ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
Korai arthritisek
Szekanecz Zoltán
 
 
 
 

DR. SZEKANECZ ZOLTÁN (levelező szerző), Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológiai Tanszék, H-4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22., telefon: (52) 311-087, fax: (52) 414-489, e-mail: szekanecz@iiibel.dote.hu

Magyar Immunol/Hun Immunol 2003;2 (1): 16-20.

Érkezett: 2003. január 10.
Elfogadva: 2003. február 10.



ÖSSZEFOGLALÁS

A definitív autoimmun gyulladásos kórképek előfutárai azok a nem differenciált formák, amelyek közül külön entitásnak tekinthető a nem differenciált polyarthritis (NDP), a nem differenciált collagenosis (NDC) és a korai rheumatoid arthritis (RA). Ezek a kórképcsoportok azonban mind klinikai képük, mind terápiájuk tekintetében átfedést mutatnak. Valószínűleg helyesebb lenne tehát ezeket a nem differenciált klinikai formákat közös néven korai arthritisnek nevezni. E betegek optimális gondozása speciális, korai arthritis klinikák keretében végezhető. A hatékony betegellátás részei a korai prognosztika és az ezeket, valamint a klinikai kép lefolyását figyelembe vevő, flexibilis gyógyszeres terápia.

rheumatoid arthritis, korai arthritis, polyarthritis


Az autoimmun és gyulladásos reumatológiai betegségek indulásakor gyakran nem sikerül azonnal végleges diagnózishoz jutnunk, mivel e kórképeknél rövidebb-hosszabb ideig tartó, nem specifikus bevezető szakasszal számolhatunk. Különösen a polyarthritiseket nehéz korán kórismézni, mivel számos kórkép részjelensége a sokízületi gyulladás (1) (1. táblázat). Mint a táblázatból is látható, a definitív kórképek mellett a "bevezető szakaszban" a betegség nem differenciált szindrómák formájában kezdődhet.
 

1. táblázat. Krónikus polyarthritisszel járó betegségek (1). 
2. táblázat. A nem differenciált collagenosis (UCTD) kritériumai (3, 4). 
 
 

Az irodalomban legalább háromféle kórképcsoportot definiáltak, amelyek az ilyen jellegű betegségek bevezető szakaszát jelentik, és sok tekintetben átfedést mutatnak egymással. Közülük a nem differenciált polyarthritis (NDP; undifferentiated polyarthritis: UDP) korai polyarthritist jelent, amelyhez - legalábbis kezdetben - semmilyen autoimmun kórképre utaló szervi érintettség vagy jellegzetes immunszerológiai eltérés nem társul (2). Az igen pontosan definiált nem differenciált collagenosis (NDC; undifferentiated connective tissue disease: UCTD) a poliszisztémás autoimmun kórképek előfutára, amelyben a nem differenciált polyarthritishez, a Raynaud-jelenséghez vagy a keratoconjunctivitis siccához 13 jellegzetes szervi manifesztáció vagy immunszerológiai eltérés közül legalább három társul (3, 4) (2. táblázat). Végül a korai rheumatoid arthritis a rheumatoid arthritis előfutára, amelynek eredeti definíciója a két évnél rövidebb időtartamú és/vagy még eróziókkal nem járó, a klasszikus klasszifikációs kritériumoknak megfelelő rheumatoid arthritis volt. Manapság úgy tűnik, csak a 3-6 hónapja fennálló rheumatoid arthritist szabadna korai rheumatoid arthritisnek tekintenünk (5-8).

Ezekkel az elnevezésekkel számos probléma van. Először, a három kórállapot jelentős átfedést mutat, hiszen sokszor nehéz elkülöníteni a nem differenciált polyarthritist a korai rheumatoid arthritistől, illetve a nem differenciált polyarthritis is átalakulhat később nem differenciált collagenosissá vagy definitív auto-immun kórképpé (2). Másodszor, mivel a nem differenciált polyarthritis a későbbiekben mind nem differenciált collagenosis, mind korai rheumatoid arthritis irányába futhat, elvileg a kezdet kezdetén a polyarthritisszel kezdődő nem differenciált collagenosis és a korai rheumatoid arthritis is nem differenciált polyarthritisnek tartható. Az mindenesetre szakmailag nehezen magyarázható, hogyha egy autoimmun kórkép polyarthritisszel kezdődik, amit időben később követ a többi szervi manifesztáció, akkor nem differenciált polyarthritisről, míg időben fordított sorrend esetén nem differenciált collagenosisról beszélünk, holott valójában ugyanarról a kórképről van szó (2-4).

