ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
Az interferon-gamma-aktiváció újszülöttkori sajátosságai macrophagokban
Erdős Melinda, Maródi László
 
 
 
 

DR. ERDŐS MELINDA, DR. MARÓDI LÁSZLÓ: Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Infektológiai és Gyermekimmunológiai Tanszék
4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98., Pf. 32, telefon: (52) 416-841, fax: (52) 430-323, e-mail: lmarodi@jaguar.dote.hu

Magyar Immunol/Hun Immunol 2002;1 (1): 12-18.

Érkezett: 2001. augusztus 10.
Elfogadva: 2001. december 10.



ÖSSZEFOGLALÁS

Újszülöttek és csecsemők esetében a morbiditás és a mortalitás jelentős részben infekciók következménye. Az intra- és extracelluláris kórokozókkal szembeni fogékonyság egészséges újszülöttekre is jellemző. Ennek magyarázata az immunrendszer átmeneti deficientiája, amely ebben az életkorban a legsúlyosabb. Az immunvédekező mechanizmusok újszülöttekre jellemző éretlensége a későbbi életkorokhoz képest számos funkcionális immundeficientiát eredményez; jellemző a T- és B-sejtek antigénekkel és mitogénekkel szembeni csökkent reaktivitása, a plazmasejtekben az IgM-IgG izotípusváltás deficientiája, a komplementrendszer funkcionális kapacitásának éretlensége. Az újszülöttek granulocytái azonos in vitro és in vivo körülmények mellett korábban mutatják a funkcionális elégtelenség jeleit, mint a felnőttek sejtjei. Az újszülöttek T-lymphocytáinak interferon-gamma-termelése csökkent. Ezen defektust súlyosbítja, hogy az interferon-gammával stimulált macrophagok baktériumölő és szuperoxidanion-termelő képessége is deficiens. Az újszülöttek macrophagjainak interferon-gamma-aktivációval szembeni hiporeaktivitása a receptor-ligand kötődést követően aktiválódó jelátvitel zavarával függhet össze. Erre utal, hogy az interferon-gamma által indukált jelátvitelben fontos szerepet játszó STAT1-foszforiláció az újszülöttek phagocytasejtjeiben jelentősen csökkent.

interferon-gamma, interleukin-12, immundeficientia, újszülött


A  postnatalis életben az immunrendszer érése a 10-12. életévig tart. Ezt az időszakot - a szervezet immunkompetenciáját tekintve - átmeneti immundeficientia jellemzi. A postnatalis immunérés periódusában az immunmechanizmusok már működnek, az immunreakciók csaknem mindegyike kimutatható, az immunrendszer funkcionális integritása és protektív működése azonban insufficiens. Az átmeneti immunhiányos állapot az újszülött-korban a legsúlyosabb, így a fertőzések könnyebben alakulnak ki és gyakrabban generalizálódnak, mint később. Gyakori a gyors, fulmináns lefolyás, a helyi gyulladásos válaszreakciók torpidak, a lokális tünetek teljesen hiányozhatnak. A fertőzések klinikai tünetei és jelei elmosottak, nehezen felismerhetők.
 

Az újszülöttkor immunológiai sajátosságai

B-sejt-funkciók

A köldökzsinórvér mononukleáris sejtjei mitogén stimulusra főként IgM-termelő plazmasejtekké differenciálódnak. Az újszülöttek immunrendszere in vivo T-dependens antigénekkel szemben képes IgM, IgG és IgA immunglobulin-izotípus szintetizálására, a termelődő - főként IgM típusú - immunglobulinok szintézisének sebessége azonban elmarad a felnőttekére jellemzőtől. Ennek hátterében az állhat, hogy a CD40-CD40 ligandkapcsolódás funkcionális zavara következtében a plazmasejtekben az IgM-IgG átkapcsolás lassan megy végbe (1).

