ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
A Toll-szerű receptorok szerepe a természetes immunitás kezdeti lépéseiben
Jelátviteli mechanizmusok, sejt- és szervezeti szintű válaszreakciók
Prechl József
 
 
 
 

DR. PRECHL JÓZSEF (levelező szerző), MTA-TKI Immunológiai Kutatócsoport, Eötvös Loránd Tudományegyetem, Immunológiai Tanszék,
1117 Pázmány Péter sétány 1/C., telefon: (1) 209-0555/8666, fax: (1) 381-2176, e-mail: jprechl@cerberus.elte.hu

Magyar Immunol/Hun Immunol 2003;2 (4): 20-24.

Érkezett: 2003. augusztus 13.
Elfogadva: 2003. augusztus 28.



ÖSSZEFOGLALÁS

A Toll-szerű receptorok képezik jelenleg az egyik legintenzívebben vizsgált receptorcsaládot az immunológiában. Ligandumaik felölelik a mikrobiális eredetű molekulák széles skáláját; számos leukocytán kifejeződnek. Nagyon hatékonyan befolyásolják az immunválaszt. A szerző bemutatja a receptorcsalád ismert közös és egyedi jelátviteli útvonalait és kapcsolataikat más receptorokkal, valamint hatásaikat különböző sejtekre és a szervezet egészére.

Toll-szerű receptor, jelátvitel, citokin



 
Rövidítések

AP1, NF-IL6, Stat 1: transzkripciós faktorok
BCR: B-sejt-receptor
DD (death domain): haláldomén
IKK: IkappaBalfa-kináz komplex
IRAK: IL-1-receptorhoz kapcsolt kináz
IRAK-M: IL-1-receptorhoz kapcsolt kináz-M 
IRF3: interferonszabályozó 3. faktor
JNK: c-Jun N-terminális kináz
LRR (leucin rich repeat): extracelluláris leucinban gazdag domén
MAPK: mitogénaktivált proteinkináz
MDP: muramildipeptid
Myd88: myeloid differenciálódási 88. faktor nevű adapterfehérje
PAMP (pathogen associated molecular patterns): patogénekhez kapcsolt molekuláris mintázatok 
PRR (pattern recognition receptors): mintázatfelismerő receptorok
PKB: proteinkináz B
SOCS-1: citokin-jelátvitelt gátló faktor
TIR: intracelluláris Toll/IL-1-receptor-domén
TIRAP (TIR associated protein): TIR-hez kapcsolt fehérje
TLR (Toll-like receptor): Toll-szerű receptor 
TRAF6: TNF-receptorhoz kapcsolt 6. faktor
TRIF: interferon-b-termelést indukáló, TIR-tartalmú adapterfehérje (másik neve TICAM-1)

 

A  természetes vagy veleszületett immunitás elemei - sejtek, receptorok, oldott fehérjék, enzimek, peptidek - filogenetikai örökségünknek tekinthetők, a törzsfejlődés során kipróbált rendszerek és módszerek; a szervezet integritását hivatottak biztosítani külső betolakodók, fizikai behatások és kóros belső elváltozások ellen. Bár e rendszer - szemben a kifinomultabb szerzett vagy adaptív immunitás klonális receptoraival - nem képes molekuláris szinten alkalmazkodni az aktiváló ingerhez, úgy tűnik, döntő szerepet játszhat a kialakuló immunválasz minőségének meghatározásában. E jelenség kulcsa a molekuláris mintázatok felismerése: bizonyos szerves molekuláris szerkezetek a törzsfejlődés során veszélyesnek könyveltettek el, s ezért előnyt jelentett az olyan receptorok kialakítása, amelyek felismerik ezeket a mintázatokat és jelzik azok jelenlétét a szervezet sejtjei számára. A mintázatokat patogénekhez kapcsolt molekuláris mintázatoknak (pathogen associated molecular patterns, PAMP) nevezzük, a receptorokat pedig mintázatfelismerő receptoroknak (pattern recognition receptors, PRR). A PRR-családba tartoznak az igen változatos felismerési képességekkel rendelkező Toll-szerű receptorok (Toll-like receptor, TLR); ligandumaik lehetnek fehérjék, lipoproteinek, glikolipidek, lipopoliszacharidok, oligoszacharidok, ribonukleinsavak és szintetikus vegyületek is.

