ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
Az öregedés szerepe az autoimmunitás etiológiájában
Semsei Imre, Zeher Margit, Bakó Gyula
 
 
 
 


DR. SEMSEI IMRE (levelező szerző), DR. ZEHER MARGIT, DR. BAKÓ GYULA, Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, 4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22., telefon/fax: (52) 411-717/5599, e-mail: semsei@iiibel.dote.hu

Magyar Immunol/Hun Immunol 2002;1 (4): 15-20.

Érkezett: 2001. november 18.
Elfogadva: 2002. április 1.



ÖSSZEFOGLALÁS

A betegségek több típusa - köztük néhány autoimmun betegség is - kapcsolható az általános öregedési folyamatokkal, hiszen ezek a betegségek jól meghatározható, idősebb életkortartományban jelentkeznek a legfrekventáltabban.

A szervezet immunvédekezése egyrészt a külső ágensek ellen irányul, másrészt pedig belső, egyes nemkívánatos változások gátlását segíti elő. Ezen belül azonban különbséget kell tennünk a normális (fiziológiás) folyamatok és az autoimmun betegségek között, jóllehet mindkettőre hatnak az öregedés általános folyamatai. Az autoimmun betegségek etiológiája egyik kulcselemének tűnik a thymus és annak öregkori változásai, bár más sejttípusok és ezek öregedése is jelentős szerepet játszhat. Mind a fiziológiás autoimmunitásnak, mind pedig az autoimmun betegségeknek fontos tényezői a spontán genetikai instabilitás, az öregedés során szerzett genetikai változások, valamint a szervezet információs szintjében bekövetkezett öregedéssel kapcsolt változások együttese. Azonban míg a fiziológiás autoimmunitást többnyire természetes faktorok irányítják - mint az általános öregedés és az apoptosis -, addig a primer autoimmun betegségeket viszont főleg az öregedés által felerősített genetikai instabilitás segítheti elő

öregedési folyamat, autoimmunitás, La autoantigén, apoptosis, genetikai instabilitás


Egyes betegségek összekapcsolódnak az idősebb korral, ezért elképzelhető, hogy magával az öregedés általános folyamatával is öszszefüggésben állnak (1, 2). Többek között a malignus és az autoimmun betegségek egyes típusai fokozottabban jelentkeznek a kor előrehaladtával (3). Az öregedő szervezet egyre fogékonyabb, kiszolgáltatottabb a fertőző betegségekkel szemben, és bizonyos öröklődő betegségek is gyakrabban fordulnak elő idősebb korban. Az említett két betegségtípus - fertőző és öröklött - mellett is vannak betegségek, amelyeknek az öregedés folyamatával közös gyökerei lehetnek, vagy közvetlenül az öregedési folyamat következményei. A malignus elváltozások egyes típusait már eddig is öszszefüggésbe hozták az öregedés gyökereivel (4-6), és az (auto)immun folyamatok változásai is szoros kapcsolatban állnak az öregedési folyamatokkal (7-9). Ennek a cikknek nem az a célja, hogy az immunrendszer öregedését (10) vagy az autoimmunitás folyamatait (11) tekintse át, hanem az, hogy az autoimmunitás etiológiájának és az öregedési folyamatnak a kapcsolatait az eddigiektől eltérő nézőpontból vizsgálja.
 

Az immunvédekezés

Az emberi szervezetnek különböző mechanizmusai vannak a külső és belső károsító faktorok hatásainak kivédésére. Különböző szervek, sejtrendszerek és sejtes mechanizmusok veszik fel a küzdelmet a károsító elemekkel, hogy fenntarthassák a szervezet homeo-sztázisát, adaptációs képességét és az adott információs szintjét. Az egyik legfontosabb védőmechanizmus az immunrendszer, amely egyes környezeti károsító tényezők ellen hat (fertőzések, bizonyos kémiai ágensek stb.) és egy időben a nem kívánt belső komponenseket is eliminálja, hogy fenntartható legyen a szervezet belső integritása (1. ábra). Az autoimmun reakciók kialakulását főleg az utóbbi faktor okozza, de bizonyos környezeti elemek is befolyásolhatják, mint például keresztreaktivitás, mimikri, vagy a külső hatásra megváltozott belső komponensek. Fontos azonban elkülönítenünk az autoimmunitás két ágát, a fiziológiás autoimmunitást és az autoimmun betegségeket. Szükséges ez többek között azért is, mert a kiváltó mechanizmusok folyamatai különböző szabályozási rendszerek befolyása alatt állnak. Erre utal az is, hogy a népességnek csak mintegy 3%-a szenved valamilyen autoimmun betegségben (12), míg a normális clearence a teljes populációnál jelen van.
 

