflammatorikus citokin, amelyet elsősorban monocyták és macrophagok termelnek [a TNF-a-t (limfotoxin) a T-sejtek termelik]. Kulcsszerepe van a rheumatoid arthritis patogenezisében, az eróziók kialakulásában és számos citokin termelődésére van hatása (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF). Hat az endothelsejtekre (E-selectin, VCAM, ICAM-1), az angiogenezisre (VGEF), a synovialis fibroblastokra (neutralis kollagenáz, PGE2, NO, szuperoxid, TIMP)7. Gátolja a proteoglikánszintézist, a csontképződést, és stimulálja a proteoglikán és a csont reszorpcióját in vitro8. A TNF-a szabályozza az osteoclast-aktivációt a reszorpciós lacunákban és a csont-pannus junctióban. Stimulálja ugyanis az osteoblastokon a RANKL (receptor activator of nuclear factor kB ligand) felszíni megjelenését és expresszióját. A RANKL kötődik a sokmagvú osteoclast-prekurzorok felszínén megjelenő RANK-hoz, és osteoclast-differenciációt és csontreszorpciót okoz9. Vasodilatatiót hoz létre, fokozza a thrombocyták vascularis permeabilitását és aktivitását. Az endotoxinsokk fontos mediátora. Szerepet játszik a láz, az anaemia és a cachexia kialakulásában7.

Egészséges egyének szérumában csak minimális mennyiségben van jelen a TNF-a, azonban auto-immun és gyulladásos folyamatokban, valamint szepszisben megemelkedik a szintje. RA-s betegek szérumában és synovialis folyadékában magas érték mérhető10. Összefüggést mutattak ki az RA aktivitása és a TNF-a-szint között11. A follicularis synovitis súlyosabb klinikai tünetekkel jár, mint a diffúz forma, és az itt mérhető magasabb TNF-a- és sTNFR-szint a betegség aktivitásának is a jelzője12.

A TNF-a perkurzora egy 26 kDa-os transzmembrán fehérje, amely 233 aminosavat tartalmaz. Ebből a TNF-a-konvertáló enzim (TACE) egy 17 kDa-os szolúbilis monomert hasít le. Biológiai hatását transzmembrán receptorokon keresztül fejti ki. Két TNF-a-receptor van. Az egyik 55 kDa (p55), a másik 75 kDa (p75) molekulatömegű, amelyek a legtöbb sejten expresszálódnak (kivéve a vörösvértestet), és különböző funkcióval bírnak. Minden TNF-a-trimer két receptorhoz kötődik, és így jön létre az a szignál, ami a citokinkaszkádot megindítja. A TNF-a-receptor li-gandkötő extracelluláris része (sTNF-R) leválik a sejt felszínéről, és ez a szolúbilis forma a TNF-a funkcionális antagonistájaként működik13.

A TNF-a génje a 6-os kromoszóma rövid karján, az MHC III. régiójában található centromerikusan a HLA-B és telomerikusan a HLA-D locus között. A promóter régió HLA-val összefüggő polimorfizmusa befolyásolja a TNF-a-szintet. A HLA-DR3 és -DR4 haplotípusok nagyobb, míg a HLA-DR2 haplotípus kisebb TNF-a-képződéssel járnak14, 15.

 

A TNF-a-gátlás biológiai hatása

Két lehetőség van a TNF-a gátlására: 1. monoklonális antitest révén (infliximab) és 2. szolúbilis TNF-a-R rekombináns fúziós proteinnel (etanercept). Az infliximab nagy affinitással és stabilan kötődik a keringő és a sejtmembránhoz kötött TNF-a-hoz, és semlegesíti annak hatását. A TNF-a-t termelő sejteket komplementkötési reakcióval vagy ADCC-vel elpusztítja. Az etanercept specifikusan kötődik két TNF-a-molekulához vagy TNF-b-hoz (limfotoxin), és így gátolja a TNF kötődését a felszíni receptorhoz, de nem pusztítja el a TNF-termelő sejteket16, 17.

A TNF-a-ellenes szerekkel történő kezelés lényegesen befolyásolja a citokinek, a citokininhibitorok, a kemokinek és a degradáló enzimek expresszióját RA-s betegek szérumában és synovialis folyadékában18. Az infliximab egyszeri infúziója csökkenti a TNF-a expresszióját a synovialis szövetben, ugyanakkor az IL-1a-ét és az IL-1b-ét is. Csökkenti az adhéziós molekulák expresszióját az endothelen és a szövetek leukocytás infiltrációját19.

