ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
Nem differenciált collagenosis
Bodolay Edit, Szegedi Gyula
 
 
 
 

DR. BODOLAY EDIT (levelező szerző), DR. SZEGEDI GYULA, Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Immunológiai Tanszék, 4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22., telefon: 06 (52) 411-717, fax: 06 (52) 314-091, e-mail: bodolai@iiibel.dote.hu

Magyar Immunol/Hun Immunol 2003;2 (1): 11-15.

Érkezett: 2003. január 10.
Elfogadva: 2003. február 11.



ÖSSZEFOGLALÁS

Nem differenciált collagenosis esetén a poliszisztémás autoimmun betegségnek csak a gyanúja merül fel, de nincsen meg az adott kórkép diagnosztizálásához szükséges tünetcsoport és autoantitest, illetve nincsenek meg a poliszisztémás autoimmun betegség diagnosztikai kritérium követelményei. Két poliszisztémás autoimmun betegségre jellemző klinikai tünet és egy nem szervspecifikus autoantitest jelenléte szükséges a nem differenciált collagenosis diagnózisának kimondásához. A szerzők 1994-1999 között 665 nem differenciált collagenosisos beteg sorsát követték. Megfigyelésük, hogy a láz és az anti-DNS pozitivitás szorosan összefüggött az SLE-be való átmenettel; az arthritis és az anti-RNP autoantitest jelenléte a kevert kötőszöveti betegséggel, a Raynaud-jelenség és az ANF nucleolaris pozitivitás a sclerodermával, a xerostomia/xerophthalmia és az anti-SSA/SSB-pozitivitás a primer Sjögren-szindrómával mutatott összefüggést. Polyarthritis és reumafaktor-pozitivitás egyidejű észlelésekor rheumatoid arthritisre kell gondolni. A nem differenciált collagenosis dinamikus állapot; cél, hogy minél korábban felismerjük egy poliszisztémás kórkép kialakulásának lehetőségét.

nem differenciált collagenosis, poliszisztémás autoimmun betegség, követés, tünetek, autoantitestek


A  poliszisztémás autoimmun kórképek sok szervet érintő krónikus, gyulladásos betegségek. Klasszifikációjuk alapja az egyes kórképre jellemző tünettan, az immunológiai abnormitások, valamint az adott kórképre sajátos patomorfológia (1-4).

Az egyes kórképeket nemzetközileg elfogadott kritériumtünetek alapján osztályozzuk. Szigorúan megadott feltételek alapján diagnosztizálható a szisztémás lupus erythematosus (SLE), a kevert kötőszöveti betegség (mixed connective tissue disease, MCTD), a szisztémás sclerosis (SSc), a primer Sjögren-szindróma (pSj), a polymyositis/dermatomyositis (PM/DM) és a rheumatoid arthritis (RA) (5-12).

A poliszisztémás autoimmun kórállapot kifejlődéséhez többnyire hetek, hónapok, sokszor évek szükségesek. Számos esetben megfigyelhető, hogy egyes betegeknél a tünetek és az immunszerológiai sajátosságok alapján már megfogalmazódik a poliszisztémás autoimmun betegség gyanúja, de nem olyan összetételben, hogy poliszisztémás autoimmun kórképet véleményezhetnénk (13-14).

Ennek az állapotnak a megítélésére nem egységes az irodalom. Egyes szerzők a "lupus-like", valószínű vagy lehetséges SLE, rheumatoid arthritis, szisztémás sclerosis elnevezést használják ebben a stádiumban (15-16). Mások ezt az állapotot a poliszisztémás autoimmun kórképek előfázisának, a nem differenciált collagenosis (NDC) - vagy más terminológiával UCTD (undifferentiated connective tissue disease) - stádiumának tekintik, amikor a poliszisztémás autoimmun betegségnek csak a gyanúja merül fel, de nincs meg az adott kórkép diagnosztizálásához szükséges tünetcsoport és autoantitest, illetve nincsenek meg a poliszisztémás autoimmun betegség diagnosztikai kritériumának követelményei (17-19).