A Toll-szerű receptorok a Drosophila Toll-receptoráról kapták nevüket: 1996-ban írták le, hogy a receptor az embrió dorsoventralis polarizációja mellett a gombafertőzés elleni védelemben is fontos szerepet tölt be (1). Egy évvel a felfedezést követően Charles Janeway és munkatársai azonosították a receptor emlősökben található formáját (2); jelenleg emlősökben 10 Toll-szerű receptort ismerünk (TLR1-TLR10), és még várható a család újabb tagjainak felfedezése. A TLR-ek közös szerkezeti jellemzője az extracelluláris leucinban gazdag domén (leucin rich repeat, LRR), valamint az intracelluláris Toll/IL-1-receptor- (TIR-) domén. Az emberi Toll-szerű receptoroknak ismert a kromoszomális lokalizációja és a szekvenciájuk; ez utóbbi alapján öt alcsaládba sorolhatók (3). Valamennyien transzmembránfehérjék; ligandumaik felismerése feltehetőleg homo- vagy heterodimerizációval jár, ezt követően indulnak el a sejten belüli jelátviteli folyamatok. Nagyon fontos, hogy a ligandumfelismeréshez más fehérjék és receptorok kooperációja is szükségessé válhat, és ez eltérő a különböző Toll-szerű receptorok esetén. A továbbiakban a TLR-ek ligandumkötését követő sejten belüli eseményekről és azok hatásairól lesz szó.
 

A sejtek válasza a TLR-keresztkötésre

Myd88-függő út
 

1. ábra. A Toll-szerű receptorok jelátvitelének fő komponensei és kapcsolataik.

AP-1, NF-IL6, Stat1: transzkripciós faktorok, ERK: extracelluláris jellel szabályozott kináz, IKK: IkBa-kináz komplex, IRAK: IL-1-receptorhoz kapcsolt kináz, IRF3: interferonszabályozó 3. faktor, JNK: c-Jun N-terminális kináz, PI3K: foszfo-inozitid-3 kináz, SOCS1: citokin-jelátvitelt gátló faktor, TIR: intracelluláris Toll/IL-1-receptor-domén, TIRAP: TIR-asszociált protein, TRAF6: TNF-receptor-asszociált 6. faktor, TRIF: interferontermelést indukáló, TIR-tartalmú adapterfehérje

 

Ahogy már említettük, a Toll, a TLR-ek, az IL-1R- és az IL-18-receptor közös szerkezeti eleme az intracelluláris TIR-domén. Ez biztosítja a kapcsolatot a myeloid differenciálódási 88. faktor (Myd88) nevű adapterfehérjével, amelynek karboxiterminális végén szintén egy TIR-domén, aminoterminális végén pedig egy haláldomén (death domain, DD) található (1. ábra). A Toll-szerű receptor és a Myd88 TIR-doménjeinek kapcsolódása a kiindulópontja az úgynevezett Myd88-függő jelátviteli útnak; ez azonos a különböző TLR-ek, és hasonló az IL-1R esetén. Stimuláció hatására a Myd88 a haláldoménje révén kapcsolódik egy szintén haláldomént hordozó szerin/treonin-kinázzal, az IL-1R-asszociált kinázzal (IRAK). Az IRAK1 és IRAK4 foszforiláció hatására aktiválódik, és a TRAF6-hoz (TNF-receptor-asszociált 6. faktor) kapcsolódik. A foszforilált TRAF6 ubikvitin-konjugáló enzimkomplexet alkot, ennek eredményeképpen ubikvitinálódik. További lépések során - MAP-kinázokon keresztül - aktiválódik az IKK komplex (IkappaBa-kináz komplex), a p38 és a JNK (c-Jun N-terminális kináz). Az IKK-aktiváció eredménye az NF-kappaB transzlokációja a magba. Ezenkívül - részben még ismeretlen úton - aktiválódik az ERK1- és ERK2-MAP-kináz is.
 