Vannak olyan antigének, amelyeket az újszülöttek és a fiatal csecsemők immunrendszere még nem képes felismerni. Az élet első heteiben a legsúlyosabb bakteriális fertőzéseket a B csoportú Streptococcus (S.), a Klebsiella (K.) pneumoniae és a Haemophilus (H.) influenzae okozzák. Ezen pyogen kórokozók jellemzője, hogy külső poliszacharidtokkal rendelkeznek, amely T-independens antitestválaszt vált ki. Újszülöttek esetében a T-independens antitestválasz csökkent vagy teljesen hiányozhat, ami magyarázhatja a fent említett mikroorganizmusokkal szembeni fogékonyságot. Az in vivo kimutatható csökkent B-sejt-reaktivitásban nem lehet figyelmen kívül hagyni az IgG típusú, anyai immunglobulinoknak azt a hatását, hogy megkötik az újszülött keringésébe jutott antigéneket, és ezáltal csökkentik az antigénstimulus erősségét.
 

T-sejt-funkciók

Ugyanazon stimulusra a köldökzsinórvér lymphocytái kevesebb interleukin (IL) -2-t, interferon-gammát (IFN-gamma) és IL-12-t termelnek, mint a felnőttek sejtjei (2). Az újszülöttek T-lymphocytái mitogénekkel és hisztokompatibilitási antigénekkel szemben élénk proliferációs választ adnak, antigénstimulációra pedig citotoxikus T-sejtekké differenciálódnak. Az első élethetek során a késői hiperszenzitivitási reakció renyhébb, mint a csecsemőkor későbbi szakaszán, BCG-vakcinával azonban már fiatal újszülött esetében is kiváltható a sejtközvetített immunitás. A természetes ölősejtek (natural killer, NK-sejtek) száma és százalékos aránya az újszülöttek perifériás vérében megegyezik a felnőttekre jellemző értékkel, de ezen sejtek funkcionális aktivitása kisebb.
 

Phagocytasejt-funkciók

Az újszülöttek granulocytáinak alakváltoztató és adherenciaképessége, valamint in vitro kemotaktikus aktivitása csökkent (2). Az egészséges újszülöttek gra-nulocytái képesek az oxigénmolekula gyors metabolizálására, szuperoxid anion és egyéb toxikus oxigéngyökök termelésére. Stresszállapotokban azonban az újszülöttek granulocytái korábban mutatják a funkcionális elégtelenség jeleit, mint a felnőttek sejtjei (2).

A köldökzsinórvérben a monocyták száma két-háromszor nagyobb, mint a felnőttek vérében. Ezek a sejtek különböző stimulusokra csökkent kemotaktikus mozgással reagálnak, phagocyta- és intracelluláris baktériumölő aktivitásukra pedig szelektív deficientia jellemző (3). Az újszülöttek monocytáinak phagocytaaktivitása opszonizált Escherichia (E.) coli-, Staphylococcus (S.) aureus- és S. pyogenes-törzsek esetén megegyezik a felnőttekével, a III-as típusú B csoportú Streptococcusok bekebelezése azonban csökkent mértékű (4). Ez a szelektív phagocytadefektus nem függ össze a kórokozó opszonizáltságával és az opszonophagocytosisban fontos szerepet játszó Fcgamma- és C3b-receptorok számával (4). A köldökzsinórvér és a felnőttvér monocytái által bekebelezett E. coli és S. pyogenes sejten belüli elpusztítása megegyező, az intracelluláris S. aureusszal és B csoportú Streptococcusokkal szembeni baktériumölő képesség azonban újszülöttek esetében csökkent (3, 5).

A lymphocyták által termelt macrophagaktiváló faktoroknak a köldökzsinórvér mononukleáris phagocytáira gyengébb a hatása, mint a felnőttek hasonló sejtjeire. Ez a citokinaktivációval szembeni hiporeaktivitás különösen súlyos IFN-gamma esetében (5-7). Mivel in vivo az interferon-gamma a legfontosabb macrophagaktiváló ágens, e megfigyelés az intracelluláris patogénekkel [például Listeria (L.) monocytogenes, Candida (C.) albicans] szembeni újszülöttkori fogékonyság hátterének megértése szempontjából különösen fontos.

