ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
A Raynaud-szindróma jelentősége a kötőszöveti megbetegedések korai diagnosztikájában
Czirják László, Nagy Zoltán
 
 
 
 

DR. CZIRJÁK LÁSZLÓ (levelező szerző), DR. NAGY ZOLTÁN, Magyarországi Irgalmasrend és Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvosi Kar, Immunológiai és Reumatológiai Klinika, Pécsi Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Immunológiai és Reumatológiai Klinika, 7621 Pécs, Irgalmasok u. 1. Telefon: (72) 507-359, fax: (72) 507-339, e-mail: laszlo.czirjak@aok.pte.hu

Magyar Immunol/Hun Immunol 2003;2 (1): 21-25.

Érkezett: 2003. január 10.
Elfogadva: 2003. február 10.



ÖSSZEFOGLALÁS

A Raynaud-jelenség észlelése esetén először kompressziós szindrómát, vibrációs hatást, arterialaesiót, hiperviszkozitást okozó kórképeket vagy a gyógyszerhatás következtében kialakuló Raynaud-jelenséget kell kizárni. Egyoldali Raynaud-jelenség hátterében pedig mindig organikus eltérést kell keresni.

Ha a fenti kórképek nem állnak fenn, gondolnunk kell arra, hogy a Raynaud-jelenség a szisztémás autoimmun kórképek egyik gyakori tünete, e betegségek első klinikai tünete is lehet. A Raynaud-szindrómás betegek követése immunológiai szempontból indokolt, mivel e tünet jelentkezése esetén a későbbiekben szisztémás autoimmun kórkép fejlődhet ki. Ennek valószínűsége azonban igen kicsi, ha a betegnek más klinikai-laboratóriumi eltérése nincs, azaz primer Raynaud-szindrómája van. Az antinukleáris antitest pozitív vagy kapillármikroszkópiával sclerodermacapillaris rajzolatot mutató esetek mindenképpen gondos követést igényelnek, mivel ezen betegek egy része egy szisztémás autoimmun kórkép előfázisában van. Leggyakrabban a sclerodermacsaládba tartozó kórkép kialakulása valószínű. Ha a Raynaud-jelenséget gyulladásos jelek kísérik, szintén valószínűleg kötőszöveti betegség kialakulása várható.

nem differenciált collagenosis, Raynaud-szindróma, poliszisztémás autoimmun betegség, követés, tünetek, autoantitestek


A Raynaud-jelenség epizodikus digitalis vasospasmust jelent, amit hideg provokáció (vagy esetenként emocionális stressz) vált ki. Ha más tünet, valamint immunszerológiai vagy kapillármikroszkópos eltérés nem kíséri, a megbetegedést primer Raynaud-szindrómának nevezzük (1. táblázat). Abban a formájában, amikor a beteg már orvosi segítséget is kér, csupán néhány százalékban fordulhat elő (1-3). Enyhe változatában ez az elváltozás azonban igen gyakori, előfordulási aránya meghaladhatja akár a 10%-ot is (1-5).
 

1. táblázat. A primer Raynaud-szindróma kritériumai (18). 

2. táblázat. Szekunder Raynaud-szindróma előfordulása különböző kórképekben. 

Szekunder Raynaud-szindróma esetén a digitalis vasopasmus mellett egy másik kórkép is észlelhető, tehát maga a Raynaud-jelenség egy megbetegedés részjelensége (2. táblázat). Maga a kísérő alapbetegség igen sokféle lehet. A szekunder forma viszonylag gyakran jelentkezik kötőszöveti betegségekhez (szisztémás autoimmun megbetegedés) társultan. Ilyenkor a Raynaud-jelenség értelemszerűen szimmetrikus módon mindkét végtagot érinti. Szisztémás sclerosisban 90% feletti gyakorisággal fordul elő (6, 7). Más szisztémás autoimmun kórképekhez is viszonylag gyakran társul. Általánosságban elmondható, hogy a kötőszöveti betegségekben leggyakrabban észlelhető tünetek között szerepel a gyulladásos jelenségek, az arthritis és a siccaszindróma mellett a Raynaud-jelenség is, és igen gyakori manifesztációnak számít.