Myd88-független út

Míg a fenti folyamat az általános gyulladásos válaszok kialakításáért felelős közös útvonal, az egyes Toll-szerű receptorok egyediségét a Myd88-tól független jelátviteli folyamatok biztosítják. A Myd88-on kívül két, TIR-domént tartalmazó intracelluláris fehérje ismert: a TIRAP és a TRIF. A TIR-hez kapcsolt fehérje (TIR associated protein, TIRAP) a TLR1, -2, -4 és -6 jelátvitelében játszik szerepet; azonban - a korábbi feltételezésekkel ellentétben - nem független a Myd88-tól, hanem valószínűleg együttműködik vele. A harmadik ismert TIR-tartalmú adapterfehérje béta-interferon-termelést indukál, innen a neve: TRIF [TIR domain-containing adaptor-inducing interferon-béta (másik neve TICAM-1)]. A TLR3-on és TLR4-en keresztül kiváltott IFN-alfa/béta-expresszió független a Myd88-tól, és az IRF3 (interferonszabályzó 3. faktor) aktivációjával jár. A legújabb eredmények arra utalnak, hogy a TRIF egy IKK-komplexen keresztül aktiválja az IRF3 és NF-kappaB transzkripciós faktorokat (4). Ezek az útvonalak azonban még nem magyarázzák meg az egyes TLR-ek hatásai közötti különbségeket, vagyis további jelátviteli folyamatok várnak felismerésre. A Toll-szerű receptorok aktiválása feltételezhetően a kromatinszerkezet átrendeződését is kiváltja, ennek eredménye globális expressziós mintázatok vizsgálatával követhető majd.
 

Gátlóelemek a TLR-jelátvitelben

A Toll-szerű receptorok jelátvitelében szabályozó/gátló elemek is ismertté váltak; ezek például az endotoxinrezisztencia kialakításában játszhatnak szerepet. A korai TLR-jelátvitel gátlásában a foszfo-inozitid-3-kinázoknak (PI3K) tulajdonítanak szerepet (5). Ezek az enzimek konstitutívan fejeződnek ki a természetes immunválaszban részt vevő sejtekben; patogénekkel való találkozáskor gyorsan aktiválódnak. A TLR-jelátvitelbe valószínűleg a proteinkináz B-n (PKB) keresztül, a MAPK-aktivitás gátlása révén szólnak bele. A TLR-aktiváció során két olyan elem indukálódik - az IL-1-receptorhoz kapcsolt kináz-M (IRAK-M) (6) és az SOCS-1 (suppressor of cytokine signaling-1) -, amelyek gátlóhatásukat az ismételt TLR-aktiváció során, vagyis a gyulladás későbbi fázisában fejtik ki (7, 8). Az IRAK-M gátolja az aktív IRAK kinázok disszociációját a Myd88-tól, és társulásukat a TRAF6-tal.

A TLR-ligandumok a fent említett NF-kappaB-n és IRF3-on kívül más transzkripciós faktorokat is aktiválnak (AP-1, NF-IL6, Stat1), azonban ezek az útvonalak még tisztázatlanok (3). A Toll-szerű receptorok jelátviteli útvonalainak folyamatosan frissített változata a Science című folyóirat honlapján található (9).
 

Kölcsönhatás más receptorokkal

Láthatjuk, hogy egy adott sejten egy meghatározott Toll-szerű receptor is elindíthat több jelátviteli útvonalat. A valóságban azonban egy mikroba egyszerre több Toll-szerű receptort is aktivál a sejten, s emellett még a sejt mivoltától függően egyéb PRR-eket, opszoninreceptorokat, illetve lymphocyták esetén magát a fajlagos antigénreceptort is aktiválja. A TLR-ek és ez utóbbiak együttesen határozzák meg ilyenkor a sejt válaszreakcióit.

A dektin-1 a lektinszerű NK-receptorok családjába tartozó, C típusú lektin; béta-1,3-glukán-kötő képessége révén a gombák felismerésében és fagocitózisában játszik szerepet. Megtalálható monocytákon, macrophagokon, dendritikus sejteken és neutrophil granulocytákon. Gombák felismerésekor a dektin-1 a fagocitózisért és a reaktív gyökök termelődéséért, a TLR2/TLR6 a citokinszekrécióért felelős. A phagosomákban a két receptor kolokalizálódik, a dektin-1 ITAM-motívuma foszforilálódik és feltételezhetően együttműködnek a sejtválasz szabályozásában (10). Az intracelluláris PRR-ek közé tartozó NOD2-receptor a bakteriális peptidoglikánokban található muramil-dipeptidet (MDP) ismeri fel. Az MDP-ről ismert, hogy myeloid sejtek aktivációjakor szinergizál a TLR-ligandumokkal, hatása a TLR-től és a CD14-től független (11). Mivel az MDP által indukált expressziós mintázatok nagyon hasonlítanak a TLR-hatásokra (12), feltételezhető, hogy a NOD2 közvetlenül befolyásolja a Toll-szerű receptorok jelátviteli folyamatait.

