ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
Az immunológiai felismerés - hol állunk ma és merre haladunk?
Gergely János
 
 
 
 

DR. GERGELY JÁNOS (levelező szerző), Eötvös Loránd Tudományegyetem, Immunológiai Tanszék, 1117 Budapest, Pázmány Péter sétány 1/C.

Magyar Immunol/Hun Immunol 2003;2 (4): 4-9.

Érkezett: 2003. június 26.
Elfogadva: 2003. június 30.



ÖSSZEFOGLALÁS

Az immunrendszer funkciójának megértéséhez tudnunk kell, hogy az immunrendszer mit ismer fel, mivel ismer fel, és hogyan továbbítja a felismert struktúráról szóló információt. A szerző e tanulmányban a mit ismer fel kérdésre keresi a választ. Ismerteti az antigén fogalmának értelmezésében bekövetkezett változásokat, valamint a felismerés egymásra épülő saját-nem saját, fertőző nem saját és veszélymodelljeit, és ezeket elemezve állást foglal az immunrendszer egységes volta mellett.

antigénfelismerés, saját-nem saját modell, fertőző nem saját modell, veszélymodell


Az immunrendszert általában olyan felismerő,  információt továbbító és effektor funkciókat végrehajtani tudó rendszerként jellemezzük, amelynek feladata a szervezet integritásának biztosítása. Ez a jellemzés legalább három olyan alapvető kérdést vet fel, amelyek megválaszolása nélkül nem érthetjük meg az immunrendszer biológiai funkcióinak lényegét. Tudnunk kell:

Jóllehet a mit ismer fel? kérdésre az immunfolyamatok kutatásának kezdete óta keresik a meggyőző választ, a számos - helyesnek és véglegesnek tűnő - megoldás ellenére a probléma napjainkig nem tekinthető lezártnak, és még mindig intenzív vita tárgyát képezi. Az ellenanyag szerkezetének, a B- és T-sejt-antigén-receptoroknak, az MHC-molekulák szerkezetének, képződésük genetikai hátterének tisztázása, az MHC-korlátozás jelenségének leírása nemcsak az antigénfelismerés molekuláris alapjait tárta fel, hanem rávilágított az immunológiai diverzitás kialakulásának lényegére is. Ezzel hosszú időn át nehezen értelmezhető, alapvető fontosságú biológiai problémák sora oldódott meg; nem volt véletlen az ezekért kiérdemelten elnyert több Nobel-díj sem. Bár az immunológiai felismerés problematikájához a felismerő struktúrák és az információtovábbítás egyaránt hozzátartoznak, jelen tanulmány célja a mit ismer fel az immunrendszer? kérdés - csak látszólag egyszerűen megmagyarázható - körüljárása. A probléma majdani megoldásától nem kevesebb várható, mint az immunrendszer biológiai funkciója lényegének megértése, beleértve a saját-nem saját problematikáját, vagy azt a látszólag könnyen megválaszolható kérdést, hogy egy vagy két immunrendszerrel rendelkezünk-e.
 

Az antigén fogalmának változása

A mit ismer fel az immunrendszer? kérdésre adott válasz egyszerűnek és cáfolhatatlannak tűnik, hiszen nyilvánvaló, hogy az antigént ismeri fel. A Detre László által alkotott szó tartalma azonban jelentősen változott az idők folyamán, és ennek követése közelebb visz bennünket a felismerés problematikájához is.