Mindezek alapján indokolt lenne a háromféle nem differenciált kórképformát egyetlen terminológiát használva korai arthritisnek nevezni. Mindez meghatározza ezeknek a betegeknek az összehangolt gondozási szisztémáját és a nem betegségspecifikus gyógyszeres terápiáját is.
 

Nem differenciált polyarthritis

Egy reprezentatív tanulmányban 524, nem differenciált polyarthritises beteget követtek két éven át, figyelték a polyarthritis differenciálódását. E betegeknek a folyamat kezdetén - a definíciónak megfelelően - csak polyarthritisük volt. Két év elteltével a betegek 59%-ánál (313 beteg) remisszió (gyógyulás) következett be. Ezen esetek valószínűleg olyan infekciózus eredetű reaktív arthritisek, prereumatoid szindrómák lehettek, amelyek nem alakultak át krónikus folyamattá. A betegek mindössze 25%-ánál (127 betegnél) alakult ki típusos erozív polyarthritis (ezek 85%-a volt valódi rheumatoid arthritis). Végül, az esetek 16%-ában (84 betegnél) krónikus, nem erozív polyarthritis (szeronegatív rheumatoid arthritis, spondylarthropathia stb) fejlődött ki. Mindez arra utal, hogy a nem differenciált polyarthritises esetek több mint fele magától meggyógyul, különösebb kezelést nem igényel, és csak egynegyedéből alakul ki valódi rheumatoid arthritis (2). Igen fontos - s ez nehézséget is jelent -, hogy a korai arthritisek kezdetén a beteg olyan, viszonylag agresszív kezelésben részesüljön, amely nem differenciált polyarthritis, nem differenciált collagenosis és korai rheumatoid arthritis esetén egyaránt hatékony terápiát jelentsen; márpedig ezen idézett tanulmány alapján ez sok esetben nem (lenne) indokolt.
 

Nem differenciált collagenosis

Mivel e kórképről ugyanebben a lapszámban Bodolay Edit ír részletesen, két nagyobb tanulmány alapján azt szögezhetjük le, hogy a nem differenciált collagenosis külön klinikai entitásnak tekinthető, amely az esetek nagyobb részében 5-10 év után is nem differenciált collagenosis marad, s csak az esetek kisebb részében alakul ki definitív autoimmun gyulladásos kórkép (3, 4, 9). Egyetlen példát tekintve: Williams és munkatársai 115, nem differenciált collagenosisban szenvedő beteget öt évig követtek: 37 esetben öt év eltelte után is nem differenciált collagenosis volt a diagnózis, míg rheumatoid arthritis 4 esetben, SLE 12 betegnél, polymyositis/dermatomyositis 1 személynél alakult ki, szisztémás sclerosis pedig egyik betegüknél sem lépett fel (3). Tíz év eltelte után ugyanezen betegek közül 17 esetben maradt a diagnózis nem differenciált collagenosis, míg az említett négy definitív autoimmun betegség közül rheumatoid arthritis 5, SLE 9, szisztémás sclerosis 3 betegnél jelentkezett (4).
 

Korai rheumatoid arthritis

Mivel a korai rheumatoid arthritis esetében nem rendelkezünk külön diagnosztikus vagy klasszifikációs kritériumrendszerrel, ezekben az esetekben is a klaszszikus ACR-kritériumokat alkalmazhatjuk. Ezek azonban a korai rheumatoid arthritis esetében még kevésbé specifikusak és használhatóak, mint a hoszszabb lefolyású rheumatoid arthritissel kapcsolatban.

A korai rheumatoid arthritis kérdéskörét több új megfigyelés rajzolta át. Mindenekelőtt, a radiológiai eróziókat tekintve, egy metaanalízisben a három hónapnál rövidebb fennállású korai rheumatoid arthritis esetében a betegek 26%-ánál alakultak ki eróziók, ugyanez az arányszám egyéves, kétéves illetve hét évnél hosszabb fennállású kórkép esetében sorrendben 62%, 68-77% és 81% volt (6, 7). Ez a tanulmány is igazolta, hogy az eróziók kialakulása három hónapos és egyéves betegségtartam között ugrásszerűen felgyorsul. Ezért az 1-2 éve tartó rheumatoid arthritis semmiképp sem tekinthető korai rheumatoid arthritisnek. Ezek alapján a kevesebb mint három hónap időtartamú rheumatoid arthritis mint igen korai rheumatoid arthritis (very early RA: VERA) elkülönítendő a már igen gyakran erozív, "elhúzódó" korai rheumatoid arthritistől (late early RA: LERA) (6).

