RÖVID KÖZLEMÉNY
A nagy dózisú intravénás immunglobulin-kezelés (IVIG) gyulladásgátló hatásának mechanizmusa immunthrombocytopeniás purpurában
Erdős Melinda, Maródi László
 
 
 

Dr. Erdős Melinda, Dr. Maródi lászló (levelező szerző/correspondent), Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Gyermekgyógyászati Klinika, 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98., telefon: (52) 411-600, fax: (52) 430-323,
e-mail: lmarodi@jaguar.dote.hu

Magyar Immunol/Hun Immunol 2002;1 (1): 26-27.

Érkezett: 2001. október 1.
Elfogadva: 2001. december 10.


Az intravénás immunglobulin (IVIG) -készítmények terápiás indikációs köre az elmúlt években fokozatosan szélesedett. Antitoxikus és antibakteriális hatásuk miatt az immunglobulin-defektussal járó immundeficientiák kezelésén túl az immunglobulin-koncentrátumokat kiterjedten alkalmazzuk autoimmun és gyulladásos betegségek kezelésére is. Az immunglobulin-terápia különösen hatékony olyan autoimmun kórképek esetében, amelyekben a sejtek, a szövetek károsodása autoantitestek termelésének következménye (1). Ilyen betegség az immunthrombocytopeniás purpura (ITP), amelyben a vérlemezkék fokozott pusztulásának oka az IgG-típusú antitestekkel opszonizált vérlemezkék phagocytosisa a kis affinitású FcgammaRIII macrophagreceptoron keresztül.
 
 

1. ábra. A nagy dózisú immunglobulin-terápia hatásának lehetséges mechanizmusai (1-4) immunthrombocytopeniás purpurában. 
1. A B-sejtek immunglobulin-termelésének gátlása, amely a thrombocytaellenes antitestek képződésének csökkenéséhez vezet. 
2. A nagy dózisú immunglobulint több ezer donor plazmájából frakcionálják, ezért az antitestek idiotípusa különböző. Az ellenanyagok megkötése idiotípus-antiidiotípus interakció révén gátolhatja a thrombocytaellenes antitestek kötődését a targetsejthez. 
3. A nagy dózisú immunglobulin az aktiváló FcgammaRIII receptorhoz kötődve megakadályozza a thrombocytaellenes antitestek kötődését a macrophagokhoz. Ezáltal a PIP3-on keresztül megvalósuló macrophagaktiváció és phagocytosis elmarad.  
4. Az FcgammaRIIB gátló receptort expresszáló macrophagok számának fokozása. A nagy dózisú immunglobulin a gátló FcgammaRIIB receptorhoz kapcsolódva gátló szignálmolekulák segítségével megakadályozza a macrophagaktivációt, a vérlemezkék phagocytosisát (2).
IVIG: nagy dózisú immunglobulin; PIP: foszfatidilinozitol-foszfát; SIP: gátló szignálmolekulák; Thr: thrombocyta

 

Számos elképzelés és magyarázat született az intravénás immunglobulin-kezelés hatásmechanizmusával kapcsolatban (1. ábra). Samuelsson és munkatársai ITP-s egerekkel végzett vizsgálatainak eredményei arra utalnak, hogy a nagy dózisú immunglobulin terápiás hatásában fontos szerepet játszik egy gátló Fcgamma-receptor, az FcgammaRIIB expressziójának fokozása a macrophagok felszínén (2). Intravénásan adott thrombocytaellenes antitestekkel thrombocytopeniássá tett egerek esetében a betegség indukcióját megelőzően terápiás dózisban alkalmazott intravénás immunglobulin megakadályozta a thrombocytopeniát. Ezt a hatást az IgG-molekulák Fab fragmentumával nem, csak azok Fc fragmentumaival lehetett kiváltani, ami az Fcgamma-receptorok szerepére utalt. A szerzők adatai szerint a nagy dózisú immunglobulin-kezelés nem az FcgammaRIIB gátló receptorok expresszióját fokozta a macrophagok felszínén, hanem az FcgammaRIIB-t expresszáló macrophagok számát emelte meg 60%-kal. FcgammaRIIB-gén-kiütött egerek esetében vagy FcgammaRIIB-t blokkoló monoklonális antitestek alkalmazásakor a thrombocytaszám-emelkedés nagy dózisú immunglobulin adásakor elmaradt. Az FcgammaRIII gén deletiója ugyanakkor védelmet jelentett az immunthrombocytopeniás purpura kialakulásával szemben (2). A szerzők a nagy dózisú immunglobulin immunthrombocytopeniás purpurában tapasztalható terápiás hatását elsősorban a gátló FcgammaRIIB macrophagreceptor expressziójának fokozásával magyarázták.

Samuelsson és munkatársai munkájukban nem térnek ki a nagy dózisú immunglobulin hatásmechanizmusának molekuláris részleteire. Az immunkomplexek által fenntartott gyulladásos folyamatokban - és valószínűleg nagy dózisú immunglobulin adását követően is - az FcgammaRIII-mediált aktivációs válaszokat a gátló FcgammaRIIB-szignálok ellensúlyozzák (3). A nagy dózisú immunglobulin hatáserősségét a készítmények IgG-dimer-tartalma is befolyásolhatja, amely az előállítás és a tárolás módjától, valamint a donorszámtól függően 5-15% (4). Immunthrombocytopeniás purpurában szenvedő betegek kezelésében a magasabb IgG-dimer-tartalom kedvezőbb lehet, de ez egyben a mellékhatások gyakoriságát is növelheti. Nagy dózisú immunglobulin-expozíciót követően a granulocyták szuperoxidanion-termelésében és a cytosol szabadkalcium-koncentrációjában jelentős növekedés figyelhető meg (5). A granulocytaaktiváció FcgammaRIIA és FcgammaRIII receptorokat blokkoló antitestekkel gátolható. Ez a hatás az immunglobulin-készítmények dimer- és polimertartalmával áll összefüggésben (5).

Samuelsson és munkatársai eredményeit megkérdőjelezheti az a tény, hogy szemben a humán betegeknél alkalmazott eljárással, egérkísérletekben az intravénás immunglobulin adására a betegség indukcióját megelőzően került sor. Mindazonáltal a tanulmány a nagy dózisú immunglobulin eddig még nem ismert, új hatásmechanizmusára hívja fel a figyelmet.

Irodalom

  1. Imbach P, Barandun S, d'Apuzzo V. High dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981;1:1228-31.
  2. Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor. Science 2001;291:484-6.
  3. Clynes R, Maizes JS, Guinamard R, Ono M, Takai T, Ravetch JV. Modulation of immune complex-induced inflammation in vivo by the coordinate expression of activation and inhibitory Fc receptors. J Exp Med 1999;189:179-85.
  4. Teeling JL, Jansen-Hendriks T, Kuijpers TW, de Haas M, van de Winkel JGJ, Hack EC, et al. Threapeutic efficacy of intravenous immunglobulin preparations depends on the immunglobulin G dimers: studies in experimental immune thrombocytopenia. Immunobiology 2001;98:1095-9.
  5. Nemes É, Teichman F, Roos D, Maródi L. Activation of human granulocytes by intravenous immunglobulin preparations is mediated by FcgRIIA and FcgRIII receptors. Pediatr Res 2000;47:357-61.