Amennyiben a mikroba ellenanyagokat és komplementhasítási termékeket hordoz, a citokinszekréciót a sejt Fc- (FcR-) és komplementreceptorai (CR) is befolyásolják. Macrophagokban és dendritikus sejtekben az FcgammaRI és a CR3 csökkenti az IL-12- és növeli az IL-10-kiválasztást, a mérleget a Th2 típusú immunválasz javára billentve (13).

A Toll-szerű receptorok közvetlen hatást gyakorolhatnak az adaptív immunválaszra is. B-sejtek esetén kétféle kooperációt is feltételeznek: térbelit és időbelit. Az első arra utal, hogy egy adott időpontban keresztkötve a Toll-szerű receptort és a B-sejt-receptort (BCR), a B-sejt hatékonyabban aktiválható. A feltételezés azon a megfigyelésen alapszik, hogy a saját immunglobulint felismerő B-sejtek hatékonyan aktiválhatók DNS-anti-DNS immunkomplexekkel, ezek a TLR9 és a B-sejt-receptor keresztkötését idézik elő (14). A jelenség magyarázatát a TLR- és BCR-jelátvitelnek a mitogénaktivált proteinkinázok (MAPK) szintjén való találkozása adhatja (15). Az időbeli kooperáció elmélete szerint a B-sejt-receptoron keresztül érkezik az első jel, ennek hatására nő meg a Toll-szerű receptor-expresszió, lehetővé téve a TLR-en keresztüli második jelet. Bernasconi és társai (16) szerint az időbeli kooperáció játszik szerepet a B-sejt-memória kialakításában. A közelmúltban beszámoltak egy CD4+ T-sejt-populációról, amely kifejez TLR-eket. Ezeknek a szabályozó T-sejteknek (CD4+CD25+CD45RBlow) a túlélését és szaporodását befolyásolja a lipopoliszacharid, a T-sejt-receptoron és az IL-2-receptoron keresztül érkező jelekkel szinergizálva (17).
 

Citokingén-expresszió

A Toll-szerű receptorok ligandumfelismerését követően számos gén indukálódik, ezek között több citokin génje is (18): az IFN-alfa/béta, az IL-1, az IL-6, a TNF-alfa, az IL-10, az IL-12 génje. Az I. típusú interferonok egyik fő forrása a plazmocitoid dendritikus sejt; ez a sejt vírusok, kettősszálú RNS, CpG DNS hatására, a TLR3-on, a TLR9-en és feltehetőleg egyéb Toll-szerű receptorokon keresztül aktiválódik. Az IFN-alfa/béta gének transzkripciójában meghatározó szerepet játszik az IRF-3 transzkripciós faktor. A gyulladásos választ közvetítő interleukin-1 - amely szintén a TLR-Myd88 jelátviteli útvonalat használja -, a másik gyulladásos citokinhez, a TNF-alfához hasonlóan maga is TLR-szabályozás alatt áll. Macrophagokban és dendritikus sejtekben a TLR-eken keresztül váltható ki a Th1 típusú immunválasz kialakításáért felelős IL-12. A dendritikus sejtek által TLR-hatásra termelődő IL-6 - más azonosítatlan oldott mediátorokkal együtt - gátolja a szuppresszor/szabályozó T-sejteket, lehetővé téve így az effektor T-sejtek aktivációját (19). Általánosítva azt mondhatjuk, hogy a Toll-szerű receptorok az adaptív immunválaszt a Th1-irányban polarizálják. Azonban érdekes módon a TLR stimulálása révén - a gyulladást elősegítő citokinek mellett - fokozható egy szabályozó/immunszuppresszív hatású mediátor, az IL-10 termelése is. Felvetették, hogy ezt a TLR-tulajdonságot a retrovírusok ki is használhatják a gazdában való fennmaradásuk érdekében (20). Fontos megjegyeznünk, hogy az előbbi citokinek promótereinek területén nem mindig található általános NF-kappaB kötőhely, illetve a gének kifejeződését kimutathatóan más transzkripciós faktorok is szabályozzák - mindez megerősíti, hogy a TLR-jelátvitelben újabb felfedezésekre számíthatunk.
 