Ugyancsak ismeretes, hogy az újabb képalkotó diagnosztikai eljárások - mint az ízületi ultrahangvizsgálat és a csukló-kéz MRI - a synovitist, illetve az eróziók kialakulását igen korán, a hagyományos röntgenvizsgálatot megelőzően jelezhetik. A laboratóriumi vizsgálatok közül az antifilaggrin autoantitestek (anti-perinukleáris faktor: APF, antikeratin antitest: AKA, anticiklikus citrullinált peptid: aCCP) a rheumatoid arthritis legkorábbi szakaszában igen specifikus erre a betegségre, míg a "beállt" rheumatoid arthritis esetében már nem (5-8).

Ezek az adatok alátámasztják, hogy a klasszikus ACR-kritériumok nem alkalmasak a korai rheumatoid arthritis diagnózisának megerősítésére. Emiatt többen ajánlják, hogy vezessenek be külön kritériumrendszert a korai rheumatoid arthritisre; ez a feltételrendszer a röntgenfelvétel és a reumatoid faktor mellett/helyett az ultrahangvizsgálatot, az MRI-t és az antifilaggrin antitestek kimutatását is tartalmazza (8).
 

Gondozási stratégia: prognosztika-terápia-diagnózis?

A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a korai arthritisek (nem differenciált polyarthritis, nem differenciált collagenosis, korai rheumatoid arthritis) esetében legtöbbször nem várhatjuk meg a definitív diagnózis felállítását, hanem már előbb el kell kezdenünk a gyógyszeres terápiát. Ráadásul, mint látni fogjuk, ma már - igaz, elsősorban a korai rheumatoid arthritis esetén - olyan prognosztikai faktorokkal rendelkezünk, amellyel szintén igen korán megjósolható (lenne) a betegség kimenetele, és gyakran ez is megelőzi a diagnózis felállítását. Ezért a medicinában általában elfogadott és megszokott diagnózis-kezelés-prognózis logikai sorrend helyett a korai arthritisek esetében gyakran a prognózis-kezelés-diagnózis sorrendet kell követnünk (6).

Miért fontos a korai arthritis egységes gondozása, korai arthritissel foglalkozó klinikák létrehozása? Emery meghatározta, hogy az alapellátásban dolgozó kollégák milyen esetekben gondoljanak korai arthritisre. Eszerint legalább három duzzadt ízület, legalább 30 perces reggeli ízületi merevség és az ízületi sorok összenyomása esetén (például: kézfogáskor, a lábfej megszorításakor) a metacarpophalangealis és/vagy metatarsophalangealis ízületek nyomásérzékenysége esetén mindenképpen korai arthritissel foglalkozó klinikára érdemes utalni a beteget (5). Ismeretes, hogy az alapellátásban indokolatlanul megkezdett nem szteroid gyulladáscsökkentő vagy kortikoszteroid-terápia - a tüneteket elnyomva - késleltetheti a pontos diagnózis felállítását. (A klinikán viszont haladéktalanul meg kell kezdenünk az immunszuppresszív kezelést) (5). Emellett a fent említett, a korai arthritis specifikusabb differenciálását lehetővé tevő finomabb módszerek (például: ultrahangvizsgálat, MRI, antifilaggrin antitestek, immunszerológiai és genetikai vizsgálatok stb.) egyébként is csak specializált intézetben, szakavatott specialista által kivitelezhető.
 

Prognosztikai indikátorok

A korai arthritisek indulásakor fel kell mérnünk a lehetséges kifutási lehetőségeket és a kimenetelt előrejelző prognosztikai faktorokat. A nem differenciált polyarthritis és a nem differenciált collagenosis esetében - a két kórképcsoport rendkívüli heterogenitása miatt is - egyértelműen rossz vagy jó prognózist jelentő tényezők nehezen értelmezhetők. Ezzel szemben a (korai) rheumatoid arthritis esetében ezek a prognosztikai markerek elég jól definiáltak, és ezek közül néhány a korai arthritis többi formájára is adaptálható lenne. Korai rheumatoid arthritis esetében például klasszikusan kedvezőtlen prognosztikai jelnek számítanak:

 
3. táblázat. Az indikátorok prediktív értéke (7). 