A hazai irodalomban Petrányi Gyula már 1961-ben használta a nem differenciált collagenosis fogalmát azoknál a betegeknél, akiknél várható az autoimmun kórkép kialakulása, de a meglévő eltérések alapján a diagnózis még nem állítható fel (20).

A nemzetközi irodalom az úgynevezett undifferentiated connective tissue disease (UCTD) fogalmát az 1980-as években fogadta el; olyan kórállapotban alkalmazzák a kifejezést, ahol várhatóan poliszisztémás autoimmun kórkép fejlődik ki, azonban a meglévő eltérések alapján a diagnózis még nem állítható fel.

A nem differenciált collagenosis fázisában számos poliszisztémás autoimmun betegségre jellemző tünet, specifikus és nem specifikus immunszerológiai eltérés jelenhet meg. A fogalom értelmezésében felmerülő kérdések a következők:


Definíció

Nem differenciált collagenosisban autoimmunitás jelenlétére utaló klinikai és immunszerológiai jeleket észlelünk; általános panasz a fogyás, a más okkal - például: infekció, tumor - nem magyarázható láz, hőemelkedés, arthralgia, carditis, nyirokcsomó-, máj- és lépnagyobbodás. A laboratóriumi eltérések között leggyakrabban a szérumfehérjék mennyiségi és minőségi változásai figyelhetők meg; így az összfehérjeérték - ezen belül is az egyes immunglobulinok - felszaporodása, az akutfázis-fehérjék (CRP) szintjének emelkedése, a sejtmag- és citoplazma-komponensek ellen termelődött autoantitestek megjelenése, az immunkomplexek szintjének kóros növekedése, valamint a komplementrendszer klasszikus és alternatív aktivációját jelző eltérések.

Ugyanakkor tudni kell azt, hogy az immunregulációs zavar eredményeként észlelt immunszerológiai eltérések - például az összhemolitikus komplement alacsony szintje, az autoantitestek jelenléte, az immunglobulin-értékek megváltozása - önmagukban, klinikai tünetek nélkül még nem jelentenek poliszisztémás autoimmun betegséget. Nem differenciált collagenosis mint kórállapot akkor véleményezhető, ha a szerológiai, immunológiai abnormitások mellett a betegnél a poliszisztémás autoimmun betegséggel öszszefüggő klinikai tünetek is jelentkeznek (21).

A nem differenciált collagenosist a következőképpen definiálhatjuk: NDC-ről beszélünk, amikor a betegnél definitív poliszisztémás autoimmun betegség gyanúját kelthető klinikai tünetek és szerológiai eltérések állnak fenn, s ezek más betegséggel nem magyarázhatók - miután immunológiai effektormechanizmusok állnak a háttérben -, ugyanakkor a meglévő tünetek nem merítik ki egyik poliszisztémás autoimmun betegség diagnosztikai kritériumát sem.


Diagnózis

Az immunológiai centrumokban a kórképet nem egységesen diagnosztizálják. Eltérés a poliszisztémás autoimmun betegségre jellemző tünetek számában, valamint az immunszerológiai eltérések típusában van.

Az amerikai immunológiai centrumban Williams és Alarcon-Segovia 115 beteg 10 éves követése során a klinikai tünetek alapján véleményeztek nem differenciált collagenosist (22-23). A poliszisztémás autoimmun kórképekre jellemző eltérések a következők:

A felsorolt eltérések közül legalább három tünet megléte esetében mondták ki a nem differenciált collagenosis diagnózisát.

Az olasz centrum akkor véleményezett nem differenciált collagenosist, amikor a betegnél egy, a poliszisztémás autoimmun kórképre jellemző klinikai tünet és egy nem szervspecifikus autoantitest volt jelen (ANA-pozitivitás vagy anti-ENA, anti-RNP, anti-Sm, anti-SSA, anti-SSB, anti-DNS, anti-Jo1, anti-Scl70) (24).