A Lovrekovich-Tomcsik-Lőrinc szerkesztette 1935-ös tankönyv (1) szerint antigénnek nevezik mindazokat az anyagokat, amelyek parenteralisan a szervezetbe jutva képesek ellenanyagok termelését kiváltani, illetve minden fajidegen fehérje: antigén. Sejtközvetített immunválaszról, immuntoleranciáról akkor természetesen még nem eshetett szó; azt is meg kell jegyeznünk, hogy a "fajidegen fehérje" definíció - sajnálatos módon - olyan mértékben rögzült, hogy még napjainkban is találkozhatunk vele. Az immunológiai ismeretek gyarapodásával azonban jelentős változás következett be az antigénfogalom értelmezésében. Ezt az 1975-ben megjelent könyvünkben (2) található meghatározás is jelzi, miszerint antigéneknek nevezzük mindazokat az anyagokat, amelyek a szervezetbe jutva immunválaszt váltanak ki. A négy évvel későbbi értelmezés már újabb szemléletet tükröz (3): az antigén nemcsak humorális, hanem sejtközvetített immunválaszt is kivált, és a dózistól, a szervezetbe jutás körülményeitől függően immunológiai válaszképtelenséget is előidéz. Tehát a definícióban megjelenik a toleranciaindukció is.

Két további jelentős tényezővel is bővült az antigénről alkotott kép:

Végül álljon itt Erdei Annával közösen szerkesztett tankönyvünk (4) lényegesen sokrétűbb antigénmeghatározása:

Az antigén fogalmának ez a komplex értelmezése nem zárja ki, hogy "saját" struktúra is lehet antigén, hiszen a lymphocyták érési folyamata alatt lezajló szelekció folyamán csak azoknak a sejteknek a klonális eliminációja, illetve anergiája következik be, amelyek a központi nyirokszerv biztosította környezetben saját (auto-) antigénnel találkoznak. Mivel itt nincs jelen valamennyi potenciális saját struktúra, a központi nyirokszervben autoantigéneket felismerő lymphocyták is tovább érnek, majd érett formában a perifériára kerülnek. Ez a meghatározás azt is érthetővé teszi, hogy bár az immunválaszt indukáló patogének egyben antigének is, nem minden antigén patogén.
 

Az első átfogó elmélet: a saját-nem saját felismerés

Akik az 1950-es évek közepe táján ismerkedtek meg a "modern" immunológiával, tanúi lehettek az immunrendszer funkciójának értelmezésében bekövetkező első jelentős változásnak; ez valóban fordulópontot jelentett a szemléletben. Az addig uralkodó, könnyen értelmezhető nézethez képest - az immunrendszer feladata a fertőzések elleni védekezés biztosítása - előtérbe került az a felfogás, hogy az immunrendszer alapvető funkciója a saját és nem saját struktúrák közötti különbségtétel, a szervezet integritásának védelme. Burnet, Fenner, majd Medawar munkássága, illetve Owen híres vércsoportkiméráinak (5-7) ismeretében megfogalmazódott, hogy immunológiai értelemben a szervezet sajátnak ismer el minden olyan struktúrát, amellyel az immunrendszer a magzati fejlődés során találkozott, és nem saját minden, a már érett immunrendszerrel kapcsolatba kerülő anyag. Az immunrendszer toleráns a sajáttal szemben, míg a nem saját struktúrák immunválaszt váltanak ki.

Burnet saját-nem saját (S-NS) modellje eredeti megfogalmazásában három tételre támaszkodott:

Burnet saját-nem saját modellje egyértelmű választ adott az immunválasz és immuntolerancia számos kérdésére; továbbra is problematikus maradt azonban néhány fontos jelenség értelmezhetősége. Miért nem lökődik ki a magzat? Normális körülmények között hogyan fordulhatnak elő autoreaktív lymphocyták az immunológiailag érett szervezetben? Az immunválasz kiváltásához miért kell adjuváns? Ezek és az ehhez hasonló kérdések továbbgondolkodásra serkentettek.

Az 1960-as évek végén, 70-es évek elején egy sor olyan új megfigyelés is napvilágot látott, amelyet nem lehetett összeegyeztetni a burneti klasszikus saját-nem saját modellel. Nem illett a modellbe egyebek között az, hogy a B-lymphocyták az antigénnel való találkozás után hipermutáción eshetnek át, ilyenkor autoreaktív sejtek is képződhetnek. Nem volt értelmezhető az sem, hogy az antigénnel való találkozás eredményeképpen a B-sejt elpusztul, ha nem kapja meg az aktiválásához nélkülözhetetlen második jelet. E megfigyelés vezetett - Bretscher és Cohn (5) nyomán - a Th-sejtek felfedezéséhez; a kostimuláció igénye később T-sejtek esetében is igazolódott. Így egészült ki a saját-nem saját modell azzal, hogy a B-, illetve T-lymphocyták aktiválásához szükséges első jel az antigénnel való kölcsönhatás, míg a Th-sejtekből, illetve az antigénbemutató sejtekből származó kostimulációs jel - második szignálként - biztosítja a lymphocyta aktiválódását, ez egyben megakadályozza a deletiót és/vagy anergiát (6).