OR (odds ratio): esélyhányados

Ezen és más indikátorok prediktív értékét (odds ratio: OR) egy tanulmány alapján a 3. táblázat szemlélteti, ahol a 2 feletti esélyhányados jelenléte valóban kedvezőtlen prognózist jelent (7). Más megfigyelések arra utalnak, hogy nem differenciált polyarthritis esetében több ízület érintettsége, eróziók kialakulása vagy a reumatoid faktor szeropozitivitása (2), a nem differenciált collagenosis esetében pedig a több szervi manifesztáció vagy többféle szerológiai pozitivitás jelenthet rosszabb prognózist (3, 4, 9).
 

A korai arthritisek lehetséges kezelése

A nem differenciált polyarthritis, a nem differenciált collagenosis és a korai rheumatoid arthritis klinikai manifesztációi igen széles skálán helyezkednek el. A heterogenitás következtében a definitív autoimmun-gyulladásos kórképeknél bevált terápiás sémák ezekben az esetekben nehezen alkalmazhatók. Szerencsére az elmúlt években a gyógyszeres terápia területén ma már egyre nagyobb "koherencia" figyelhető meg, így számos immunszuppresszív szer (például methotrexat, azathioprin, cyclophosphamid, cyclosporin) a gyulladásos-autoimmun kórképek legtöbbjében (például rheumatoid arthritisben, SLE-ben, PM/DM esetén, szisztémás sclerosis kezelésekor) alkalmazhatók, tehát ebből a szempontból sem sürget a definitív diagnózis felállítása (6).

4. táblázat. Lehetséges gyógyszeres terápiás stratégia a korai arthritis klinikákon (6).

A korai arthritisek kezelésére egyértelmű iránymutatás nem adható. Ezért egyetlen példán illusztrálunk egy lehetséges stratégiát (4. táblázat). Az osztrák gyakorlatban szinte minden korai arthritises esetben kortikoszteroid-kezelést alkalmaznak (általában 1-2 mg/ttkg dózisban, átlagosan fél évig adva, a dózist fokozatosan csökkentve). A tapasztalat szerint az átmeneti, reaktív, prereumatoid folyamatok akár végleges remisszióba is kerülhetnek ebben a periódusban (10). (A nem differenciált polyarthritises betegnél jelentkező, spontán remissziót mutató esetekben sem lehet kifejezetten káros egy néhány hónapos szteroidkezelés[2]). Átlagosan 3-6 hónapos betegségtartam után, a kortikoszteroid-kezeléssel átfedésben vezetik be a bázisterápiát: leggyakrabban methotrexatot vagy sulfasalazint, e szerek dózisát 4-6 hetente emelik a remisszió eléréséig vagy a maximális dózisig. Ineffektivitás esetén a kombinációk helyett inkább a váltást helyezik előtérbe. Rheumatoid arthritis esetén a biológiai terápiát már a második-harmadik vonalban is alkalmazzák. Ezen stratégia mellett - például korai rheumatoid arthritis esetén - 27%-ban sikerül teljes, és 52%-ban részleges remissziót elérni (6).

E kezelési protokoll racionáléját a következő adatok is alátámasztják: a korai kortikoszteroid-kezelés létjogosultságát az is igazolja, hogy néhány tanulmányban a kortikoszteroidok egyedül vagy kombinációban adva bázisterápiás hatásúak is, így rheumatoid arthritisben lassíthatják a radiológiai progressziót. Nagyon korán alkalmazva a szteroidkezelés akár teljes remissziót is kiválthat (10-12). A korai immunszuppresszió (bázisterápia) mellett az szól, hogy az egy éven belül elkezdett bázisterápia esetén másfélszer gyakrabban sikerül legalább részleges remissziót (ACR20) elérni, mint ha a bázisterápiát 10 éves betegségtartam után indítják (6). Elképzelhető, hogy a biológiai terápia is elsősorban korai arthritisben hatékony. Példaként az ERA tanulmányban, korai arthritisben az etanercept hatékonyabbnak bizonyult a methotrexatnál, amit hosszabb tartamú rheumatoid arthritis esetében már nem figyeltek meg (13).
 