Szakrendelésünkön több mint három évtizede gondozzuk a nem differenciált collagenosisban szenvedő betegeket. Több száz beteg megfigyelése és követése alapján az a véleményünk, hogy a diagnózis kimondásához két, poliszisztémás autoimmun betegségre jellemző klinikai tünet és egy nem szervspecifikus autoantitest jelenléte szükséges (1. táblázat).
 

1. táblázat. A nem differenciált collagenosis diagnosztikai kritériumai. A nem differenciált collagenosis diagnózisa két klinikai tünet és egy nem szervspecifikus autoantitest jelenléte esetén mondható ki. 

ANA: antinuclearis antitest

Kórlefolyás

A betegek kórlefolyásával kapcsolatban jelenleg két álláspontot kell megemlíteni.

Az egyik értelmezés szerint a nem differenciált collagenosis önálló kórforma, ahol poliszisztémás autoimmun betegségre sajátos tünetek és immunszerológiai eltérések vannak, újabbak nem jelentkeznek, a meglévő tünetek megmaradnak a nem differenciált collagenosis stádiumában, és nem fejlődnek tovább definitív poliszisztémás autoimmun betegségbe (24). A nem differenciálódó NDC-t stabil nem differenciált collagenosisnak nevezték, szemben azzal, amikor a nem differenciált collagenosis definitív autoimmun kórképbe ment át. Véleményüket 91, nem differenciált collagenosisos beteg megfigyelésére alapozták, akik közül 79 beteg az 1-22 éves követési időszak során ebben a stádiumban maradt, és 12 betegnél a differenciálódást csak SLE irányában észlelték. Tünetekben és autoantitest-profilban nem találtak különbséget a stabil nem differenciált collagenosisos és azon betegek között, akiknél a klinikum SLE-be ment át.

A másik álláspont szerint a nem differenciált collagenosis bármelyik típusú poliszisztémás autoimmun kórkép irányában differenciálódhat. Williams és Alarcon-Segovia 115, nem differenciált collagenosisos beteget 10 éven át követett (22). A betegek 60%-a a nem differenciált collagenosis stádiumában maradt, 22%-a mutatott progressziót az ismert definitív poliszisztémás autoimmun kórképek valamelyik típusába, és a betegek 18%-ánál észleltek remissziót.

Saját megfigyeléseink megerősítik Alarcon-Segovia megállapításait, és bizonyítják azt, amit Petrányi Gyula már 1961-ben megfogalmazott:

1. A nem differenciált collagenosis bármelyik típusú poliszisztémás autoimmun betegség előfázisát jelentheti. A klinikai tünetek és a szerológiai eltérések együttese adja meg az irányultságot.

2. A nem differenciált collagenosis nem stabil, hanem dinamikus állapot, ami

 

1. ábra. Klinikai tünetek, laboratóriumi és szerológiai jellemzők. A nem differenciált collagenosisban szenvedő 665 betegünk 1994-1999 közötti követése során kapott adatok a betegszám százalékában.  

ANA: antinuclearis antitest; CNS: központi idegrendszeri tünetek

Magunk 1994-1999 között 665, nem differenciált collagenosisos beteg sorsát követtük (25). A betegek klinikai tüneteit az 1. ábrán tüntettük fel. A 665, nem differenciált collagenosisos beteg közül 82-nél (12,3%) a tünetek visszafejlődtek, és az ötéves követési időszakban nem is jelentkeztek újra, 353 (53,1%) maradt a nem differenciált collagenosis stádiumában, 230 betegnél (34,6%) definitív poliszisztémás autoimmun betegség alakult ki (28 SLE, 26 kevert kötőszöveti betegség, 19 szisztémás sclerosis, 45 primer Sjögren-szindróma, 3 polymyositis/dermatomyositis, 87 rheumatoid arthritis, 22 szisztémás vasculitis).