A TNF-a-antagonisták legalább két úton mérséklik az ízületi gyulladást: 1. gátolják a proinflammatorikus citokinkaszkádot, 2. csökkentik a leukocytainfiltrációt az endothelre kifejtett hatásuk és a kemotaxisgátlás révén.

Mérték a monoklonális TNF-a-ellenes kezelés rövid (24 órás) és tartós (hat hónapos) hatását az intracelluláris citokinszintre. Azt találták, hogy szignifikánsan csökkent a TNF-a-, az IL-1b-, az IL-12-szint mindkét mérési időpontban. Ugyanakkor emelkedett az IL-10-szint és csökkent az abszolút monocytaszám. A szerzők szerint az ismételt anti-TNF-a-kezelés csökkenti a monocyták proinflammatorikuscitokin-termelését és kifejezettebb gyulladásgátló Th2-citokin-felszabadulást tesz lehetővé20 (1. táblázat).

1. táblázat. A TNF-a-ellenes szerek jellemzői.

Hatóanyag Infliximab Etanercept Adalimumab (D2E7)


Szerkezetképképkép
Felépítés 75% humán, 25% egér IgG1 MAbTNF-receptor (p75)-Fc fúziós protein100%-ban humán fehérje
Kötődés Nagy specificitással és affinitással a TNF-a-hozA TNF-a-hoz és a TNF-b-hozA TNF-a-hoz
Felezési idő (nap)8–9,5 4,8 14
Alkalmazás Intravénás infúzióbanSubcutan Subcutan
Dózis 3 mg/ttkg a 0., 2., 6., 8. héten25 mg hetente 2×0,5–3,0 mg/ttkg kéthetente

 

A terápiás válasz mérésére alkalmazott módszerek

Az alábbiakban ismertetett klinikai vizsgálatok többségében a terápia hatékonyságának a mérésére a reumatológiai gyakorlatban elfogadott ACR20-, ACR50-, ACR70-kritériumokat alkalmazták. Az Amerikai Reumatológiai Társaság (ACR) dolgozta ki ezeket a kategóriákat, amelyekben 20, 50 és 70%-os javulási szinteket határoznak meg a következő paraméterekben: a nyomásérzékeny ízületek száma, a duzzadt ízületek száma, valamint a következő öt kategóriából legalább háromban: a beteg értékelése a betegsége súlyosságáról (VAS-skálán), az orvos értékelése a beteg állapotának súlyosságáról (VAS-skálán), a fájdalom mértéke (VAS-skálán), HAQ-index és a vérsejtsüllyedés vagy a C-reaktív protein értéke21.

A radiológiai progresszió mérésére összehasonlító kéz- és lábfelvételeken Larsen vagy Sharp módszerét, illetve annak módosításait alkalmazzák22, 23.

 

Klinikai tapasztalatok infliximabkezeléssel

Az infliximab géntechnológiával előállított kiméra IgG1 monoklonális antitest, amely 75%-ban humán, 25%-ban egér eredetű fehérjét tartalmaz. Az egérrégió tartalmazza a TNF-a kötőhelyet, míg a humán régió felelős az effektorfunkcióért17.

Az infliximab volt az első anti-TNF-a-antitest, amelyet az RA kezelésére alkalmaztak.

Elliot klinikai vizsgálatában a kezelt betegek 58%-ában ACR50%-os javulást tapasztalt24.

Maini 101 methotrexatkezelés mellett aktív betegségben szenvedő RA-s beteg 26 hetes kezelése során ACR20%-os javulást ért el a betegek 60%-ában. Ez volt az első vizsgálat, ahol a TNF-a-ellenes terápiát methotrexattal együtt alkalmazták25.