1. ábra. Az immunrendszer és az autoimmun betegségek.
RA: rheumatoid arthritis

 

Az autoimmun betegségeket további két kategóriába oszthatjuk: primer és szekunder formák (csak néhány jellemzőt soroltunk fel az 1. ábrán). A szekunder típust csak átmeneti jellegű és normál immunrendszer jellemzi, s csak ritkán a megváltozott antigének. A primer betegségekben viszont rendszerint örökletes tényezők is szerepet játszanak, valamint olyan faktorok is alakítják a betegségek etiológiáját, mint az öregedés. Mindkét típus közös jellemzője, hogy egyéb tényezőkkel együtt - mint az öregedés által kiváltott faktorok és a fiziológiás clearence hatásai - hozzájárulhatnak más betegségek kialakulásához.
 

Az öregedés befolyása az immunrendszerre

Számos cikket jelentettek már meg az öregedésnek az immunrendszerre gyakorolt hatásáról (13, 14). Az öregedésnek az immunrendszerre kifejtett hatásai mellett azonban számításba kell vennünk más sejttípusokban az öregedés során bekövetkezett eltéréseket is (mint például a neuroendokrin rendszerre kifejtetteket), amelyek további módosító tényezőkként szerepelnek az immunrendszer vonatkozásában is. Mindemellett maga az immunrendszer szintén meglehetősen komplex; több sejttípus vesz részt a folyamatokban, s ezeket a sejteket saját genetikai rendszerük is irányítja a sejt-sejt közötti interakciók mellett. Az öregedés általános folyamatai következtében a szervezet minden része változik az idővel, amelyet a különböző szervek, sejtrendszerek és sejtek funkcióinak általános csökkenéseként észlelünk. Az immunrendszer sejtjei is hasonló változáson mennek át, mint a szervezet más sejttípusai, és ez az immunfolyamatok általános változásában ölt testet. Bizonyos káros tényezők hatásai azonban akkumulálódhatnak a kor előrehaladtával (mint a genom mutációi is), de némely folyamat fokozódik a növekvő korral (mint például a csontritkulás).
 

2. ábra. Az öregedés hatása a thymusra és az antigénrepertoárra.
fel: növekedés, le: csökkenés, háromszög: változás

 

Az öregedő thymus (15) szerepét jelentősnek tartják az immunsejtek differenciációjának és szelekciójának korfüggő változásában (2. ábra). Számos kutató úgy véli, hogy a thymus involúciója és az ezzel párhuzamos változások a szabályozásban - például a T-sejtekre vonatkozóan - meghatározóak lehetnek (7). A klonális egyensúly megbomlása eredményeként csökken a szervezetnek a külső faktorok elleni védekező képessége, de ugyanakkor növekvő reakciót vált ki a saját komponensek ellenében. Tehát nemcsak a memóriasejteknek a naiv sejtekhez viszonyított aránya változik az öregedéssel, de növekszik az autospecifikus T-sejtek aránya is. Az antitest-repertoárban bekövetkezett változások miatt a cirkuláló antitestek szintje szintén emelkedik, ami megnövekedett autoimmunitást vonhat maga után. A T-sejt-arányok változása a B-sejteket is befolyásolja, így az aktivált B-sejtek számának növekedését is észleljük, s többek között emelkedik az autoreaktív B-sejtek száma is (16). Ezzel párhuzamosan azonban nem változik az IgM-reaktivitás, míg az IgG-válasz növekszik a kor előrehaladtával (17).

Figyelembe kell vennünk mindezek mellett, hogy a thymus öregedése más sejttípusokra is kihat, s hogy a thymus öregedését az általános öregedési folyamatok mellett számos egyéb tényező is befolyásolja. Ezek egyike programozott jellegű is lehet a neuroendokrin rendszer szabályzásán keresztül, másrészről viszont az immunrendszer sztochasztikus változásainak is megvan a saját jelentősége. Ugyanazok a tényezők hatnak a thymusra, mint az összes többi sejtre is (1, 2). Így tehát az összes sejttípus elsodródik a helyesen differenciálódott állapotától, az információs szintjük általános csökkenése mellett. Ebben az esetben a thymus sejtjei az immunrendszer más sejtjeit is befolyásolják, ami a szervezetben jelentős változásokat hoz létre. Az immunrendszernek az egész szervezet öregedésében betöltött jelentős szerepét felismerve számos immunöregedési hipotézis született (18), amelyekben a szervezet öregedéséért az immunrendszerben bekövetkezett változásokat tették felelőssé. Az immunrendszer öregedése kétségtelenül igen fontos tényező a szervezet szempontjából, azonban az öregedési folyamatok egészén belül annak csak egy részét teszik ki.
 