Válaszok a TLR-aktivációra a szervezet szintjén

A Toll-szerű receptorok megtalálhatók a szervezet elsődleges védelmi vonalát alkotó hámsejteken: keratinocytákon (21), a tüdő, a bél és a vese epithelsejtjein, valamint az endothelsejteken is (3). Ezek a sejtek - citokinszekréciójuk révén - elősegítik a lokális immunválaszt és hatalmas tömegük miatt szisztémás hatást is képesek kifejteni. Antimikrobiális peptideket - defenzineket - termelve maguk is aktívan részt vesznek az immunválaszban. Toll-szerű receptorok legnagyobb mennyiségben a phagocytákon fejeződnek ki, itt a mikrobaölő képességet is fokozzák, és szerepet játszhatnak a macrophagok apoptózisában. A dendritikus sejteket (DC) - hatékony peptidprezentációjuk, kostimulátor- expressziójuk és citokintermelésük miatt - kulcsfontosságúnak tartjuk az adaptív immunválasz kialakításában. Ezek a sejtek a PRR-eken - azon belül a Toll-szerű receptorokon - keresztül kapják meg az érésüket elindító jeleket. A mikrobiális eredetű termékeket tartalmazó adjuvánsok, például a teljes Freund-adjuváns (CFA), a Toll-szerű receptorokon keresztül fejtik ki hatásukat: az aktiválódott dendritikus sejtek a regionális nyirokcsomókba érkezve az MHC II-vel komplexben megjelenítik a mikroba eredetű peptideket; felszínükön CD80/CD86 jelenik meg és gyulladásos citokineket termelnek. A dendritikus sejtek egyes alpopulációinak eltérő a TLR-mintázata, illetve ugyanaz a Toll-szerű receptor eltérő sejteken más citokinek termelését váltja ki; ez a változatosság teszi lehetővé a sokrétű - mikrobánként eltérő - immunválaszt. Szerepüket a fertőzések elleni védelemben az is erősíti, hogy a közös út kulcsmolekulájának, a Myd88-nak a hiánya egerekben súlyosbítja a Listeria monocytogenes-, a Staphylococcus aureus- és a Toxoplasma gondii-fertőzést (22). Emberek esetében az örökletes IRAK4-hiányt pyogen baktériumok okozta fertőzésre való hajlammal hozták összefüggésbe (23). Bár a Toll-szerű receptoroknak korábban csak a baktériumok és gombák okozta fertőzésekben tulajdonítottak szerepet, egyre több adat szól vírusfelismerő képességük mellett (24).

A TLR-receptor-család tehát emlősökben az ősi, konzervatív jelátviteli kaszkád mellett az egyes receptorokra és sejtekre jellemző szignálokat is közvetít. Ezeknek a jeleknek és hatásaiknak pontosabb ismerete segíteni fogja nemcsak a fertőzések, hanem az autoimmunitás, az allergiák és a daganatok elleni immunterápiás eljárások kifejlesztését is.