Az ATTRACT vizsgálatba (Anti-TNF Trial in Rheumatoid arthritis with Concomittant Therapy) 428, methotrexatkezelés mellett aktív betegségben szenvedőt vontak be. Korábban a betegek legalább három ineffektív DMARD-kezelésben részesültek. Ötvennégy hétig tartott a kezelés, majd a 102. hétig követték a betegeket. 3 mg és 1 mg/ttkg infliximabot alkalmaztak 4–8 hetente. A hatás szignifikánsan hamarabb alakult ki, mint a methotrexat-monoterápiával kezelt csoportban. Az 54. héten az ACR20 választ a betegek 52%-a érte el (a methotrexat-monoterápiás csoportban 17%), az ACR50 választ a betegek 37%-a (a methotrexatcsoportban 18%), az ACR70 választ a betegek 26%-a (a methotrexatcsoportban nem volt ilyen válasz). Megállapították, hogy a klinikai javulást mutató és stagnáló állapotú betegeknél is megállt a radiológiai progresszió. A 102. heti felmérés a mozgáskorlátozottságra és az életminőségre kifejtett kedvező hatást mutatta26.

Az ASPIRE vizsgálatba (Active-controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of RA of Early Onset) olyan aktív betegeket vontak be, akiknek betegségük három hónapnál régebben, de három évnél rövidebb ideje állt fenn. A methotrexat-monoterápiát hasonlították össze a methotrexat + 3 mg, illetve 6 mg/ttkg infliximab adásával. Az 54 hetes kezelés során az ACR20, 50 és 70 csoportban szignifikánsan nagyobb volt a betegek száma a monoterápiás csoportéval szemben. A módosított Sharp-módszerrel mért radiológiai változás is szignifikánsan jobb volt a infliximabcsoportban27.

Hasonló eredményt kaptak az ATTRACT vizsgálat alcsoportjának elemzése során is. Külön értékelték 82 olyan aktív RA-s beteg adatát, akiknél a betegségtartam három évnél rövidebb volt. Ezen aktív, a kezelés indulásakor rossz prognózisú korai arthritises betegek radiológiai progressziója nem következett be a 102. heti kontrollvizsgálat során (szemben a methotrexat-monoterápiában részesültekkel, ahol jelentősen romlott a radiológiai pontszám). A szerzők a korai arthritis anti-TNF-a-kezelésének kedvező hatását azzal magyarázzák, hogy a proinflammatorikus kaszkádot akkor szakítja meg a terápia, mielőtt még egyéb gyulladásos citokinek és effektorhatások is aktiválódnának28.

 

Klinikai tapasztalatok etanerceptkezeléssel

Az etanercept humán TNF-receptor p75 monomerjének két láncából és a humán IgG 1 doménjéből álló fúziós protein, amelyet rekombináns DNS-technológiával állítanak elő kínaihörcsög-ovarium sejtvonalon. Összesen 934 aminosavat tartalmaz, 150 kDa molekulatömegű16.

Számos kontrollos klinikai vizsgálatban mérték az etanercept hatékonyságát mind monoterápiában, mind methotrexattal kombinálva.

Moreland 180, korábbi bázisterápia mellett aktív RA-s beteget kezelt három hónapon át kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban három különböző dózisban. A 16 mg/m2 dózisú csoportban az ACR20 válasz a betegek 75%-ánál, az ACR50 válasz a betegek 57%-ánál jelentkezett. Később nyílt vizsgálatban 18 hónapon át folytatva a kezelést megállapította, hogy a szer hatásos, jól tolerálható, hatása gyorsan kialakul és tartósan fennáll29.

A fenti szerző egy másik multicentrikus vizsgálatban 234 beteg heti 2×25 mg subcutan etanercept hat hónapos adása során az ACR20 választ 59%, az ACR50 választ 40%-ban találta, és az ACR70 válasz is szignifikánsan jobb volt a placebóénál30.

Korai aktív RA-ban, 632 beteg bevonásával végzett 12 hónapos vizsgálatban heti 2×25 mg etanerceptet szignifikánsan hatásosabbnak találtak (ACR20, Sharp-pontszám), mint a methotrexatot31.

Időskori RA-ban sem különbözött a hatásosság (ACR20, 50 70) a 65 évnél fiatalabb korcsoport- hoz képest. Azonban az injekciós reakció, a fejfájás és a rhinitis a fiatalabb korban fordult elő gyakrabban32.