Az öregedés és az autoimmunitás közös elemei
 

3. ábra. Néhány funkció változásának tendenciája.

 

Az általános immunfunkciók - hasonlóan az egész szervezetben bekövetkezett változásokhoz - csökkenő tendenciát mutatnak az öregedéssel (3. ábra). Emellett az általános tendencia mellett vannak olyan folyamatok is, amelyek nem követik az általános trendet, ahogy ez az autoimmun reakciók esetében is történik. Az immunrendszer működésében bekövetkezett általános romlást mutatja a szervezet külső ágensekkel (vírusok, bakteriális fertőzések stb.) szembeni reakciójának csökkenése is, valószínűleg a szervezet általánosan csökkenő funkcióinak következményeként (változások a génexpresszióban, a fehérjeszintézisben, az intracelluláris környezetben stb.) (1, 2). Az autoimmun reakciók mennyisége azonban növekszik, s ezzel párhuzamosan a szervezet más folyamataiban is bekövetkezik emelkedés, növekedés. E munkán belül csak kettőt említünk: a gének mutációit és az apoptózist. A megnövekedett mértékű apoptózis (19, 20) miatt - amelyet az öregedés által kiváltott nem programozott sejthalál mértékének növekedése is erősít - nő az eltávolítandó sejtkomponensek tömege, ami elvezethet a fiziológiás autoimmun reakciók emelkedéséhez. Ez jól manifesztálódhat az antitesttiter emelkedésében (mint például a nukleáris antitestek esetében [21]), és ezeket a reakciókat számos fertőzéses folyamat is erősítheti (22). E tendenciák mellett az öregedéssel jelentkező genetikai mutációk számának szaporodása további triggerfaktorként jelenhet meg az antitesttiter növekedésére: ebben az esetben azonban az antitest-repertoár is változik. Mindezek a változások azonban nem feltétlenül vezetnek autoimmun betegségek megjelenéséhez.

Számos példa mutatja, hogy öröklődő autoimmun betegségeket genetikai tényezők is kiválthatnak (23). Így az öregedés által provokált genetikai változások (24) is fontos szerepet játszhatnak a triggerelő faktorokra  való tekintet nélkül is (triggerelő faktorok például külső környezeti tényezők, ahogy az UV-sugárzás is; belső faktorok, mint a szabad gyökök és a genom "fluid" karaktere). A következő példa azt mutatja be, hogyan játszhat szerepet egy genetikai mutáció az autoimmun betegség kialakulásában.
 

    

4. ábra. Az La autoantigén genetikai variációi. 
a. Az La-mRNS három variációja és a három pszeudogén szerkezete a 7-es exon forrópont régiójában lévő eltérésekkel. 
b. Az La fehérjék, amelyek a normál oligoA szakasszal rendelkező mRNS-ből íródtak át, illetve amelyek a +A és a -A mutáció következményeként jöttek létre.

 

Már régóta sejtik, hogy az autoantitesteknek nemcsak diagnosztikai szerepük van, de szerepet játszhatnak autoimmun betegségek patomechanizmusában is. Az La autoantigénről (25) is azt gondolják, hogy bizonyos autoimmun betegségek - mint a Sjögren-szindróma, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) stb.- etiológiájában részt vehet. Az La autoantigént mára már meglehetősen jól karakterizálták (26-28), és úgy tűnik, hogy az La gén különböző mRNS-splicing variánsait (4. a ábra) különböző faktorok szabályozzák (29), amelyek az általános és a specifikus reakciókhoz kapcsolódnak. Az La gén három pszeudogénjét is izolálták, ami azért fontos, mert rámutatott az mRNS-ek 7-es exonjában jelen lévő oligoA forrópontrégió jelentőségére. Bebizonyították, hogy Sjögren-szindrómában és SLE-ben szenvedő betegek perifériás vérének lymphocytái valóban hordoznak mutációt ebben a régióban (30-32). Ezen mutációk következményeit szemlélteti a 4. b ábra, az átíródó La fehérjék vonatkozásában. Mind a -A, mind pedig a +A mutáció olyan, a C-terminálisnál csonkolt La fehérje keletkezéséhez vezet, amelyek a magszignált is elveszítették. A +A mutáció esetében kriptikus epitóp keletkezik, míg a -A mutációnál neoepitóp alakul ki a mutációk következményeként. Így tehát mindkét variáns autoimmun reakciók kiváltását eredményezheti.

