ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY
A herediter angioneuroticus oedema patomechanizmusa és az oedema kiváltásában szerepet játszó provokáló tényezők
Farkas Henriette
 
 
 
 


DR. FARKAS HENRIETTE (levelező szerző), Semmelweis Egyetem, Kútvölgyi Klinikai Tömb, Allergológiai és Angiooedema Szakambulancia
1125 Budapest, Kútvölgyi út 4., telefon: (1) 355-1122, fax: (1) 212-9351, e-mail: farkash@kut.sote.hu

Magyar Immunol/Hun Immunol 2002;1 (1): 5-11.

Érkezett: 2001. október 5.
Elfogadva: 2002. január 10.



ÖSSZEFOGLALÁS

A szerző ismerteti az autoszomális domináns öröklődésű herediter angioneuroticus oedema genetikai hátterét, az oedema kialakulásának patomechanizmusát, a folyamatban részt vevő főbb mediátorok jelentőségét, a betegség klinikai tüneteit, kezelését, különös tekintettel a profilaxisra, amelynek alapvető fontosságú eleme a provokáló tényezők kiiktatása. Összefoglalja az oedema kialakulásában szerepet játszó kiváltó tényezőket: a mechanikai traumát, a fej-nyak területén végzett különböző diagnosztikus és műtéti beavatkozások következményeit, a pszichés stressz, a szexuális hormonok és hormonkezelések hatását a betegség lefolyására, az ACE-inhibitorok, valamint az infekciók szerepét, különös tekintettel a Helicobacter pylori-fertőzésre.

herediter angioneuroticus oedema, autoszomális domináns öröklődésű betegség, C1-észteráz-inhibitor, bradikinin, provokáló tényezők


A herediter angioneuroticus oedema (HANO) a C1-észteráz-inhibitor-fehérje (C1-INH) csökkent szintje vagy abnormális működése miatt kialakuló, autoszomális domináns öröklődésmenetű betegség (1). A kórkép előfordulási gyakorisága az eddigi vizsgálatok szerint 1:10 000 és 1:50 000 közötti. A 105 000 dalton molekulatömegű, 478 aminosavból álló C1-észteráz-inhibitor-fehérje a szerpinproteáz-inhibitor szupercsaládba tartozó alfa-2-neuraminoglikoprotein, amely májsejtekben, monocytákban, megakaryocytákban, a placenta sejtjeiben és fibroblastokban termelődik. Biológiai felezési ideje 64 óra (2). Fő funkciója a homeosztatikus plazma-protein kaszkádrendszerek (komplement, véralvadási, fibrinolitikus, kinin) szabályozása. Célproteázai a C1-komplex két alegysége (C1r, C1s), valamint a kallikrein, a plazmin, az aktivált XII. faktor (FXIIa) és az aktivált XI. faktor (FXIa) (3).
 