Komplementfunkciók

A haemolyticus komplementaktivitás, ugyanúgy, mint a klasszikus komplementút komponenseinek szintje az újszülöttek szérumában az anyai értékek 50-60%-ának és az egészséges felnőtt kontrollcsoport értékeinek 70-90%-ának felel meg (4). A születéskor mért összkomplement-aktivitás és az egyes komponensek szintje az intrauterin szintézist tükrözik, mivel a komplementfehérjék nem jutnak át a humán placentán.

Az újszülöttek szérumában az alternatív komplementút fehérjéi a klasszikus komponensekhez viszonyítva is kisebb koncentrációban vannak jelen. A komplement alternatív reakcióútja kiváltható az újszülöttek szérumában, de ennek funkcionális aktivitása sokkal inkább elmarad a felnőttek szérumának aktivitásától, mint a klasszikus úté (4). Azon mikroorganizmusok, amelyek opszonizációjához klasszikus komplementaktiváció szükséges, újszülöttszérum jelenlétében jól fagocitálódnak. Ezzel szemben az olyan baktériumokat, amelyeknek opszonizációja az alternatív reakcióúttól függ (például E. coli), újszülöttszérum jelenlétében a phagocytasejtek egyáltalán nem vagy csak igen kis mértékben fagocitálják (4).
 

Az intracelluláris kórokozókkal szembeni immunitás

Az intracelluláris kórokozókkal (Mycobacteriumok, Brucellák, Salmonellák, L. monocytogenes és C. albicans) szemben a szervezet védelmében a celluláris immunitás ad rezisztenciát. Ezen mikroorganizmusokkal szembeni hatékony immunvédekezés szoros CD4+ T-sejt-macrophag interakciót feltételez. Ennek létrejöttét a CD4+ T-lymphocyták által termelt és in vivo a leghatékonyabb macrophagaktiváló ágens, az IFN-gamma és a macrophagok által szekretált, a lymphocytaaktivációban meghatározó szerepű IL-12 biztosítja (8).
 

Az IFN-gamma aktivációs út

A sejtmediált immunitás és a macrophagaktiváció legfontosabb regulátora a helper T (TH)-sejtek és az NK-sejtek által termelt IFN-gamma; hatására a macrophagokban új enzimek szintetizálódnak, megváltozik a sejtek anyagcseréje, fokozódik azok tumorsejtölő képessége, mikrobicid kapacitása (9, 10). IFN-gamma hatására a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I-es és II-es molekuláinak expressziója, a citotoxikus T-lymphocyták (CTL) érése, valamint a neutrophil granulocyták aktivitása is fokozódik. Az IFN-gamma növeli számos proinflammatorikus citokin - a tumornekrózis-faktor alfa (TNF-alfa), az IL-1béta, az IL-6, az IL-8, az IL-12 - termelését a macrophagokban.
 

1. ábra. Az IFN-gamma-indukált jelátvitel. Az IFN-gamma kötődése a receptorához aktiválja az a lánchoz asszociált JAK1 és JAK2 proteinkinázokat, amelyek a lánc tirozinfoszforilációjával kötőhelyet hoznak létre a STAT1 protein számára. A STAT1 molekulák foszforilálódnak, homodimereket képeznek, és ily módon aktiválódva bejutnak a sejmagba, ahol az ISRE génszekvenciákon aktiválják az IFN-gammától függő gének expresszióját.
IFN-gamma: interferon-gamma, IFN-gammaR: interferon-gamma-receptor, ISRE: IFN által stimulált válaszelemek (IFN stimulated response element), JAK: Janus-tirozin-kináz, P: foszforilált, STAT: a transzkripció szignáltranszducer- és -aktivációs proteinje (signal transducer and activator of transcription)

 