Az öröklött genetikai problémákhoz hasonlóan, az öregedéssel megváltozott genetikai apparátus is autoimmun reakciók kiváltását eredményezheti. Az idő előrehaladásával mind több és több, korral kialakult változás alakítja a genomot, és ezek a változások például olyan funkcionális változásokkal is járhatnak, mint az La autoantigén megjelenése. Talán nem ez az egyetlen speciális eset, amely az immunrendszer egy elemének jelentős változását vonja maga után. További vizsgálatok eredményei igazolhatják, hogy ez a jelenség talán sokkal általánosabb, mint azt eddig gondoltuk.
 

Következtetések

  1. Az immunrendszerben bekövetkezett változások a szervezet öregedésének csak egy részéért felelősek.
  2. A thymus jelentős szerepet játszhat a szervezet teljes immunrendszerének öregedésében.
  3. A megnövekedett fiziológiás autoimmunitás többnyire a fokozott mértékű apoptózis és a kor előrehaladtával növekvő sejtpusztulás eredménye.
  4. Több autoimmun betegség is lehet olyan genetikai változás eredménye, amelyet vagy a genom "fluiditása", vagy az öregedéssel jelentkező általános változások váltanak ki.

Ennek a munkának a létrejöttét az FKFP (447/2000) és az ETT (24/2000) pályázatok is elősegítették.