Az NDC-stádiumból a poliszisztémás autoimmun betegségbe történő differenciálódás üteme a nem differenciált collagenosis állapot fennállásának első két évében volt a legnagyobb (70%), majd évente 3-4%-ban alakult ki poliszisztémás autoimmun betegség. Hasonló eredményekről számoltak be Danieli és munkatársai is (26). Általában elmondható, hogy tíz éven át fennálló NDC-periódus után minimálisra csökken a progresszió esélye.

A betegek követése, az új tünetek és az újonnan észlelt szerológiai eltérések összevetése, a statisztikai elemzések alapján nagy valószínűséggel válasz adható arra a kérdésre is, hogy az NDC kórállapot milyen típusú poliszisztémás autoimmun betegség felé alakul.

A nem differenciált collagenosisból leggyakrabban SLE, rheumatoid arthritis, primer Sjögren-szindróma, kevert kötőszöveti betegség vagy szisztémás sclerosis alakul ki (27, 28). Az NDC-állapot követésének alapvető célja, hogy minél korábban felismerjük a poliszisztémás autoimmun kórképet (amennyiben az egyáltalán kialakul). A tünetek jellegét, valamint a laboratóriumi, immunszerológiai eltéréseket figyelembe véve a tapasztalat alapján is nagy valószínűséggel megmondható, hogy milyen típusú kórkép irányában alakul a klinikai kép. Például fiatal nőbetegnél más okkal nem magyarázható láz, ismétlődő pleuritisek, a vizeletben észlelt proteinuria, különösen, ha leukopeniával együtt jelentkezik, SLE irányába tereli a gyanút (27, 28). Sclerodactylia vagy nyelési panaszokat okozó nyelőcsőmotilitás-zavar esetén szisztémás sclerosisra gondolunk. Reichlin és mások megfigyelései szerint az izolált Raynaud-jelenség és anticentromer vagy anti-topoizomeráz elleni antitestek jelenléte ugyancsak a szisztémás sclerosis első megnyilvánulása lehet (29, 30). Más okkal nem magya-rázható szem- és szájszáradás leggyakrabban a Sjögren-szindróma első jele. Kézkisízületekre lokalizálódó polyarthritis anti-RNP-pozitivitással kevert kötőszöveti betegségre hajlamosító állapot lehet.

Saját megfigyelésünk szerint a láz és az anti-DNS-pozitivitás szorosan összefüggött az SLE-be való átmenettel; arthritis és anti-RNP autoantitest jelenléte a kevert kötőszöveti betegséggel, Raynaud-jelenség és ANF-nucleolaris-pozitivitás a szisztémás sclerosissal, xerostomia/xerophthalmia és anti-SSA/SSB-pozitivitás a primer Sjögren-szindrómával mutatott összefüggést. Polyarthritis és reumafaktor-pozitivitás egyidejű észlelésekor rheumatoid arthritisre kell gondolni (2. táblázat) (25).

2. táblázat. A nem differenciált collagenosist követően poliszisztémás autoimmun kórképben szenvedő betegek klinikai és immunszerológiai eltérései (1994-1999). 

* Fisher-teszt 
ANA: antinuclearis antitest; Anti-RNP: anti-ribonukleoprotein; Anti-SSA/SSB: Sjögren-szindrómával öszszefüggő antigén A/antigén B elleni antitest; RF: reumafaktor; SLE: szisztémás lupus erythematosus

A beteg ekkor még a nem differenciált collagenosis stádiumában van, de már olyan mérvű az elkötelezettség definitív poliszisztémás autoimmun kórkép felé, amelynek alapján megfelelő körülmények között - tapasztalt gondozói háttér mellett - már megengedett esetleg, hogy használjuk a "nem differenciált collagenosis-valószínű SLE", "nem differenciált collagenosis-valószínű progresszív szisztémás sclerosis", "nem differenciált collagenosis-valószínű kevert kötőszöveti betegség", "nem differenciált collagenosis-valószínű Sjögren-szindróma" terminológiát.