Az IFN-gamma specifikus receptorához kötődve fejti ki hatását a célsejteken. Az IFN-gamma-receptor (IFN-gammaR) két alegységből épül fel: a 6-os kromoszómán kódolt, ligandot kötő alegység, az IFN-gammaR1 vagy a lánc, valamint a 21-es kromoszómán kódolt, jelátvitelért felelős béta lánc, az IFN-gammaR2 (1. ábra) (11, 12). Az IFN-gamma kötődése a receptorhoz aktiválja az alfa lánc intracelluláris szakaszához asszociált Janus-kináz 1 (JAK1) és JAK2 proteinkinázokat, amelyek az alfa lánc tirozinfoszforilációjával kötőhelyet hoznak létre a transzkripció szignáltranszducer- és -aktivációs proteinje (signal transducer and activator of transcription protein 1, STAT1) számára (13). A STAT1 a nem stimulált sejtek citoplazmájában inaktivált formában van jelen. IFN-gammával aktivált sejtekben a foszforilált IFN-gammaR1-hez kötődő STAT1 molekulák foszforilálódnak, homodimereket képeznek, és ily módon aktiválódva bejutnak a sejtmagba (14). A STAT1 mint transzkripciós faktor az IFN által stimulált válaszelemek (IFN stimulated response element, ISRE) génszekvenciáin aktiválja az IFN-gammától függő gének expresszióját (11, 12).

Az IFN-gamma aktivációs út működéséhez nélkülözhetetlen a p40 és p35 alegységekből felépülő heterodimer IL-12 is (15). Az IL-12-t a mikroorganizmusokat fagocitáló macrophagok termelik. Az IL-12 stimulálja a T- és NK-sejtek működését és fokozza ezen sejtek IFN-gamma-termelését, így központi szerepet játszik a T helper 1 (Th1) -típusú immunválasz és a sejtmediált immunitás létrehozásában (2. ábra) (15). Az IL-12 receptor két alegységből (b1 és b2) áll, amelyek együttesen nagy affinitású receptorkomplexet képeznek a T- és az NK-sejtek felszínén az IL-12 számára (16).
 

2. ábra. Az IFN-gamma aktivációs út. Az intracelluláris patogének hatására aktiválódó mononukleáris phagocytákban fokozódik az IL-12-termelés és -felszabadulás (release). Az IL-12 a T- és NK-sejtek működését stimulálja, fokozza ezen sejtek IFN-gamma-termelését. Az IFN-gamma a mononukleáris phagocytákat aktiválja, növelve számos citokin, így az IL-12 termelését is. Az IL-18 proinflammatiós citokin szintén fontos indukátora a T- és NK-sejtek IFN-gamma-termelésének.
AFB: saválló baktérium (acid fast bacilli), IFN-gamma: interferon-gamma, R: receptor, IL: interleukin, ISRE: IFN által stimulált válaszelemek, JAK: Janus-tirozin-kináz, P: foszforilált, STAT: a transzkripció szignáltranszdúcer- és -aktivációs proteinje

 

Az IL-1 citokincsaládhoz tartozó IL-18 vagy más néven IFN-g-indukáló faktor (IFN-gamma inducing factor, IGIF) egy 1989-ben felfedezett proinflammatorikus citokin, amely hatását az IL-1 receptortól függő (IL-1 receptor related) proteinen (IL-1 Rrp) keresztül fejti ki, és fontos indukátora a T- és NK-sejtek IFN-gamma-termelésének17. Az előzőekben vázolt IFN-gamma aktivációs út működését demonstrálja a 2. ábra.
 

3. ábra. Az IFN-gamaR1 gén szerkezete. 
TM: transzmembrán domain; •: hot spot régió

 

Az IFN-gammaR1 gén szerkezete jól ismert (3. ábra). A gén a 6-os kromoszóma hosszú karján (6q23-q24) található és hét exont tartalmaz. Az 1-5 exonok a receptor extracelluláris domainjét, a 6-os exon a transzmembrán szakaszt, az utolsó, 7-es exon pedig az intracelluláris domaint kódolja. A mutációk többsége deletio vagy insertio. Hot spot régió (a mutációk által leggyakrabban érintett génszekvencia) található az intracelluláris domain egy rövid szakaszán, míg az extracelluláris domain esetén a legtöbb mutáció a 2-es és 3-as exonokban mutatható ki (18, 19).
 