Újabb probléma jelentkezett, amikor nyilvánvalóvá vált, hogy az antigének túlnyomó többsége esetében az antigénfelismerés előfeltétele az antigén felvétele, feldolgozása és bemutatása. Ez előtérbe állította az antigénprezentáló sejtek funkciójának fontosságát, és ezzel együtt azt is, hogy ezt a kulcsszerepet javarészt fajlagos antigénfelismerő receptorral nem rendelkező sejtek játsszák. Hogyan egyeztethető ez össze azzal a saját-nem saját modellel, amelynek az a lényege, hogy a felismerés az antigénspecifikus lymphocyták funkciója, továbbá, hogy az autoreaktív sejtek sorsa eleve a pusztulás? Hogyan magyarázható az az akkoriban általánosan elfogadott nézet, hogy az immunitás kizárólag a nem saját ellen irányul? A saját-nem saját modell a hangsúlyt a szomatikusan kialakult antigénreceptorok útján közvetített saját-nem saját megkülönböztetésre helyezte. Az antigénprezentáció mechanizmusának feltárása, valamint az antigénprezentáló sejtek jellemzése nyomán viszont felvetődött a kérdés: lehetséges-e, hogy a saját-nem saját megkülönböztetés titka nem az adaptív immunrendszer - klonálisan kódolt antigénfelismerő receptorokat (TCR, BCR) hordozó - lymphocytáiban keresendő, hanem a veleszületett immunrendszer sejtjeinek csíravonalában - tehát nem klonálisan - kódolt receptorainak funkciójában?
 

A fertőzéses nem saját modell

A nemrég elhunyt Janeway tett elsőként kísérletet ezeknek az ellentmondásoknak a feloldására. Az általa javasolt fertőző nem saját modell jelentősen előbbre vitte gondolkodásunkat, befolyásolta az immunológiai felismerésről, de ezzel együtt az immunfolyamatok lényegéről alkotott képet is (7-9).

Janeway mindenekelőtt a nyirokszervekben a T-sejtekkel érintkezésbe kerülő, interdigitáló dendritikus sejtek funkcióját helyezte új megvilágításba. Ezek a sejtek a szövetekben éretlen formában vannak jelen; felszínükön nem, vagy csak kis számban fejeznek ki kostimuláló-, illetve MHC II-molekulákat, de antigénfelvételre receptormediált endocitózis, illetve makropinocitózis közvetítésével képesek. Ezeknek az éretlen, nyugvó állapotban lévő dendritikus sejteknek a membránján mintázatfelismerő receptorok (pattern recognition receptors, PRR) találhatók; ezek ismerik fel a baktériumok felszínén lévő, patogénhez asszociált molekuláris mintázatokat (pathogen-associated molecular patterns: PAMP). Külön említésre méltók a Toll-szerű receptorok (Toll-like-receptor, TLR; nevük a Drosophila melanogaster Toll génjének termékeivel való szerkezeti és funkcionális rokonságot fejezi ki) (7-9); e receptorok homológjai valamennyi soksejtű szervezetben megtalálhatók. Ember esetében már több mint 10 Toll-szerű receptort írtak le, ezek a PAMP-mintázatok egész sorának felismerésére alkalmas struktúrák. Az éretlen állapotban lévő dendritikus sejtek (DC-k) tehát e struktúrák segítségével képesek az evolúciós szempontból távoli patogének felismerésére, és mindaddig nyugvó állapotban vannak, amíg mintázatfelismerő receptoraik kölcsönhatásba nem kerülnek például a baktériumok konzervált PAMP-jaival. E kölcsönhatás következtében az éretlen dendritikus sejtek aktiválódnak, felszínükön nagy számban jelennek meg kostimulátormolekulák, citoszoljukban pedig gyulladási citokinek és kemokinek, és a sejtek képessé válnak a kórokozókat T-sejteket stimuláló formában prezentálni. Újabb vizsgálatok szerint a Toll-szerű receptorcsalád különböző tagjai szelektíven reagálnak bizonyos mikrobiális tényezőkre (például LPS-re, peptidoglikánra vagy bakteriális CpG-DNS-re). Megjegyzendő, hogy a Toll-szerű receptorok nemcsak bakteriális eredetű komponenseket, hanem endogén eredetű ligandumokat is kötnek (nekrotikus sejtek, hősokkfehérjék) és közvetítik az ezek által indukált jeleket is.