 

Klinikai tapasztalatok adalimumab- (D2E7-) kezeléssel

Az adalimumab humanizált anti-TNF-a monoklonális antitest, amelyet fág-display technikával állítanak elő33. A korábbi TNF-a-ellenes szerekkel szemben a fő különbség az, hogy nem tartalmaz állati fehérjét. Ennek abban van jelentősége, hogy sokkal kisebb számban keletkezik antiidiotípus antitest a kezelés során. Az ARMADA vizsgálatban (Adalimumab, a Fully Human Anti-Tumor Necrosis Factor a Monoclonal Antibody, for The Treatment of Rheumatoid Arthritis in Patients Taking Concomittant Methotrexate) 271 beteg 24 hetes kezelése során gyors és tartós hatást észleltek. Az ACR20 választ 65,8%-ban (a metho-trexatcsoportban 14,5%), az ACR50 választ 42,5%-ban (a methotrexatcsoportban 8,1%), az ACR70 választ 9,2%-ban (a methotrexatcsoportban 4,8%) észlelték34.

A radiológiai progressziót is csökkentette kétéves megfigyelési időszak alatt az adalimumab-monoterápia. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy a kezelés alatt csökken a COMP- (cartilage oligometric matrix protein), az ICAM-1- és az MMP- (mátrix-metalloproteináz-) szint, ami az ízületi károsodás csökkenését jelezte, és a szint változása prognosztikai jelként is értékelhető volt35.

 

Biztonságosság, mellékhatások

TNF-a-ellenes kezelés a fent részletezett rövid tartamú klinikai vizsgálatokban általában jól tolerálható volt, és nem vezetett szignifikánsan gyakoribb mellékhatásokhoz. Etanercept alkalmazása esetén az injekció helyén lokális bőrreakciót az esetek 37–42%-ában, adalimumabkezeléskor 14%-ban írtak le31, 34. Ezek általában enyhék voltak, és a gyakoriságuk a kezelés során csökken. Az infliximabterápia infúziós reakciókat okoz, amely igen ritkán súlyos is lehet26, 36.

A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során az eseti mellékhatás jelentések száma megszaporodott.

A TNF-a alapvető szerepet játszik a szervezet infekció elleni – különösen az intracelluláris kórokozókkal szembeni – védekezésében. Aktiválja a macrophagokat, az NK-sejteket és a granulocytákat37. A kezelés alatt egyes betegeknél a fertőzés elleni védekezés gyengülése miatt infekció alakulhat ki. Klinikai vizsgálatokban a infliximabbal kezelt betegek 32%-ánál észleltek fertőzést (a placebocsoportban 22%-ban). Az etanercepttel kezeltek között a felső légúti infekciók gyakorisága 29% volt, szemben a placebo alkalmazásakor tapasztalt 16%-kal. A súlyos, életveszélyes fertőzések száma körülbelül 5% volt (pneumonia, cellulitis, szepszis, abscessus). Gyakoribb az opportunista infekciók előfordulása.

A betegek TNF-a-ellenes kezelésbe történő bevonása előtt különös gondossággal kell eljárni az esetleges meglévő fertőzések kiszűrésére. Hasonló figyelmet igényel a kezelés alatti és utáni fokozott ellenőrzés. Az infliximab eliminációja a szervezetből mintegy hat hónapig tart. Bármilyen fertőzés fennállása esetén TNF-a-ellenes kezelést tilos elkezdeni, illetve fel kell függeszteni, ha ilyen tüneteket észlelünk. A kezelés elfedheti a fertőzés jeleit, például a lázat is.

Minden TNF-a-ellenes kezelés indításakor célzottan kell vizsgálni és kizárni az esetleges látens vagy aktív tuberculosis fennállását. 2002. februárig 181 tbc-s fertőzést közöltek 271 000 infliximabkezelés alatt. Közülük 30% az USA-ban, 70% Európában fordult elő. Etanerceptkezelés esetén 14,3 tbc-s fertőzés esett 100 000 kezelt betegre. Magasabb az extrapulmonalis megnyilvánulások aránya (56%) és a diszszeminált forma (24%), szemben a tbc átlagpopulációban történő megjelenésével (18%, illetve 2%).

Valószínűbb a látens fertőzés reaktivációja, mint az új fertőzés megjelenése. Az infliximabterápia alatti nagyobb előfordulási arányt a szer TNF-a-hoz való erősebb és tartósabb kötődésével magyarázzák. Másik lehetséges ok, hogy Europában főleg infliximabot használtak, ahol a tbc előfordulása gyakoribb38. A Paul Ehrlich Egyetem diagnosztikai és terápiás algoritmust dolgozott ki, amelyet honlapján ismertet (http://www.pei.de/profesionals/praeparate.htm). Az utóbbi években a fokozott ellenőrzés következtében csökkent a tbc-s fertőzések száma.