Funkcionális sajátosságok

Újszülöttek esetében a csökkent celluláris immunvédekező képesség nem kvantitatív eltérés - hiszen a köldökzsinórvérben a monocyták száma két-háromszor nagyobb, mint a felnőttek vérében -, hanem számos szelektív funkcionális deficientia következménye.
 

Phagocytasejt-funkciók

Az újszülöttek granulocytáira, monocytáira csökkent kemotaktikus mozgás, valamint a phagocyta- és intracelluláris baktériumölő aktivitás szelektív deficientiája jellemző (3). Újszülöttek és felnőttek IFN-gammával kezelt macrophagjainak mikrobicid kapacitása és szuperoxidanion-termelése szignifikánsan (p<0,01) különbözik, az újszülöttek sejtjei kevésbé aktiválhatók (4., 5. ábra) (5-7).
 

4. ábra. Újszülöttek és felnőttek IFN-gammával kezelt macrophagjainak szuperoxidanion-termelése. A macrophagokat 48 órán át inkubáltuk IFN-gammával. A különbség szignifikáns (p<0,01, varianciaanalízissel). Az újszülöttek sejtjei kevésbé aktiválhatók IFN-gammával, és ez a szuperoxid-termelésben mindegyik citokinkoncentráció esetén kimutatható volt. Az átlag standard hibája <7 mindegyik esetben, n>=5.

5. ábra. Felnőttek és újszülöttek rezidens és 100 E/ml IFN-gammával aktivált macrophagjainak candidacid aktivitása. A macrophagokat (5×106/ml) és a Candida-sejteket (5×106/ml) 60 percig 37 °C-on inkubáltuk, 10% normál humán szérum jelenlétében. Az átlag standard hibája <12 mindegyik esetben, n>=5.

 
 

Csökkent IFN-gamma-termelés

Mitogén stimulációra az újszülöttek aktivált T-sejtjeiben a felnőttekéhez képest kisebb mértékű az IFN-gamma-termelés. Ennek oka az újszülöttek T-sejtjeinek funkcionális éretlensége és a köldökzsinórvér mononukleáris sejtjeinek csökkent mértékű IL-12-termelése (20, 21).
 

IFN-gammával szembeni hiporeaktivitás

A köldökzsinórvér mononukleáris phagocytáinak IFN-gamma által stimulált baktériumölő és oxigén-szabadgyököket generáló képessége jelentősen csökkent (5, 6, 22). Ezen hiporeaktivitás következménye lehet, hogy elégtelen a macrophagok IFN-gamma által stimulált TNF-alfa-termelése is (23). Az IFN-gamma-receptor-expresszió és az affinitás a természetes ligandhoz (125I-IFN-gamma-kötés) ugyanakkor hasonló a felnőttek és az újszülöttek sejtpopulációiban (6). A defektus oka tehát nem a specifikus receptorok kvantitatív vagy funkcionális eltéréseiben keresendő.
 

Az IFN-gamma-indukált jelátvitel defektusa

Permeabilizált sejtekben, áramlásos (flow) citometriával jól vizsgálható az IFN-gamma által indukált jelátvitelben fontos szerepet játszó STAT1-expresszió és -foszforiláció. Anti-STAT monoklonális antitestekkel jelölve az tapasztalható, hogy a STAT1-protein-expresszió újszülöttek és felnőttek monocytáiban és macrophagjaiban hasonló. A köldökvérből izolált, IFN-gammával kezelt mononukleáris phagocytákban azonban a STAT1-foszforiláció szignifikánsan kisebb mértékű, mint a felnőttek sejtjeiben (24). Ezek az eredmények az IFN-gammával indukált jelátvitel újszülöttkori zavarára utalnak és az újszülöttek átmeneti immundeficientiájának molekuláris hátterét világítják meg. A csökkent STAT1-foszforiláció és -aktiváció magyarázatul szolgálhat az újszülöttek intracelluláris patogénekkel szembeni fokozott fogékonyságához.
 