IRODALOM

  1. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell 1996;86(6):973-83.
  2. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 1997;388(6640):394-7.
  3. Takeda K, Kaisho T, Akira S. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol 2003;21:335-76.
  4. Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Hoshino K, Kaisho T, Sanjo H, et al. Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent toll-like receptor signalling pathway. Science 2003;301(5633):640-3.
  5. Fukao T, Koyasu S. PI3K and negative regulation of TLR signalling. Trends Immunol 2003;(7):358-63.
  6. Kobayashi K, Hernandez LD, Galan JE, Janeway CA Jr, Medzhitov R, Flavell RA. IRAK-M is a negative regulator of Toll-like receptor signalling. Cell 2002;110(2):191-202.
  7. Nakagawa R, Naka T, Tsutsui H, Fujimoto M, Kimura A, Abe T, et al. SOCS-1 participates in negative regulation of LPS responses. Immunity 2002;17(5):677-87.
  8. Kinjyo I, Hanada T, Inagaki-Ohara K, Mori H, Aki D, Ohishi M, et al. SOCS1/JAB is a negative regulator of LPS-induced macrophage activation. Immunity 2002;17(5):583-91.
  9. http:\\stke.sciencemag.org/cm:Toll-like receptor pathway.
  10. Gantner BN, Simmons RM, Canavera SJ, Akira S, Underhill DM. Collaborative induction of inflammatory responses by dectin-1 and Toll-like receptor 2. J Exp Med 2003;197(9):1107-17.
  11. Yang S, Tamai R, Akashi S, Takeuchi O, Akira S, Sugawara S, et al. Synergistic effect of muramyldipeptide with lipopolysaccharide or lipoteichoic acid to induce inflammatory cytokines in human monocytic cells in culture. Infect Immun 2001;69(4):2045-53.
  12. Nau GJ, Richmond JF, Schlesinger A, Jennings EG, Lander ES, Young RA. Human macrophage activation programs induced by bacterial pathogens. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(3):1503-8.
  13. Sutterwala FS, Noel GJ, Clynes R, Mosser DM. Selective suppression of interleukin-12 induction after macrophage receptor ligation. J Exp Med 1997;185(11):1977-85.
  14. Leadbetter EA, Rifkin IR, Hohlbaum AM, Beaudette BC, Shlomchik MJ, Marshak-Rothstein A. Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors. Nature 2002;416(6881):603-7.
  15. Yi AK, Yoon JG, Krieg AM. Convergence of CpG DNA- and BCR-mediated signals at the c-Jun N-terminal kinase and NF-kB activation pathways: regulation by mitogen-activated protein kinases. Int Immunol 2003;15(5):577-91.
  16. Bernasconi NL, Onai N, Lanzavecchia A. A role for Toll-like receptors in acquired immunity: up-regulation of TLR9 by BCR triggering in naive B cells and constitutive expression in memory B cells. Blood 2003;101(11):4500-4.
  17. Caramalho I, Lopes-Carvalho T, Ostler D, Zelenay S, Haury M, Demengeot J. Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide. J Exp Med 2003;197(4):403-11.
  18. Ozato K, Tsujimura H, Tamura T. Toll-like receptor signalling and regulation of cytokine gene expression in the immune system. Biotechniques 2002;Suppl:66-8, 70, 72.
  19. Pasare C, Medzhitov R. Toll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells. Science 2003;299(5609):1033-6.
  20. Jude BA, Pobezinskaya Y, Bishop J, Parke S, Medzhitov RM, Chervonsky AV, Golovkina TV. Subversion of the innate immune system by a retrovirus. Nat Immunol 2003;4(6):573-8.
  21. Pivarcsi A, Bodai L, Réthi B, Kenderessy-Szabó A, Koreck A, Széll M, et al. Expression and function of Toll-like receptors 2 and 4 in human keratinocytes. Int Immunol 2003;15(6):721-30.
  22. Kopp E, Medzhitov R. Recognition of microbial infection by Toll-like receptors. Curr Opin Immunol 2003;15(4):396-401.
  23. Picard C, Puel A, Bonnet M, Ku CL, Bustamante J, Yang K, et al. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science 2003;299(5615):2076-9.
  24. Vaidya SA, Cheng G. Toll-like receptors and innate antiviral responses. Curr Opin Immunol 2003;15(4):402-7.


The role of Toll-like receptors in the early steps of innate inmunity. Signaling pathways, responses on the level of cells and the organism

The family of Toll-like receptors are currently one of the most intensively studied group of proteins in immunology. Their ligands include a wide range of microbe-derived molecules, they are expressed on a number leukocyte populations and regulate immune responses very efficiently. In this review we characterize known common and individual signaling pathways of the receptor family and their interference with effects of other receptors, and describe the outcome of TLR signaling on the level of the cells and the organism.

Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(4):20-24.

Correspondence: DR. PRECHL JÓZSEF, MTA-TKI Immunológiai Kutatócsoport, Eötvös Loránd Tudományegyetem, Immunológiai Tanszék, 1117 Pázmány Péter sétány 1/C., telefon: (1) 209-0555/8666, fax: (1) 381-2176, e-mail: jprechl@cerberus.elte.hu
 
Toll-like receptor, signaling, cytokine