Infliximabkezelés során akut infúziós reakció léphet fel (22%) az infúzió beadása után két órán belül (az anaphylaxiás sokk gyakorisága <1%). Késleltetett túlérzékenységi reakciót az infúzió adása után néhány nappal elsősorban Crohn-betegek esetében figyeltek meg, ahol a kezelést kettő–négy éves megszakítás után újra kezdték. Mind infliximab-, mind etanerceptkezelés során antitestek jelenhetnek meg, tekintettel a hatóanyag állatifehérje-tartalmára. Ezek nem befolyásolják a terápia hatékonyságát. Akik esetében kimutatható az antitest, két-háromszor gyakoribb az infúziós reakció. Methotrexat együttadása csökkenti az antitesttermelést.

Autoantitestek is megjelenhetnek a kezelés alatt (ANA, anti-dsDNA, anti-kardiolipin). Lupusszerű tünetek megjelenését figyelték meg néhány esetben, amelyek a kezelés befejezése után megszűntek39.

Egy infliximabbal kezelt beteg esetében krónikus gyulladásos demyelinisatiós neuropathia alakult ki, egy másiknál a multiplex sclerosis súlyosbodott. Neuritis és perifériás neuropathia előfordulását is megfigyelték17.

Rheumatoid arthritisben 2-3-szor nagyobb a non-Hodgkin-lymphoma előforulása, mint az átlagpopulá-cióban. Nem bizonyított jelenleg a TNF-a-ellenes kezelés során a gyakoribb előfordulás. Hasonlóan kevés az adat a szolid tumorok esetleges megszaporodására.

Szívelégtelenség NYHA III–IV. stádiumában ellenjavallt a TNF-a-ellenes kezelés. Egy vizsgálatban ugyanis ezen betegek állapota súlyosbodott, növekedett a mortalitás40.

Aplasticus anaemia, pancytopenia ritka előfordulását is leírták, ezért hematológiai eltérések esetén fokozott gondosság szükséges.

 

A kombinációs kezelés lehetősége

TNF-a-ellenes kezelés monoterápia és kombinált terápia formájában is alkalmazható. Infliximab esetén ma már gyakorlattá vált a methotrexattal történő együtt adás. Hatásosabbnak találták mindhárom szer esetén a methotrexattal történő kiegészítést. Szinergizmust feltételeznek a két szer között25. Ugyanakkor csökkenti az antiidiotípus antitestek megjelenését. Egyéb bázisterápiás szerekkel is kombinálható a TNF-a-ellenes kezelés (sulphasalazin, cyclosporin-A). A leflunomiddal történő kombinációt is hatásosnak találták, azonban a mellékhatások gyakorisága és súlyossága miatt alkalmazása megfontolást igényel41.

Kutatások folynak a különböző biológiai szerek egymással történő kombinációival. Az etanercept és anakinra kombinációt maga a gyártó nem javasolja a súlyos infekció és a neutropenia rizikója miatt.

A TNF-a-ellenes szerek között nem állítható fel hatáserősségi sorrend. Amennyiben az egyik szer hatása nem megfelelő, siker reményében cserélhető egy másik készítményre42–44.

A biológiai terápia igen költséges. A haszon-kockázat arány kiemelkedően jó.

Vannak tanulmányok, amelyek a bizonyított jelentős szakmai előnyök mellett igazolják a kezelés gazdaságosságát is45.

A biológiai terápia alkalmazásának alapelveiről konszenzuskonferencián (2003. május) foglalták öszsze a fontosabb megállapításokat46. Az állásfoglalásban ismertetik a kezelés indikációit, az eddigi klinikai tapasztalatokat, felhívják a figyelmet a kezelés veszélyeire. A Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium a nemzetközi ajánlások figyelembevételével már kidolgozta a hazai módszertani ajánlást a biológiai terápiák gyulladásos reumatológiai kórképekben történő alkalmazásáról.