Az is ismert, hogy a szisztémás autoimmun kórképek elég gyakran Raynaud-jelenséggel kezdődnek, és a többi tünet csak a későbbiekben lép fel. Emiatt alapvetően fontos, hogy minden, orvoshoz forduló Raynaud-szindrómában szenvedő beteg esetében bizonyos alapvizsgálatok megtörténjenek annak érdekében, hogy eldönthető legyen, lehet-e az észlelt tünet egy kezdődő kötőszöveti betegség részjelensége az adott esetben. A korábbi prospektív tanulmányok azt mutatták, hogy a Raynaud-szindrómás betegek 5-19%-ánál a későbbiekben kötőszöveti megbetegedés lép fel (8-10). Emiatt a tünetek kezdetén célszerű tisztázni, hogy az adott beteg esetében milyen valószínűséggel számíthatunk a későbbiekben kötőszöveti megbetegedés kialakulására. Ehhez hasznos bizonyos szűrővizsgálatok elvégzése. Ide tartozik az antinukleáris autoantitest (ANA) -vizsgálat és a körömágy-kapillármikroszkópia is (10-17).

Egy Raynaud-szindróma tüneteivel jelentkező beteg esetében tehát első lépésként ki kell zárni azon kórképek fennállását, amelyek organikus artériás keringészavart, compressiós szindrómát vagy hiperviszkozitást okoznak (2. táblázat). Ha ezek egyike sem áll fenn, az ANA-szűrővizsgálat és a kapillármikroszkópos vizsgálat elvégzése a következő lépés.

Az ANA-vizsgálatot célszerű sejtkultúrán (HEp-2 sejteken) indirekt immunfluoreszcens módszerrel végezni. A festődési mintázat ugyanis további információs értékkel bír. E módszerrel például kimutatható az enyhébb szisztémás sclerosis variánsban (limitált cutan szisztémás sclerosisban) gyakran észlelhető anticentromer antitest- (ACA-) pozitivitás. Az ACA-pozitivitás az osztódó interfázisos sejtek magjában apró pettyes mintázattal, osztódó sejtekben a metafázis síkjában vonalszerűen elrendeződött pettyek formájában látható. Bár anticentromer antitest a limitált cutan szisztémás sclerosison kívül más kórképekben (így például Raynaud-szindrómában, más szisztémás autoimmun kórképben, elsősorban szisztémás lupus erythematosusban, primer biliaris cirrhosisban, idiopathiás pulmonalis fibrosisban, D-penicillamin kezelést követően stb) is jelen lehet, sőt egészséges egyéneknél is előfordul, kimutatása esetén a limitált cutan szisztémás sclerosis későbbi kialakulása prognosztizálható.

Ha a Raynaud-szindróma gyulladásos jelenségekkel jár, a lupuscsaládba tartozó megbetegedés későbbi kifejlődésére érdemes gondolni. Különösen igaz ez, ha (homogén) ANA-pozitivitást észlelünk. Ilyenkor anti-dsDNS- és anti-foszfolipid- (antikardiolipin-, lupus anticoagulans) vizsgálatokat célszerű elvégezni. Pettyes ANA-pozitivitás és Raynaud-jelenség észlelésekor pedig célszerű kevert kötőszöveti betegség (MCTD) vagy myositis, esetleg Sjögren-szindróma fennállására is gondolni.

A kapillármikroszkópos vizsgálat során óriáskapillárisok vagy avascularis területek jelenlétét keressük (1. ábra). Ha tehát akár ANA-pozitivitásról, akár jellegzetes kapillármikroszkópos eltérésekről van szó, célszerű a beteget szekunder Raynaud-szindrómásnak tekinteni. Ennek az az értelme, hogy ilyenkor a betegek szorosabb követése indokolt, hiszen nagyobb az esély arra, hogy a későbbiekben szisztémás autoimmun betegség fog kialakulni. Magunk e betegeket félévente-évente ellenőrizzük a Raynaud-jelenség súlyosságától függően.
 

 

1. ábra. Körömágy-kapillármikroszkópos képek.  

a Egészséges körömágy: rendezett szerkezetben szabályos, nem tágult kapillárishurkok - negatív kapillármikroszkópos mintázat.  
b Sclerodermás beteg körömágya: rendezetlen szerkezetben, csökkent kapillárissűrűség mellett tágult hurkok (nyilak) és óriáskapillárisok a széli zónában; proximálisabban nincsenek tágult hurkok - sclerodermakapilláris-mintázatnak megfelelő szerkezet. 

2. ábra. A sclerodermakapilláris-rajzolat gyakorisága Raynaud-szindrómában és kötőszöveti betegségekben. 