IRODALOM

  1. Semsei I. On the nature of aging. Mech Ageing Dev 2000;117:93-108.
  2. Semsei I. Az öregedés betegsége. Magy Belorv Archiv 2002;55:3-13.
  3. Beeson PB. Age and sex associations of 40 autoimmune diseases. Amer J Med 1997;96:457-62.
  4. Cutler RG, Semsei I. Development, cancer and aging: Possible common mechanisms of action and regulation. J Gerontol Biol Sci 1989;44:B25-34.
  5. Semsei I, Cutler RG. Cancer and aging: possible common mechanisms of oxyradicals in destabilizing proper gene regulation: In: Robert L, Hofecker G (eds). The theoretical bases of aging research. Wien: Facultas Verlag; 1989. p. 110-4.
  6. Semsei I, Ma S, Cutler RG. Tissue and age specific expression of the proto-oncogene myc family throughout the life span of the C57BL/6J mouse strain. Oncogene 1989;4:465-71.
  7. Rose NR. Thymus function, ageing and autoimmunity. Immunol Lett 1994;40:225-30.
  8. Hartwig M. On age-related autoimmunity. Autoimmunity 1992;11:289-90.
  9. Schoenfeld Y. Ageing, autoantigen specific T cells, involution of the thymus, autoimmunity and autoimmune diseases. Autoimmunity 1991;8:251-6.
  10. Hodes RJ. Aging and the immune system. Immunol Rev 1997;160:5-8.
  11. Schoenfeld Y. The decade of autoimmunity. Amsterdam: Elsevier; 1999.
  12. Feltkamp TEW. The mystery of autoimmune diseases: In: Schoenfeld Y (ed.). The decade of autoimmunity. Amsterdam: Elsevier; 1999. p. 1-5.
  13. Cinader B, Globerson A, Rose NR, et al. Special issue ageing papers. Immunol Lett 1994;40:213-89.
  14. Parham P. Aging and the immune system. Immunol Rev 1997;160:5-184.
  15. Mariotti S, Francheschi C, Cossarizza A, Pinchera A. The aging thyroid. Endocrine Rev 1995;16:686-715.
  16. Ben-Yehuda A, Szabo P, Weksler ME. Age-associated changes in the B-cell repertoire: effect of age on RAG-1 gene expression in murine bone marrow. Immunol Lett 1994;40:287-9.
  17. Marchalonis JJ, Kaymaz H, Schluter SF, Yocum DE. Human antibodies to a synthetic putative t cell receptor beta-chain idiotype: expression in autoimmunity and aging. Exp Clin Immunogenet 1993;10:1-15.
  18. Walford RL. Maximum Life Span. New York: Norton; 1983.
  19. Higami Y, Shimokawa I, Tomita M, Okimoto T, Koji T, Kobayashi N, et al. Aging accelerates but life-long dietary restriction supresses apoptosis-related Fas expression on hepatocytes. Am J Pathol 1997;151:659-63.
  20. Liu JJ, Peng L, Bradley CJ, Zulli A, Shen J, Buxton BF. Increased apoptosis in heart of genetic hypertension, associated with increased fibroblasts. Cardiovasc Res 2000;45: 729-35.
  21. Xavier RM, Yamauchi Y, Nakamura M, Tanigawa Y, Ishikura H, Tsunematsu T, et al. Antinuclear antibodies in healthy aging people: a prospective study. Mech Ageing Dev 1995;78:145-54.
  22. Jassel SV, Ardill JE, Fillmore D, Bamford KG, O'Connor FA, Buchanan KD. The rise in circulating gastrin with age is due to increases in gastric autoimmunity and Helicobacter pylori infection. Q J Med 1999;92:373-7.
  23. Peterson P, Nagamine K, Scott H, Heino M, Kudoh J, Shimizu N, et al. APECED: a monogenic autoimmune disease providing new clues to self-tolerance. Immunol Today 1998;19:384-6.
  24. Strehler BL. Genetic instability as the primary cause of human aging. Exp Gerontol 1986;21:283-319.
  25. Pruijn GJM, Slobbe RL, Venrooij van WJ. Structure and function of La and Ro RNPs. Mol Biol Rep 1990;14:43-8.
  26. Bachmann M, Pfeifer K, Schröder HC, Müller WEG. Characterization of the autoantigen La as a nucleic acid-dependent ATPase/dATPase with melting properties. Cell 1990;60:85-93.
  27. Tröster H, Metzger T, Semsei I, Schwemmle M, Bachmann M. One gene, two transcripts: Isolation of an alternative transcript encoding for the autoantigen La/SS-B from a library of a patient with primary Sjögren's syndrome. J Exp Med 1994;180:2059-67.
  28. Grölz D, Bachamnn M. The nuclear autoantigen La/SS-associated antigen B: one gene, three functional mRNAs. Biochem J 1997;323:151-8.
  29. Grölz D, Tröster H, Semsei I, Bachmann M. Analysis of expression of the gene coding for the nuclear autoantigen La/SS-B using reportergene construct. Biochim Biophys Acta 1998;1396:278-93.
  30. Bachmann M, Tröster H, Bartsch H, Grölz D. A frame shift mutation in a hot spot region of the nuclear autoantigen La (SS-B). J Autoimmun 1996;9:747-56.
  31. Bachmann M, Grölz D, Bartsch H, Klein RR, Tröster H. Analysis of expression of an alternative La (SS-B) cDNA and localization of the encoded N- and C-terminal peptides. Biochem Biophys Acta 1997;1356:53-63.
  32. Urbán L, Bessenyei B, Zeher M, Kiss E, Szegedi Gy, Bachmann M, et al. Mutation in the exon 7 of La autoantigen in a SLE patient. (In press.)


On the role of aging in etiology of autoimmunity

Several types of diseases, among others autoimmune illnesses, could be coupled with the general processes of aging. The two-edged sword of the immune defense is directed once against environmental attacks and on the other side against the self. However, one has to make a difference between normal (physiological) clearance and autoimmune diseases, although both sides of autoimmunity are influenced by the general processes of senescence. Aging of the thymus seems to be one of the key elements of the etiology of autoimmunity, although other cell types and their aging also play a substantial role in this process. The spontaneous genetic instability, the acquired genetic mutations due to aging and the age-related alterations of the information level of the body together may be important elements of the patomechanism of both the physiological autoimmunity and the autoimmune diseases. Nevertheless, physiological autoimmunity seems to be directed mostly by natural factors (such as aging and apoptosis) but primary autoimmune diseases may be caused by genetic instability that is enhanced by aging as well.
 
Magy Immunol/Hun Immunol 2002;1(4):15-20.

Correspondence: DR. SEMSEI IMRE, DR. ZEHER MARGIT, DR. BAKÓ GYULA, Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, 4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22., telefon/fax: (52) 411-717/5599, e-mail: semsei@iiibel.dote.hu
 
aging process, autoimmunity, La autoantigen, apoptosis, genetic instability