Konklúzió

Az újszülöttkor immunológiai sajátosságainak ismerete az immunbiológiai adaptáció és az újszülöttkorban oly gyakori fertőzések immunpatológiai alapjainak megértése szempontjából egyaránt fontos. Újszülöttkorban az immunreaktivitás feltételezett gyengesé-ge, elégtelensége az immunrendszer fejlődésének élettani sajátságaival függ össze. Szerencsés esetben ezen immundefektusok valóban csak átmeneti jellegűek, de a celluláris és humorális immunválaszokat egyaránt érinthetik. Előbbiek közül az interferon-gamma aktivációs útvonal működése különös figyelmet érdemel. Ha az immunrendszer érése következtében a citokin mediálta jelátvitel hibásan működik, akkor a macrophagaktiváció sem lehet teljes, amely intracelluláris patogének (L. monocytogenes, C. albicans) okozta fertőzések kialakulására hajlamosítja az újszülötteket. Az immunrendszer érése a 10-12. életévig elhúzódik. A gyermekkor folyamán nemcsak a fertőzések kórokozóinak spektruma, hanem az ugyanazon etiológiájú infekciók klinikai képe is megváltozik (például képes lesz a fertőzést egy szervre vagy szervrendszerre lokalizálni), amely az immunmechanizmusok érettségével és az immunreaktivitás fokával áll összefüggésben. A fertőzésekkel szembeni védekezőképesség majd az első évtized vége körül tekinthető minden szempontból teljesnek.

Irodalom

  1. Brugnoni D, Airo P, Graf D, Marconi M, Lebowitz M, Plebani A, et al. Ineffective expression of CD40 ligand on cord blood T cells may contribute to poor immunglobulin production in the newborn. Eur J Immunol 1994;24:1919-24.
  2. Johnston RB Jr. Function and cell biology of neutrophils and mononuclear phagocytes in the newborn infant. Vaccine 1998;16:1363.
  3. Maródi L, Leijh PC, Braat A, Daha MR, van Furth R. Opsonic activity of cord blood sera against various species of microorganism. Pediatr Res 1985;19:433-6.
  4. Maródi L, Leijh Pc, van Furth R. Characteristics and functional capacities of human cord blood granulocytes and momocytes. Pediatr Res 1984;18:1127-31.
  5. Maródi L, Káposzta R, Nemes É. Survival of group B streptococcus type III in mononuclear phagocytes: differential regulation of bacterial killing in cor macrophages by human recombinant gamma interferon and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Infect Immun 2000;68(4):2167-70.
  6. Maródi L, Káposzta R, Campbell DE, Polin RA, Csongor J, Johnston RB Jr. Candidacidal mechanisms in the human neonate. Impaired IFN-gamma activation of macrophages in newborn infants. J Immunol 1994;153:5643-9.
  7. Maródi L, Káposzta R, Johnston RB Jr. Host defense against candida in the human neonate: hyporesponsiveness of neonatal macrophages to activation by interferon-g. In: Bellanti J, Bracci R, Prindull G, Xanthou M (eds.). Neonatal hematology and immunology III. Amsterdam: Elsevier; p. 141-7.
  8. Mills EL. Mononuclear phagocytes in the newborn: Their relation to the state of relative immunodeficiency. Am J Pediatr Hematol Oncol 1983;5:189-98.
  9. Johnston RB Jr. Monocytes and macrophages. N Engl J Med 1988;318:747-52.
  10. Mackaness GB. The mechanism of macrophage activation. In: Mudd S (ed.). Infectious agents and host reactions. Philadelphia: WB Saunders Co.; 1970. p. 61-75.
  11. Newport MJ, Huxley CM, Huston S, Hawrylowicz CM, Oostra BA, Williamson R, et al. A mutation in the interferon-gamma-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N Engl J Med 1996;335:1941-9.
  12. Rashidbaigi A, Langer J.A., Jung V, Jones C, Morse HG, Tischfield JA, et al. The gene for the human immune interferon receptor is located on chromosome 6. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:384-8.
  13. Darnell JE, Kerr IM, Stark GR. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science 1994;264:1415-21.
  14. Shuai K, Schindler C, Prezioso VR, Darnell JE Jr. Activation of transcription by IFN-gamma: Tyrosine phosphorylation of a 91-kD DNA binding protein. Science 1992;258:1808-12.
  15. Trinchieri G. Proinflammatory and immunoregulatory functions of interleukin-12. Int Rev Immunol 1998;16:365-96.
  16. Presky DH, Yang H, Minetti LJ, Chua AO, Nabavi N, Wu CY, et al. A functional interleukin 12 receptor complex is composed of two b-type cytokine receptor subunits. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:14002-7.
  17. Dinarello CA, Novick D, Puren AJ, Fantuzzi G, Shapiro L, Mühl H, et al. Overview of interleukin-18: more than an interferon-gamma inducing factor. J Leukocyte Biol 1998;63:658-64.
  18. Dorman SE, Holland SM. Mutation in the signal-transducing chain of the interferon-gamma receptor and susceptibility to mycobacterial infection. J Clin Invest 1998;101:2364-9.
  19. Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, Lammas D, Dorman SE, Fondaneche MC, Dupuis S, et al. A human IFNGR1 small deletion hotspot associated with dominant susceptibility to mycobacterial infection. Nat Genet 1999;21:370-8.
  20. Wilson CB, Westal J, Johnston L, Lewis DB, Dower SK, Alpert AR. Decreased production of interferon-g by human neonatal cells. J Clin Invest 1986;77:860-7.
  21. Joyner JL, Augustine NH, Taylor KA, La Pine TR, Hill HR. Effects of group B Streptococci on cord and adult mononuclear cell interleukin-12 and interferon-gamma mRNA accumulation and protein secretion. J Infect Dis 2000;182:974-7.
  22. Maródi L. IL-12 and IFN-g deficiencies in human neonates. Pediatr Res 2001;49(3):316.
  23. Burchett SK, Weaver WM, Westall JA, Larsen A, Kronheim S, Wilson CB. Regulation of tumor necrosis factor/cachetin and IL-1 secretion in human mononuclear phagocytes. J Immunol 1988;140:3473-9.
  24. Maródi L, Goda K, Palicz A, Szabó G. Cytokine receptor signaling in neonatal macrophages: defective STAT-1 phosphorylation in response to stimulation with IFN-gamma. Clin Exp Immunol 2001 (in press).