DM/PM: dermatopolymyositis, NDC: nem differenciált collagenosis, SLE: szisztémás lupus erythematosus, Ssc: scleroderma

A kapillármikroszkóp olyan fénymikroszkóp, amely segítségével az odavetülő halogén vagy higanygőz fényforrás mellett a bőr kapillárisrendszere láthatóvá válik. Az ujjakon a körömágy széli része tartalmaz olyan kapillárishurkokat, amelyek a bőrfelszínnel párhuzamosan haladnak, ellentétben a test többi részén a mélyből feljövő, hurkot vető, majd a mélybe visszatérő szárlefutású hurkokkal. Ez a vizsgálat igen egyszerű és hasznos eljárás azon betegek kiválasztására, akik a későbbiekben kötőszöveti megbetegedésre veszélyeztetettek (8, 12-17). A vizsgálat leginkább a potenciális primer Raynaud-szindrómás vagy szisztémás sclerosisos betegek elkülönítésére alkalmas (8-10, 12, 15, 18-24). Szisztémás sclerosisban kapillármikroszkóppal óriáskapillárisok és avascularis területek láthatók (úgynevezett sclerodermakapilláris-rajzolat) (1. ábra). A kapillármikroszkópia gyulladásos myopathiák, valamint a nem differenciált collagenosis diagnosztikájában is igen hasznos segítséget nyújt (19-21, 25). Az irodalmi adatok alapján a Raynaud-jelenséget mutató esetek 10-28%-ánál a későbbiekben nem differenciált collagenosis (NDC) fejlődik ki (13, 14). Hasonló eltérések dermatopolymyositisben (17) és - az előbbi szisztémás autoimmun kórképek előfázisát jelentő - szekunder Raynaud-szindrómában, kevert kötőszöveti betegségben is előfordulnak (2. ábra).

A kapillárismorfológiai mintázatokat az alábbiak szerint lehet beosztani (13, 15, 25-27):

I. csoport - negatív mintázat: normális vagy csak kis mértékben dilatált kapillárishurkok láthatók;

II. csoport - a körömágy distalis részén egyértelműen dilatált, de formájukat megtartott hurkok láthatók, a tágult hurkok mérete 20-50 mm között van (normál kapillárisátmérő: 10-20 mm);

III. csoport - sclerodermára jellemző mintázat: a körömágy distalis részén eredeti méretének többszörösére tágult óriás- és megakapillárisok vannak jelen, vagy avascularis területek észlelhetők [megakapillárisról beszélünk, ha a kapilláris szélessége meghaladja az 50 mm-t, és többé-kevésbé a csúcsi részre korlátozódik; az óriás kapilláris morfológiájára jellemző, hogy a kapilláris mindhárom része (afferens szár, hurok, efferens szár) kitágult];

IV. csoport - a körömágy proximális részét is érintő károsodás (egyértelműen dilatált kapillárisok vannak jelen a körömágy distalis részén, és legalább egy dilatált kapilláris látható a proximális részen is);

V. csoport - súlyos károsodás látható a körömágy proximális részén (a kapillárishurok extrém dilatációja észlelhető a körömágy distalis részén, és a proximális részen is több óriáskapilláris látható) (1. ábra).

A nemzetközi irodalom alapján a II-V. csoport kritériumait teljesítő kapillárismorfológiát mutató kép tartható sclerodermára jellemző mintázatnak (27).

A saját kapillármikroszkópos vizsgálataink eredményei azt mutatták, hogy a sclerodermára jellemző mintázat egyértelműen sclerodermában volt a leggyakoribb. Az is fontos, hogy a klinikailag csak Raynaud-szindrómát mutató beteg esetében és dermatopolymyositisben is számottevő diagnosztikai értéke van a vizsgálatnak. Gyulladásos myopathiánál vizsgálataink megerősítik azt a tényt, hogy a sclerodermakapilláris-mintázat jelenléte e kórképekben szintén gyakori (17). Itt nem overlap (átfedő) szindrómáról van szó, hanem "tiszta" gyulladásos izom-betegséghez társul ez a mintázat. Saját eseteinkben a betegek körülbelül egynegyedének voltak ilyen eltérései.