A fertőzéses nem saját modell szerint az immunrendszer tehát elsősorban a törzsfejlődésben távoli fertőző antigéneket - például a baktériumokat - ismeri fel. A modell alapján több olyan kérdés megválaszolható, amelyre a saját-nem saját modell nem adott kielégítő feleletet. Megmagyarázza egyebek között azt, hogy miért nem lökődik ki a magzat - az ugyanis nem baktérium, és ezért nem aktiválhatja a felismerő, éretlen dendritikus sejtet -; tisztázza az adjuvánsok szerepét: ezek azért szükségesek, hogy bakteriális eredetű komponenseik segítségével stimulálják az antigénprezentáló sejteket. Ugyanakkor maradnak nyitott kérdések is: miért lökődik ki a transzplantátum, hiszen az nem fertőző ágens; mi indukálja és tartja fenn az autoimmunitást; mi az oka egyes - ugyancsak nem fertőző - tumorok kilökődésének; miért van a germ-free állatoknak immunglobulinja; miért hatnak a nem bakteriális eredetű adjuvánsok stb.
 

Veszélymodell

A kérdések közül néhányra a veszélymodell adja meg a választ (7-9); eszerint nem a saját-nem saját diszkrimináció a lényeges, hanem annak felismerése, hogy mi veszélyes - szövetkárosító, toxikus - a szervezetre nézve. Az antigénprezentáló sejteket a patogének, toxinok, mechanikai ártalom, általában a nem programozott szövetdestrukció, nekrózis stb. által károsított sejtekből származó, endogén veszélyt jelző (alarm-) szignálok aktiválják. A modell különbséget tesz az apoptózis, illetve a nekrózis következtében elpusztult sejtek között, mivel az előbbi esetében azok eltakarítására már dezintegrációjuk előtt sor kerül, míg a nekrotizáló sejtek - a belőlük felszabaduló káros anyagok miatt - veszélyforrásnak tekinthetők. Veszély-, illetve alarmszignálok tehát nem származhatnak ép vagy természetes sejthalál következtében elpusztuló normális sejtekből. Mindez azt jelenti, hogy a patogén "nem saját" volta önmagában nem tekinthető immunválaszt kiváltó jelnek, de egy sejt "saját" jellege sem eredményez feltétlenül toleranciaindukciót. A fertőző saját és a veszélymodell közös vonásokkal is rendelkezik. Így a felismerés folyamatában mindkettő előtérbe helyezi a nyugvó dendritikus sejteket, amelyek Toll-receptorai mintázatfelismerő receptorként baktériumok, gombák stb. komponenseivel kölcsönhatásba kerülve immunválaszt indukálnak. A veszélymodell ezen túlmenően, mint láttuk, a felismerésre kerülő struktúrák körét kiterjeszti az endogén, saját alarmjelekre is, ilyenek a DNS-, RNS-, Hsp-, IFN-alfa-, IL-1béta-, hialuron-bomlástermékek stb. A modell hívei nem tekintik ellentmondásnak, hogy az antigénprezentáló sejtek endogén és exogén jeleket egyaránt felismernek, hiszen nem kizárt az ezek közti szerkezeti rokonság. A TLR4 például a bakteriális eredetű lipopoliszacharidot, az endogén Hsp70 molekulát és az extracelluláris eredetű hialuron-bomlástermékeket egyaránt felismeri; a TLR2 pedig felismeri a bakteriális lipoproteineket és a Hsp 60-at.