 

Irodalom

  1. Mau W, Bornmann M, Weber H, et al. Prediction of permanent work disability in a follow up study of early rheumatoid arthritis: results of a tree structured analysis using RECPAM. Br J Rheumatol 1996;35:652-9.
  2. Pincus T. The underestimated long term medical and economic consequences of RA. Drugs 1995;50(suppl 1):1-14.
  3. Fuchs HA, Kaye JJ, Callahan, et al. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease. J Rheumatol 1989;16:585-91.
  4. Edmonds JP, Scott DL, Furst DE, Paulus H. New classification of antirheumatic drugs. The evolution of a concept. J Rheumatol 1993;20:585-7.
  5. Thomas R, Lipsky PE. Presentation of self peptides by dentritic cells: possible implications for the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:183-90.
  6. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Nat Acad Sci USA 1975;72:3666-70.
  7. Bazzoni F, Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N Engl J Med 1996;334:1717-25.
  8. Saklatvala J. Tumor necrosis factor a stimulates resorption and inhibits synthesis of proteoglycan in cartilage. Nature 1986;322:547-9.
  9. Gravallese EM, Golding SR. Cellular mechanism and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:2143-51.
  10. Saxne T, Palladino MAJ, Heinegard D, et al. Detection of tumor necrosis factor a but not tumor necrosis factor b in rheumatoid arthritis synovial fluid and serum. Arthritis Rheum 1988;31: 1041-5.
  11. Beckham JC, Caldwell DS, Peterson BL, et al. Disease severity in rheumatoid arthritis: relationships of plasma tumor necrosis factor-a, soluble interleukin 2-receptor, CD4/CD8 ratio, neopterin and fibrin D dimer to traditional severity and functional measures. J Clin Immunol 1991;12:353-61.
  12. Klimiuk PA, Sierakowski S, Latosiewicz R, et al. Circulating tumor necrosis factor a and soluble tumour necrosis factor receptors in patients with different patterns of rheumatoid synovitis. Ann Rheum Dis 2003;62:472-5.
  13. Seckinger P, Isaaz S, Dayer JM. A human inhibitor of tumor necrosis factor a. J Exp Med 1988;167:1511-6.
  14. Bendzen K, Morling A, Fomsgaard A, et al. Association between HLA-DR2 and production of tumor necrosis factor a and interleukin 1 by mononuclear cells activated by lipopolysacharide. Scand J Rheumatol 1988;28:599-606.
  15. Jakob CO, Fronek Z, Lewis GD, et al. Heritable major histocompatibility complex class II-associated differences in production of tumor necrosis factor-a: relevance to genetic predisposition to systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:1233-7.
  16. Jarvis B, Faulds D. Etanercept. A review of its use in rheumatoid arthritis. Drugs 1999;57:945-66.
  17. Remicade (termékmonográfia). Schering-Plough Central East AG, 2002.
  18. Feldmann M, Maini RN. Anti TNF-a therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? Ann Rev Immunol 2001;13:163-196.
  19. Ulfgren AK, Andersson U, Engstrom M, et al. Systemic anti-tumor necrosis factor a therapy in rheumatoid arthritis downregulates synovial tumor necrosis factor alpha synthesis. Arthritis Rheum 2000;43:2391-6.
  20. Schnuerwegh AJ, Van Offel JF, Stevens WJ, et al. Influence of therapy with chimeric monoclonal tumor necrosis factor-a antibodies on intracellular cytokine profiles of T-lymphocytes and monocytes in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology 2003;42: 541-8.
  21. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:727-35.
  22. Larsen A, Dale K, Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol (Diagn) 1977;18:481-91.
  23. Sharp JT, Lidsky MD, Collins LC, Moreland J. Methods of scoring the progression of radiographic,clinical, and laboratory abnormalites. Arthritis Rheum 1971;14:706-20.
  24. Elliot MJ, Maini RN, Feldmann M et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344:1105-10.
  25. Maini RN, Breedveld FC, Kalden J, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor á monoclonal antibody combined with low-dose weekly metho-trexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1552-63.
  26. Maini RN, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomittant methotrexate: a randomised phase III trial ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354:1932-9.
  27. Smolen J, Maini RN, Keystone E, et al. Treatment of early rheumatoid arthritis with infliximab plus methotrexate alone: preliminary results of the ASPIRE trial. Ann Rheum Dis 2003;62:(suppl 1)64.
  28. Breedveld FC, Emery P, Keystone E, et al. Ifliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:149-55.
  29. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, et al. Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997;17:141-7.
  30. Moreland LW, Schiff MH, Scott MD, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Int Medicine 1999;130:478-86.
  31. Bathon J, Martin R, Fleischmann R, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93.
  32. Fleischmann RM, Baumgartner SW, Tindall EA, et al. Response to etanercept (Enbrel®) in elderly patients with rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of clinical trial results. J Rheumatol 2003;30:691-6.
  33. Salfeld J. Kaymakcalan Z, Tracey D. Generation of fully human anti-TNF antibody D2E7 (abstract). Arthritis Rheum 1998;41:557.
  34. Weinblatt ME, Keystone EC. Furst DE. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomittant methotrexate. Arthritis Rheum 2003;1:35-45.
  35. den Broeder AA, Joosten LAB, Saxne T. Long term anti-tumor necrosis factor-a monotherapy in rheumatoid arthritis: effect on radiological course and prognostic value of markers of cartilage turnover and endothelial activation. Ann Rheum Dis 2002;61:311-8.
  36. Lipsky PE,Van der Heijde DM, Clair EW. Infliximab and methotrexat in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-602.
  37. Schluter D, Deckert M. The divergent role of tumor necrosis factor receptors in infectious disease. Microbes Infect 2000;2:1285-92.
  38. Keane J, Gershorn S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor a-neutralizing agent. N Engl J Med 345:1098-104.
  39. Charles PJ, Smeenk RJT, De Jong J, Feldmann M, Maini RN. Assesment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor a. Arthritis Rheum 2000;43:2383-90.
  40. Packer M. A phase II, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial evaluating the effects of infliximab (Remicade) in patients with stable class III or IV congestive heart failure (ATTACH). Presented at Hot Line Session; June 10. 2002 Oslo, Norvay.
  41. Kiely PDW, Johnson DM. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study. Rheumatology 2002;631-7.
  42. Ang HT, Helgott S. Do the clinical responses and complications following etanercept or infliximab therapy predict similar outcomes with the other tumor necrosis factor-a antagonist with rheumatoid arthritis? Rheumatol 2003;30:2315-2318.
  43. Hochberg MC, Tracy JK, Hawkins-Holt M, Flores RH. Comparison of the efficacy of the tumor necrosis factor a blocking agents, adalimumab, etanercept and infliximab when added to methortrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl.2.):ii3-6.
  44. van Vollenhoven R, Harju A, Brannemark S, et al. Treatment with infliximab (Remicade) when etanercept (Enbrel) has failed or vice versa: data from the STURE registry showing that switching tumour necrosis factor a blockers make sense. Ann Rheum Dis 2003;62:1195-8.
  45. Brennan A, Bansback N, Reynolds A, et al. Modelling the cost-effectiveness of etanercept in adults with rheumatoid arthritis in the UK. Rheumatology 2004;43:62-72.
  46. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other immune mediated inflammatory diseases (May 2003) Ann Rheum Dis 2003;62 (Suppl II.)ii2-ii9.