Neonatal activation of interferon-gamma in macrophages

Each individual passes through developmental or transient immunodeficiency due to the immaturity of the immune system in early childhood, expecially in the neonatal period. Therefore, neonates contract infections by intracellular and extracellular microorganisms more easily than older children and adults, and develop more severe disease with a high mortality rate. A number of abnormalities in the neonate’s host defense systems have been described suggesting that the immune system at birth functionally differs from that in adults. Neonatal T and B cells show decreased reactivity to antigens and mitogens and have deficienct IgM-IgG isotype switching. Newborns have decreased functional capacities of the hemolytic complement system. Under the same in vitro and in vivo conditions neonatal granulocytes show functional deficiency earlier than adult cells. Effector mechanisms of the cell-mediated immunity involve activation of macrophages by T helper1 cytokines, particularly interferon-gamma (IFN-gamma). IFN-gamma is the most important macrophage-activating cytokine in vivo. Neonatal T cells express lower levels of IFN-gamma and macrophages are hyporesponsive to activation by this cytokine. This deficiency may be explained by decreased phosphorilation of STAT1 despite comparable expression of STAT1 protein in neonatal and adult macrophages.
Magy Immunol/Hun Immunol 2002;1(1):12-18.

Correspondence: DR. ERDŐS MELINDA, DR. MARÓDI LÁSZLÓ: Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Infektológiai és Gyermekimmunológiai Tanszék
4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98.
e-mail: lmarodi@jaguar.dote.hu
 
interferon-gamma, interleukin-12, immunodeficiency, neonate