Mivel magyarázható a mintázatfelismerő receptorok többféle specificitása? Ennek kapcsán az a rendkívül érdekes lehetőség vetődik fel, hogy nem a patogének felismerésének szükségessége alakította ki a receptorok fejlődési irányát, hanem éppen fordítva: a patogének evolúciójában játszott szerepet a (fennmaradásuk szempontjából nélkülözhetetlen) sejtekbe jutás, a receptorstruktúrához való alkalmazkodás. Virológusok, a receptor-ligandum kölcsönhatással foglalkozó biológusok számára kézenfekvő ez a lehetőség. Ebben az értelemben lehetséges, hogy a Toll-szerű receptorok evolúcióját a szövetártalmak során képződő "jelek" felismerésének szükségessége irányította, és a patogének - saját fennmaradásuk érdekében - alkalmazkodtak ezekhez a receptorokhoz.

A veszélymodell szerint az antigének kétfélék:

- veszélyt jelentenek a szervezet számára, ezért az immunrendszernek meg kell támadnia ezeket;

- nem jelentenek veszélyt, következésképpen ezeket tolerálnia kell a szervezetnek. Ez utóbbi kategóriába tartozik a legtöbb klasszikus értelemben vett "saját" antigén (lévén a saját legtöbbször veszélytelen). Ide sorolandók azonban mindazok az ártalmatlan (kommenzális) organizmusok is, amelyekkel együtt élünk, mivel ezek nem aktiválják az antigénprezentáló sejteket. A veszélymodell szerint tehát saját mindaz, ami nem okoz károsodást. Számos tumor ezért nem indukál immunválaszt a veszélymodell szerint. Egyes autoimmun betegségek hátterében pedig veszély kiváltotta autoimmunitás állhat, mivel a szervezetben bekövetkező változásokkal összefüggésben - érés, öregedés, hosszan tartó fertőzés, mutáció az apoptózissal összefüggő génekben stb. - a saját megváltozhat, veszélyessé válhat.

Természetesen a veszélymodell sem ad minden immunológust kielégítő választ az immunológiai felismerés problémáira (7). Kritizálói leginkább azt a nézetet kifogásolják, hogy a kulcshelyzetben lévő antigénprezentáló sejtek nem tudnak különbséget tenni a saját és nem saját között, így válogatás nélkül prezentálják mindkettőt. Hiányolják a "veszély" szignál megfelelő definícióját, mivel számos kivétel van alóla. Bár újként fogadják el, hogy a modell veszélyként egyesíti a természetes immunrendszert érő szignálokat, de ugyanakkor félrevezetőnek tartják ezt a felfogást, mivel a sokféle jelben kevés a közös vonás.
 