Kezelés

A betegeket a nem differenciált collagenosis stádiumában is kezelni kell. Recidív pleuritis, pericarditis, rash, fotoszenzitív bőrtünet, vasculitisek, erythema nodosum, panniculitis, leukocytoclasticus vasculitisek, nem szteroid gyulladásgátló készítményre nem reagáló synovitis esetén kortikoszteroid és szükség szerint citosztatikum adása jön szóba. Ezzel párhuzamosan természetesen alapvető a differenciáldiagnosztikában felmerülő egyéb tényező (gyulladás, neoplasia) kizárása is.
 

Összegzés

Olyan sajátos immunológiai eltérés, ami a nem differenciált collagenosisra jellemző lenne - és amelynek alapján NDC volna véleményezhető - nincsen. A családvizsgálatok, a markerantitestek specificitásának növelése, a DNS-csipek alkalmazása mellett keresni kell az egyes poliszisztémás autoimmun kórképek korai jellemzőit, a genetikai hátteret, a tolerancia változását, hogy minél korábbi szakban behatároljuk a
kialakulóban lévő poliszisztémás autoimmun betegséget.

IRODALOM

  1. Swaak AJ, van den Brink HG, Smeenk RJ, et al. Systemic lupus erythematosus. Disease outcome in patients with a disease duration of at last 10 years: second evaluation. Lupus 2001;10:51-8.
  2. Gulco PS, Reveille JD, Koopman WJ, Burgard SL, Bartolucci AA, Alarcon GS. Survival impact of autoantibodies in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol 1994;21:224-8.
  3. Mitchell DM, Spitz PW, Young DY, Blonch DA, McShane DJ, Fries JF. Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:706-14.
  4. Altman RD, Medsger TA Jr, Bloch DA, Michel BA. Predictors of survival in systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1991;34:403-13.
  5. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-24.
  6. Fox RI, Robinson CA, Curd JG, Kozin F, Howell FV. Sjogren's syndrome. Proposed criteria for classification. Arthritis Rheum 1986;29:577-85.
  7. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med 1975;292:344-7.
  8. Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1980,23,581-90.
  9. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271-7.
  10. Swaak AJ, van de Brink H, Smeenk RJ, Manger K, et al. Incomplete lupus erythematosus: results of a multicentre study under the supervision of the EULAR Standing Committee on International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Rheumatology (Oxford) 2001;40:89-4.
  11. Jenette JC, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Arthritis Rheum 1994; 37:187-89.
  12. Alarcon-Segovia D, Villarreal M. Classification and diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. In: Kasukawa R and Sharp GC. Mixed connective tissue disease and anti-nuclear antibodies.. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1987. p 33-40.
  13. Kallenberg CG. Overlapping syndromes, undifferentiated connective tissue disease, and other fibrosing conditions. Curr Opin Rheumatol 1993;5:809-15.
  14. Alarcon GS, Willkens RF, Ward JR, et al. Early undifferentiated connective tissue disease. IV. Musculoskeletal manifestations in a large cohort of patients with undifferentiated connective tissue diseases compared with cohorts of patients with well-established connective tissue diseases: followup analyses in patients with unexplained polyarthritis and patients with rheumatoid arthritis at baseline. Arthritis Rheum 1996;39:403-14.
  15. Kallenberg CG. Overlapping syndromes, undifferentiated connective tissue disease, and other fibrosing conditions. Curr Opin Rheumatol 1995;7:568-73.
  16. LeRoy EC, Maricq HR, Kahaleh MB. Undifferentiated connective tissue syndromes. Arthritis Rheum 1980;23:341-3.
  17. Mukerji B, Hardin JG. Undifferentiated, overlapping, and mixed connective tissue diseases. Am J Med Sci 1993;305:114-9.
  18. Alarcon GS, Williams GV, Singer JZ, et al. Early undifferentiated connective tissue disease.I. Early clinical manifestation in a large cohort of patients with undifferentiated connective tissue disease compared with cohorts of well established connective tissue disease. J Rheumatol 1991;18:1332-39.
  19. Szegedi Gy. Az autoimmun betegségek csoportosításának és társulásának problémái. Magyar Belorv Arch 1998;51:233.
  20. Petrányi Gy. Nem differenciált collagenbetegség. Orv Hetil 1961;102:1585.
  21. Szegedi Gy és munkatársai. Gondolatok a Nem Differenciált Collagenosisról (NDC), illetve a Nem Differenciált Autoimmun Syndromáról (NAS). Orv Hetil 1990;131:1735.
  22. Williams HJ, Alarcon GS, Joks R, et al. Early undifferentiated connective tissue disease (CTD). VI. An inception cohort after 10 years: disease remissions and changes in diagnoses in well established and undifferentiated CTD. J Rheumatol 1999;26:816-25.
  23. Williams HJ, Alarcon GS, Neuner R, et al. Early undifferentiated connective tissue disease. V. An inception cohort 5 years later: disease remissions and changes in diagnoses in well established and undifferentiated connective tissue diseases. J Rheumatol 1998;25:261-8.
  24. Mosca M, Tavoni A, Neri R, Bencivelli W, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases: the clinical and serological profiles of 91 patients followed for at least 1 year. Lupus 1998;7:95-100.
  25. Bodolay E, Szegedi Gy. Nem differenciált collagenosisban szenvedő betegek 5 éves követésével nyert megfigyelések: 578 beteg klinikai és immunszerológiai sajátossága, kórlefolyás, terápia. Orv Hetil 2002;143:3.
  26. Danieli MG, Fraticelli P, Salvi A, Gabrielli A, Danieli G. Undifferentiated connective tissue disease: natural history and evolution into definite CTD assessed in 84 patients initially diagnosed as early UCTD. Clin Rheumatol 1998;17:195-201.
  27. Calvo-Alen J, Alarcon GS, Burgard SL, Burst N, et al. Systemic lupus erythematosus: predictors of its occurrence among a cohort of patients with early undifferentiated connective tissue disease: multivariate analyses and identification of risk factors. J Rheumatol 1996;23:469-75.
  28. Clegg DO, Williams HJ, Singer JZ, Steen VD, et al. Early undifferentiated connective tissue disease. II. The frequency of circulating antinuclear antibodies in patients with early rheumatic diseases. J Rheumatol 1991;18:1340-3.
  29. Reichlin M. Antibodies to defined antigens in the systemic rheumatic diseases. Bull Rheum Dis 1993;42:4-6.
  30. Bulpitt KJ, Clements PJ, Lachenbruch PA et al. Early undifferentiated connective tissue disease: III. Outcome and prognostic indicators in early scleroderma (systemic sclerosis) Annals of Internal Medicine 1993;118:602-9.