Problematikusabb a lupusban észlelhető kapillármikroszkópos eltérések elemzése. Kapilláristágulat vagy a kapillárisok számának csökkenése szintén észlelhető. Ezen betegeknél a Raynaud-szindróma jelen szokott lenni, és pulmonalis tünetek is előfordulnak. Capillaristortuositas, prominens subpapillaris plexus (fokozott transzparencia), foltos avascularitas, a kapillárisok hosszúságának növekedése, capillarishaemorrhagiák lehetségesek. Bizarr formájú kapillárishurkok szintén előfordulhatnak. Ezen elváltozások diagnosztikai értéke jóval kisebb és vitatott. Ha klinikailag csak a Raynaud-jelenség tünetei észlelhetők, a fenti eltérések jelenléte esetén azért érdemes a lupuscsalád kórképeire jellemző egyéb tüneteket keresni.
 

Összefoglalás

A Raynaud-jelenség a szisztémás autoimmun kórképek egyik gyakori tünete. Fontos, hogy a kötőszöveti betegségek első klinikai tünete lehet. Egyoldali Raynaud-jelenség hátterében kötőszöveti betegség nem állhat, a háttérben egyéb organikus eltérést kell keresni.

A Raynaud-szindrómás betegek követése indokolt, mivel e tünet jelentkezése esetén a későbbiekben szisztémás autoimmun kórkép fejlődhet ki. Ennek valószínűsége azonban igen kicsi, ha a betegnek más klinikai-laboratóriumi eltérése nincs.

Az antinukleárisantitest-pozitív vagy kapillármikroszkópiával sclerodermakapilláris-rajzolatot mutató esetek mindenképpen követést igényelnek, mivel ezen betegek egy része valamely szisztémás autoimmun kórkép előfázisában van. Leggyakrabban a sclerodermacsaládba tartozó kórkép kialakulása valószínű. Ha a Raynaud-jelenséget gyulladásos jelenségek kísérik, szintén valószínűleg kötőszöveti betegség kialakulása várható.