Egyéb elméletek

Közhelyszámba megy annak hangsúlyozása, hogy az immunrendszer olyan sokrétűen szabályozott rendszer, amelynek normális működését sokféle sejt közvetlen vagy közvetítőmolekulák segítségével kialakuló bonyolult kölcsönhatása biztosítja. Funkciójának lényege a potenciális kárt okozó tényezők felismerése, szelektív elpusztítása: tehát a szervezet védelme anélkül, hogy ez a pusztító funkciókat végrehajtó rendszer károsítaná a gazdaszervezetet. Az immunhomeosztázist biztosító mechanizmusok számos sejtszintű, molekuláris részletének, a folyamatok genetikai hátterének megismerése ellenére ma még távolinak tűnik egyetlen, átfogó, a jelenségeket minden összefüggésében értelmező modell megalkotása. Az immunológiai felismerés röviden ismertetett saját-nem saját, fertőző nem saját és veszélymodelljei egymásra épülnek, egymást kiegészítik, néhány vonatkozástól eltekintve nem zárják ki egymást, és feltétlenül közelebb vittek bennünket az immunfolyamatok lényegének megértéséhez. Nem csoda azonban, hogy más elméletek, modellek is napvilágot láttak. Említhetném a domináns szuppresszió elméletét - ez Jerne közismert idiotípus-hálózat teóriájának és a saját-nem saját diszkriminációnak az összekapcsolásán alapul (Coutinho és Stewart [8]) -, Zinkernagel (9) ignoranciahipotézisét, a morfosztázisteóriát (Cunliffe [10]) - ez a szöveti dezorganizáció felismerésének fontosságát helyezi előtérbe - vagy Dembic (17) integritásmodelljét, amely egyesíteni kívánja a különböző modelleket. Jelen öszszefoglaló azonban nem teszi lehetővé ezek ismertetését, és úgy vélem, hogy csak bonyolítanák az ismertetett három, egymásra épülő modell alapján kialakítható képet. Indokoltabbnak érzem viszont felhívni a figyelmet Irun Cohen újabban megfogalmazott elméletére; amióta e szerző "homunculusával" szinte sokkolta az immunológusokat, érdemes elgondolkozni a mondanivalóján.

Cohen (11) szerint az immunrendszer valóban különbséget tesz - de nem a saját-nem saját megkülönböztetése alapján - az antigének között. Az ép immunrendszer "osztálydiszkrimináció" nélkül különbözteti meg a saját és idegen antigéneket, tehát anélkül, hogy felismerné: ezt el kell pusztítania, azt pedig nem. Mind a természetes, mind pedig az adaptív immunrendszer folyamatosan ellenőrzi a szövetek aktuális állapotát és szükség esetén "javító" hatású gyulladással reagál arra. Az immunrendszer feladata tehát nem a saját-nem saját megkülönböztetése, hanem az "épség" biztosítása; következésképpen nem egyszeri, hanem folyamatos, sorozatos megkülönböztetésről van szó, és nemcsak a megfelelő válasz a lényeges, hanem a válaszok dinamikus összehangolása is. Ez a korrigáló gyulladás tartja épségben a szervezetet, és a fiziológiás autoimmunitás finoman szabályozza a gyulladást. Ez utóbbiban autoimmun effektor T-sejtek egy populációjának tulajdonít jelentős szerepet, amelyek - az adott szövet aktuális állapotától függően - egyfelől támadhatják, másfelől védhetik a szervezetet.

Cohen bevezette az immundialógus fogalmát. Ezalatt azt érti, hogy az immunrendszer folyamatosan cserél molekuláris jeleket a szervezet más részeivel, miközben a partnerek - az aktuális jeleknek megfelelően - kölcsönösen változtatják viselkedésüket. Az aktuális jeleket az antigének, ellenanyagok, járulékos molekulák, citokinek, kemokinek, adhéziós molekulák, gyulladásos mediátorok, receptorok, komplementfaktorok stb. jelentik. Vannak közöttük csak egy irányba (például ellenanyagok) és két irányba (például citokinek) hatók. Az immunrendszer ezeket a jeleket sejtszinten integrálja, és folyamatosan "aktualizálja" aktivitásukat. Az immunrendszer tehát reaktív rendszer.