Undifferentiated connective tissue disease

Undifferentiated connective tissue disease (UCTD) is a term used by many authors to define a group a diffuse connective tissue disorders that lack definitive characteristics of any particular well-defined disorder. UCTD was diagnosed if the patients had at least two clinical symptoms and their sera contained one type of the anti nuclear antibody. Six hundred and sixty five patients with UCTD were followed between 1994 and 1999. The presence of the fever and anti-DNS antibodies correlated with SLE, arthritis/arthralgia and anti-RNP antibodies with MCTD, Raynaud phenomenon and ANA positivity with scleroderma, xerostomia/xerophtalmia and anti-SSA/SSB antibodies with Sjögren' syndromes, rheumatoid factor positivity and polyarthritis with rheumatoid arthritis. In conclusion, the UCTD represents a dynamic phase, one part of the patients show progression to definite connective tissue diseases, one part show regression, and on part of the patients stay in UCTD phase.

Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1):11-15.

Correspondence: DR. BODOLAY EDIT: Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Immunológiai Tanszék, 4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22., telefon: 06 (52) 411-717, fax: 06 (52) 314-091, e-mail: bodolai@iiibel.dote.hu
 
undifferentiated connective tissue disease (UCTD), definitive connective tissue disease, follow-up, symptoms, autoantibodies