TNF-a BLOCKING THERAPY IN RHEUMATOID ARTHRITIS

The research of pathomechanism of rheumatoid arthritis resulted in remarkable pragmatic results beyond the important theoretical knowledge. These observations led to the development of new effective agents, which were named as biological therapy and introduced in clinical praxis. The key factor of pathomechanism of rheumatoid arthritis is the proinflammatoric citokin TNF-a. It can be found on the top of the inflammation cascade where regulates many other inflammatory mediators and also plays an important role in the defence against infections and tumours.
The author describes the TNF-a blocking agents used in clinical practice, their chemical and pharmacological feature, as well as their mode of action and the consequence of inhibition of TNF-a. He reviews the main results of the major clinical tests with infliximab, etanercet, and adalimumab. The results of these clinical studies demonstrate that the TNF-a blocking therapy gives clinical improvement in case of therapy resistant patients, decreases the number of swollen and tender joints, the pain, ESR and CRP, decreases the radiological progression, furthermore improves the quality of life. There are also some data about the favourable impacts observed during the early arthritis treatment. The TNF-a blocking therapy can be used effectively and safely in rheumatoid arthritis. In most cases the infusion reaction and the injection site reaction are not reasons for withdrawal from the study. The side-effects, however, developed in increasing numbers during widespread applications. Among these the most important ones are the opportunist infection and the tuberculosis. In addition the sporadic occurrence of lupus-like symptoms, demyelinating disease, and aplastic anemia were reported. The fundamental requirements of the safety of the biological therapy are the professional indication and the careful monitoring during the treatment, the principle of which has been already prepared by the Professional College of the Rheumatology and Physiotherapy based on the international experience.

rheumatoid arthritis, inhibition of TNF-a, infliximab, etanercept, adalimumab