Új fogalomként jelentkezik Cohennél a "corespondence"; ez leginkább kölcsönös válaszadásként - beszélgetés, cross-talk - értelmezhető. Ezzel a meghatározással jellemzi, hogy milyen módon alkot képet az immunrendszer arról, amit "lát". A különféle immunsejtek különbözőképpen reagálnak az egyes, általuk észlelt "objektumra", függetlenül attól, hogy az saját vagy nem saját. A T-sejtek például az MHC által bemutatott peptideket látják, a B-sejtek az aktuális antigén konformációjának egy részét stb. Minden immunsejt citokinek vagy egyéb jelmolekulák kibocsátásával informálja társait saját aktuális válaszáról, és mindegyik a kapott információnak megfelelően módosítja saját válaszát - de minden sejt a saját "világát" látja a továbbiakban is (a T-sejt a peptid/MHC-t, a B-sejt a konformációt stb.). A sejtek újabb aktuális válaszát viszont a kapott információ befolyásolja. A corespondence-t Cohen szellemesen "határozatot hozó bizottságként" jellemzi. Ugyanakkor hangsúlyozza - bár banalitásként hangzik -, hogy egy baktérium, vírus vagy egy törött csont nem feldolgozott peptid, konformációtöredék vagy gyulladásos környezet (amit például egy macrophag "lát"). Ezek a fragmentumok absztrakciók, hasznos műtermékek; helyettesítik a baktériumot, vírust vagy szövetsérülést. Így az immunválasz lényegében lebontási és rekonstrukciós folyamatok összessége.

Cohen szemléletét - bár látszólag közhelyek sorából épül fel - érdemes komolyan mérlegelni. Valamennyien, akik kutatómunkánk során egy adott jelenséget - például receptorközvetített választ - tanulmányozunk, tudjuk, hogy a folyamat lényegét, az indukált válasz mechanizmusát akkor ismerhetjük és érthetjük meg, ha kísérleti feltételeink kizárólag az adott receptor által közvetített reakcióutak követését biztosítják. Ha viszont két receptor kölcsönhatásáról (cross-talk) van szó, ki kell zárnunk egy harmadik tényező részvételét. Ugyanakkor tudjuk, hogy in vivo körülmények között az általunk vizsgált jelenség mindig összetettebb (például egy immunkomplex és sejt kapcsolódása esetén több receptor egyidejű kölcsönhatásáról van szó, és a választ az immunkomplex összetétele, a cross-talk-ba bekapcsolódó receptorok mennyiségi aránya stb. jelentősen befolyásolja). A Cohen által megfogalmazott immundialógus és kölcsönös válaszadás éppen erre a komplexitásra figyelmeztet az immunfelismeréssel kapcsolatban.
 

Következtetések

A saját-nem saját, a fertőzéses nem saját és a veszély- modellek adta fonalat követve úgy vélem, nagy lépést tettünk előre nemcsak az immunfelismerés, hanem a természetes és adaptív immunitás lényegének megértése útján. Viszonylag régóta tudjuk és tanítjuk, hogy a természetes immunitás a védekezés ősibb formája, amellyel szorosan összekapcsolódott az evolúció során később megjelenő fajlagos, adaptív válasz, és effektorfunkcióiba annak szinte minden komponensét beépítette. Az előző felismerőfunkciója a csíravonalban - nem klonálisan - kódolt, az utóbbié pedig klonálisan kódolt, a szomatikus génátrendeződés során kialakult receptorokkal függ össze. Azt már kevésbé hangsúlyoztuk, hogy az evolúció szempontjából az adaptív immunválasz megjelenése "mindössze" a fajlagosság megjelenését jelentette, miközben a növények és a gerinctelen élőlények sokkal hatalmasabb világa kiválóan boldogul azokkal a nem fajlagosnak tartott védekezést biztosító eszközökkel, amelyeket a gerincesek is megtartottak.

A két önállónak tartott, de funkcionálisan szorosan összekapcsolódó természetes és adaptív védekező rendszer funkciójának megismerésében mérföldkövet jelentett Janeway, majd Matzinger munkássága; ezek nyomán kiderült, hogy az "első védővonal" sejtjei (legtöbbjük egyben antigénbemutató sejt is) mintázatfelismerő receptorokkal, közöttük Toll-szerű receptorokkal rendelkeznek, amelyek patogénhez asszociált molekuláris mintázatokat ismernek fel, és ez a kölcsönhatás aktiválja ezeket a sejteket. Különös fontosságúak az éretlen dendritikus sejtek, ezek - mint láttuk - e kölcsönhatás eredményeképpen aktiválódnak, majd a feldolgozott antigént T-sejteknek mutatják be. A Toll-szerű receptorok exogén és endogén struktúrák széles körét ismerik fel, és a receptortól függően az aktivált sejtekből Th1, illetve Th2 citokinek szabadulnak fel. Ez egyben azt is jelenti, hogy a klasszikus értelemben vett természetes immunrendszer sejtjeinek aktiválódása nemcsak biztosítja a nem fajlagos védelmet, nemcsak indukálja a fajlagos immunválaszt, hanem ez utóbbi irányát meg is határozza. Így megválaszolhatónak látszik az a kérdés, hogy egy vagy két immunrendszerrel rendelkezünk-e? Jóllehet az immunfelismerésre vonatkozó modellek és elméletek még több problémát hagytak nyitva, erre a kérdésre joggal adhatunk határozott választ: egy immunrendszerrel rendelkezünk.