Összefoglalás

Bár a nem differenciált polyarthritis, a nem differenciált collagenosis és a korai rheumatoid arthitis külön entitásként (is) értelmezhető, a gyakorlatban - a gyakori klinikai átfedés, a kórállapotok kezdeti időszakában észlelhető nagyfokú hasonlóság és a korai, gyakran a végleges diagnózis felállítását megelőző immunszuppresszív kezelés szükségessége alapján - a korai arthritis közös elnevezés ajánlható. Gondozási szempontból a három kórképcsoportnak a definitív diagnózis megszületéséig lehetőleg közösen, korai arthritis klinikákon való követése javasolt. A diagnózis felállításának megkönnyítése érdekében valószínűleg új kritériumok bevezetése, valamint a differenciálást megkönnyítő, specifikusabb, szenzitívebb diagnosztikai eljárások bevonása szükséges a korai rheumatoid arthitis, a nem differenciált polyarthritis és a nem differenciált collagenosis diagnosztizálásához. A legutóbbi adatok alapján az első 3-6 hónap meghatározó a kimenetel szempontjából; tehát az idő sürget, elkerülhetetlen a betegutak megkönnyítése, ezen belül az alapellátásban dolgozó kollégák és a betegek jobb informálása. A korai arthritist ellátó klinikákon vagy a más formátumban működő gondozási szisztémákban gyors, flexibilis követés, a prognosztikai faktorok figyelembevételével végzett és az aktuális klinikai lefolyást követő terápiamódosítás szükséges. Miután a korai arthritis, és az ebből differenciálódó kórképek is változhatnak idővel, különösen kezdetben indokolt lehet a diagnózis időnkénti áttekintése, szükség esetén revíziója. A betegellátás valóban csak dinamikusan, lehetőleg rövid előjegyzéssel működő korai arthritis klinikák keretében működhet optimálisan.

IRODALOM

  1. Cavazzana I, Franceschini F, Belfiore N, Quinzanini M, Caporali R, Calzavara-Pinton P, et al. Undifferentiated connective tissue disease with antibodies to Ro/Ssa: clinical features and follow-up of 148 patients. Clin Exp Rheumatol 2001;19:403-9.
  2. Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a predicition mode for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:357-65.
  3. Williams HJ, Alarcon GS, Neuner R, Steen VD, Bulpitt K, Clegg DO, et al. Early undifferentiated connective tissue disease. V. An inception cohort 5 years later. J Rheumatol 1998;25:261-8.
  4. Williams HJ, Alarcon GS, Joks R, Steen VD, Bulpitt K, Clegg DO et al. Early undifferentiated connective tissue disease (CTD). VI. An inception cohort after 10 years. J Rheumatol 1999;26:816-25.
  5. Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen JS. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61:290-7.
  6. Aletaha D, Eberl G, Nell VPK, Machold KP, Smolen JS. Practical progress in realisation of early diagnosis and treatment of patients with suspected rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:630-4.
  7. Combe B, Dougados M, Goupille P, Cantagrel A, Eliaou JF, Sibilia J, et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum 2001;44:1736-43.
  8. Scott DL. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria. Arthritis Rheum 2002;46:286-90.
  9. Mosca M, Tavoni A, Neri R, Bencivelli W, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases: the clinical and serological profiles of 91 patients followed for at least 1 year. Lupus 1998;7:95-100.
  10. Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et al. Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum 2001;44:1177-83.
  11. Kirwan JR, Lim KK. Low dose corticosteroids in early rheumatoid arthritis. Can these drugs slow disease progression ? Drugs Aging 1996;8:157-61.
  12. Landewe RBM, Boers M, Verhoeven AC, Westhovens R, van de Laar MAFJ, Markusse HM, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-56.
  13. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 2002;46:1443-50.


Early arthritis

Definitive autoimmune-inflammatory rheumatic diseases are often preceded by undifferentiated clinical syndromes including undifferentiated polyarthritis (UDP), undifferentiated connective tissue disease (UCTD) and early rheumatoid arthritis (RA). These are considered as distinct clinical entities. However, due to extensive overlapping patterns in clinical picture and treatment, these diseases may be commonly termed as "early arthritis". The optimal follow-up of such patients may only be carried out at specialized early arthritis clinics. Effective patient care should include the early use of prognostic indicators, as well as flexible pharmacological therapy.

Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1):16-20.

Correspondence: DR. SZEKANECZ ZOLTÁN, Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológiai Tanszék, H-4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22., telefon: (52) 311-087, fax: (52) 414-489, e-mail: szekanecz@iiibel.dote.hu 
 
rheumatoid arthritis, early arthritis, polyarthritis