IRODALOM

  1. Maricq HR, Weinrich MC, Keil JE, LeRoy EC. Prevalence of Raynaud phenomenon in the general population. A preliminary study by questionnaire. J Chronic Dis 1986;39:423-7.
  2. Bartelink ML, Wollersheim H, van de Lisdonk E, Spruijt R, van Weel C. Prevalence of Raynaud's phenomenon. Neth J Med 1992;41:149-52.
  3. Inaba R, Maeda M, Fujita S, et al. Prevalence of Raynaud's phenomenon and specific clinical signs related to progressive systemic sclerosis in the general population of Japan. Int J Dermatol 1993;32:652-5.
  4. Leppert J, Aberg H, Ringqvist I, Sorensson S. Raynaud's phenomenon in a female population: prevalence and association with other conditions. Angiology 1987;38:871-7.
  5. Silman A, Holligan S, Brennan P, Maddison P. Prevalence of symptoms of Raynaud's phenomenon in general practice. BMJ 1990; 301: 590-592.
  6. Nagy Z, Czirják L. Predictors of survival in 171 patients with systemic sclerosis (scleroderma). Clin Rheumatol 1997;16:454-60.
  7. Della Rossa A, Valentini G, Bombardieri S, Bencivelli W, Silman AJ, Cerinic MM, et al. European multi-centre study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. I. Clinical and epide-miological features of 318 patients from 19 centres. Ann Rheum Dis 2001;60:585-91.
  8. FitzGerald O, Hess EV, O'Connor GT, Spencer Green G. Prospective study of the evolution of Raynaud's phenomenon. Am J Med 1988;84:718-26.
  9. Gerbracht DD, Steen VD, Ziegler GL, Medsger TA Jr, Rodnan GP. Evolution of primary Raynaud's phenomenon (Raynaud's disease) to connective tissue disease. Arthritis Rheum 1985;28:87-92.
  10. abasakal Y, Elvins DM, Ring EF, McHugh NJ. Quantitative nailfold capillaroscopy findings in a population with connective tissue disease and in normal healthy controls. Ann Rheum Dis 1996;55:507-12.
  11. Lee P, Sarkozi J, Bookman AA, Keystone EC, Armstrong SK. Digital blood flow and nailfold capillary microscopy in Raynaud's phenomenon. J Rheumatol 1986;13:564-9.
  12. Priollet P, Vayssairat M, Housset E. How to classify Raynaud's phenomenon. Long-term follow-up study of 73 cases. Am J Med 1987;83:494-8.
  13. Harper FE, Maricq HR, Turner RE, Lidman RW, LeRoy EC. A prospective study of Raynaud's phenomenon and early connective tissue disease. A five-year report. Am J Med 1982;72:883-8.
  14. Zufferey P, Depairon M, Chamot AM, Monti M. Prognostic significance of nailfold capillary microscopy in patients with Raynaud's phenomenon and scleroderma-pattern abnormalities. A six-year follow-up study. Clin Rheumatol 1992;11:536-41.
  15. Maricq HR, Harper FE, Khan MM, Tan EM, LeRoy EC. Microvascular abnormalities as possible predictors of disease subsets in Raynaud's phenomenon and early connective tissue disease. Clin Exp Rheumatol 1983;1:195-205.
  16. Blockmans D, Beyens G, Verhaeghe R. Predictive value of nailfold capillaroscopy in the diagnosis of connective tissue diseases. Clin Rheumatol 1996;15:148-53.
  17. Borg EJ, Piersma Wichers G, Smit AJ, Kallenberg CG, Wouda AA. Serial nailfold capillary microscopy in primary Raynaud's phenomenon and scleroderma. Semin Arthritis Rheum 1994;24:40-7.
  18. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Raynaud's phenomenon: a proposal for classification. Clin Exp Rheumatol 1992;10:485-8.
  19. McGill NW, Gow PJ. Nailfold capillaroscopy: a blinded study of its discriminatory value in scleroderma, systemic lupus erythematosus, and rheumatoid arthritis. Aust NZJ Med 1986;16:457-60.
  20. Houtman PM, Kallenberg CG, Fidler V, Wouda AA. Diagnostic significance of nailfold capillary patterns in patients with Raynaud's phenomenon. An analysis of patterns discriminating patients with and without connective tissue disease. J Rheumatol 1986;13:556-63.
  21. Nagy Z, Czirják L. Nailfold digital capillaroscopy in 447 with patients connective tissue diseases and Raynaud's phenomenon. J Eur Acad Dermatol Venereol (in press).
  22. Ohtsuka T, Ishikawa H. Statistical definition of nail fold capillary pattern in patients with systemic sclerosis. Dermatology 1994;188:286-9.
  23. Planchon B, Pistorius MA, Beurrier P, De Faucal P. Primary Raynaud's phenomenon. Age of onset and pathogenesis in a prospective study of 424 patients. Angiology 1994;45:677-86.
  24. Holt CM, Lindsey N, Moult J, et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity of vascular endothelium: characterization and pathogenic associations in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1989;78:359-65.
  25. Maricq HR, LeRoy EC, D'Angelo WA, et al. Diagnostic potential of in vivo capillary microscopy in scleroderma and related disorders. Arthritis Rheum 1980;23:183-9.
  26. Maricq HR, Spencer Green G, LeRoy EC. Skin capillary abnormalities as indicators of organ involvement in scleroderma (systemic sclerosis), Raynaud's syndrome and dermatomyositis. Am J Med 1976;61:862-70.
  27. Maricq HR. Wide-field capillary microscopy. Arthritis Rheum 1981;24:1159-65.


Importance of Raynaud's phenomenon in the connective tissue diseases

In the presence of Raynaud's phenomenon compression syndromes, vibration, disorders causing hyperviscosity or arterial lesion and drog induced vasospasm should be excluded. In the background of unilateral Raynaud's phenomenon organic, morphological abnormalities are present.

Raynaud's phenomenon may also be the first symptom of connective tissue diseases, therefore the follow up of these cases is required. In case of patients with primary Raynaud's phenomenon, the probability of developing a connective tissue diseases is very low. In the presence of antinuclear antibody positivity and/or scleroderma capillary pattern by capillarmicroscopy, the follow up is important, because these cases may develop a connective tissue disease, which predominantly belong to the scleroderma family. Simultaneous presence of Raynaud's phenomenon and inflammation also strongly indicates that a connective tissue disease may later develop.

Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1):21-25.

Correspondence: DR. CZIRJÁK LÁSZLÓ, DR. Nagy Zoltán, Magyarországi Irgalmasrend és Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvosi Kar, Immunológiai és Reumatológiai Klinika, Pécsi Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Immunológiai és Reumatológiai Klinika, 7621 Pécs, Irgalmasok u. 1. Telefon: (72) 507-359, fax: (72) 507-339, e-mail: laszlo.czirjak@aok.pte.hu 
 
undifferentiated connective tissue disease (UCTD), Raynaud's phenomenon, definitive connective tissue disease, follow-up, symptoms, autoantibodies