IRODALOM

  1. Lovrekovich I, Tomcsik J, Lőrincz F. Bakteriologia, immunitástan, parazitologia. Magyar Orvosi Könyvkiadó Társulat, Budapest, 1935.
  2. Gergely J, Ott H. Immunglobuline und Immunopathien. Stuttgart: Gustav Fischer Verlag; 1975.
  3. Gergely J. Immunbiológia. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 1979.
  4. Gergely J, Erdei A (szerk.). Immunbiológia. Budapest: Medicina; 2000.
  5. Burnet FM. The clonal selection theory of acquired immunity. Nashville TN: Vanderbilt Univ Press; 1959.
  6. Billingham REL, Brent PB. Medawar. Nature 1953;172:603.
  7. Owen R. Science 1945;102:400.
  8. Bretscher P, Cohn M. A theory of self-nonself discrimination. Science 1970;169:1042-9.
  9. Lafferty KJ, Cunningham A. A new analysis of allogeneic interactions. Aust J Exp Biol Med Sci 1975;53:27-42.
  10. Janeway CA Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology Cold Spring Harbor Symp Quant Biol 1989;54:1-13.
  11. Janeway CA Jr. The immune system evolved to discriminate infectious nonself from non-infectious self. Immunol Today 1992;13:11-6.
  12. Innate immune recognition. Ann Rev Immunol 2002;20:197-216.
  13. Beg AA. Endogenous ligands of Toll-like receptors: implications for regulating inflammatory and immune responses. Trends Immunol 2002;23:509-12.
  14. Rehli M. Of mice and men: species variations of Toll-like receptor expression. Trends Immunol 2002;23:375-8.
  15. Matzinger P. An innate sense of danger. Semin Immunol 1998;10:399-415.
  16. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science 2002;296:301-5.
  17. Immune system protects integrity of tissues. Mol Immunol 2000;37:563-9.
  18. Danger: the view from the bottom of the cliff. Semin Immunol 2000;12:231-8.
  19. Vance RE. Cutting edge: cutting edge commentary: a Copernican revolution? Doubts about the danger theory. J Immunol 2000;165:1725-8.
  20. Coutinho A, Stewart J. A hundred years of immunology. Paradigms, paradoxes and perspectives. In: Cazenave J, Talwar GP (eds.). Immunology: Pasteur's Heritage. New York: Wiley; 1991. pp. 175-99.
  21. Zinkernagel RM. Immunology taught by viruses. Science 1996;271;173-8.
  22. Cunliffe J. Morphostasis: an evolving perspective. Med Hypotheses 1997;49:449-59.
  23. Discrimination and dialogue in the immune system. Semin Immunol 2000;12:215-9.


Models of immune recognition: presence and future

The prevailing theories of immune recognition for over 50 years were based on the idea that the immune system functions by discriminating self and nonself. Since the self-nonself theories failed to explain a number of immune phenomena new models were suggested, such as the "infectious nonself" and the "danger" models. The review outlines and compares these models of immune recognition.

Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(4):4-9.

Correspondence: DR. GERGELY JÁNOS, Eötvös Loránd Tudományegyetem, Immunológiai Tanszék, 1117 Budapest, Pázmány Péter sétány 1/C.
 
antigen recognition, self and nonself model, infectious nonself model, danger model