Genetikai háttér

A C1-észteráz-inhibitor-fehérje génje, amelyet 1986-ban klónoztak, a 11-es kromoszómán található; 17 kilobázis hosszúságú, nyolc exonból áll, és a nyolcadik exon egy jelentős része nem transzlálódó régió. A génhiba következtében a betegségnek két formája alakulhat ki. A herediter angioneuroticus oedema I-es típusában a hibás allélről nem képződik fehérje, így a C1-észteráz-inhibitor szérumkoncentrációja alacsony, míg a II-es típusban a C1-észteráz-inhibitor-fehérje koncentrációja normális vagy kórosan emelkedett, azonban funkcionális aktivitása csökkent. A gén molekuláris sajátosságai miatt instabil, ennek tudható be a sporadikus esetek gyakori előfordulása (a betegek 25%-ánál de novo mutáció észlelhető) (4). A C1-észteráz-inhibitor-gén 17 darab teljes intragenikus, 200-300 bázispár hosszúságú konzervatív DNS-szakaszt, úgynevezett Alu-szekvenciát tartalmaz. (Az Alu-szekvencia onnan kapta a nevét, hogy az Alu1 elnevezésű restrikciós enzim hasítja.) Az Alu-szekvenciák szerepe azért fontos, mert ezeken a szakaszokon gyakran megy végbe DNS-rekombináció, amely a C1-észteráz-inhibitor-génben kóros intragenikus átrendeződéshez vezethet (5). A molekuláris változások jellemzően nagyobb deletiók (DNS-szakasz-kiesések) vagy insertiók-duplikációk, amelyek végeredménye szinte minden esetben az allél működésképtelenné válása, ezáltal I-es típusú herediter angioneuroticus oedema kialakulása. Genetikai instabilitáshoz vezetnek a genomban található CpG-szigetek is. Ilyen dinukleotid található a fehérje aktív centrumában lévő, 444-es arginint kódoló kodonban is (6). A 444-es arginin körüli régióban több pontmutációt, valamint deletiót és insertiót is találtak. Ezek a pontmutációk aminosavcseréhez, ezáltal a fehérje abnormális működéséhez vezetnek. A II-es típusú herediter angioneuroticus oedemában e régió mutációja jellemző (7). A C1-észteráz-inhibitor-gén három helyen is tartalmaz speciális repetitív szekvenciákat, ahol a dupla szálú DNS két szála egymás mellett elcsúszva helytelenül illeszkedhet egymáshoz (8). A három repetitív szekvencia közül egy a 8-as exon nem transzlálódó régiójában helyezkedik el, amelynek mutációi nem járnak funkcionális következménnyel. További kettő viszont az 5-ös exonban található, amelyek mutációi mind I-es, mind II-es típusú herediter angioneuroticus oedema kialakulásához vezethetnek. Az utóbbi években írták le a herediter angioneuroticus oedema III-as típusát, amelyben a szérum C1-észteráz-inhibitor-fehérje-koncentrációja és komplementgátló aktivitása normális, és kizárólag nők esetében fordul elő; így valószínűleg az X-kromoszómához kapcsoltan öröklődik (9). A pontos patomechanizmust nem ismerjük; elképzelhető, hogy a genetikai hiba következtében csökken a C1-észteráz-inhibitor-fehérje egyéb plazmaenzimrendszereket gátló - nem a komplementrendszert érintő - aktivitása. A herediter angioneuroticus oedema különböző típusai a komplementmintázat alapján különíthetők el (1. táblázat).
 

1. táblázat. A szérum komplementfaktorainak jellegzetes változásai az angiooedema herediter és szerzett típusában. 
le: csökkent, fel: emelkedett, n: normális, HANO: herediter angioneuroticus oedema, C1-INH: C1-észteráz-inhibitor-fehérje, konc.: koncentráció; akt.: aktivitás
 

A rohamok mediátorai, klinikai manifesztációk, terápia

A C1-észteráz-inhibitor-fehérje deficientiája esetén a kontaktrendszerek aktiválódása révén olyan vazoaktív anyagok szabadulnak fel, amelyek növelik a vascularis permeabilitást. Ennek következtében az intravascularis térből folyadék áramlik az extravascularis térbe, oedemát okozva. Az oedema kialakulásában a C2-kininnek és a bradikininnek mint két fő mediátornak tulajdonítanak szerepet, a hisztamin nem vesz részt a folyamatban (10). A bradikinin a nagy molekulatömegű kininogénből kallikrein hatására szabadul fel, a kontaktrendszerek aktiválódása során. A prekallikrein aktiválódását a nagy molekulatömegű kininogén consumptiója kíséri. A herediter angioneuroticus oedemás betegek oedemás folyadékában aktív kallikrein detektálható (11, 12). A kallikrein legfőbb inhibitora a C1-észteráz-inhibitor-fehérje, amely in vitro a plazmint is gátolja. A plazmin - mint a fibrinolitikus rendszer fő komponense - hasítani tudja a nagy molekulatömegű kininogént, de önmagában nem képes bradikininfelszabadításra. Emellett a bradikinin-receptor B2-polimorfizmusa is befolyásolhatja az oedema kialakulását (13). A kininszerű peptidek (C2-kinin) a komplementkaszkád klasszikus útjának aktiválódásakor a komplement C2-komponenséből alakulnak ki (14). Ezeknek a vazoaktív peptideknek a speciális antagonistáival hatékonyan befolyásolható az angiooedema kialakulása. Ezt a megállapítást in vitro kísérletek igazolták. Mindezek ellenére a bradikinin-receptor-antagonista szerek emberi kezelés céljára még nem állnak rendelkezésünkre (1. ábra).
 

1. ábra. A C1-észteráz-inhibitor-fehérje hiánya következtében kialakuló angiooedema patomechanizmusának vázlata. 
A C1-észteráz-inhibitor-fehérje mind a négy kaszkádrendszert gátolja az ábrán feltüntetett helyeken. 
Hfa: Hageman-faktor, C1-INH: C1-észteráz-inhibitor-fehérje

 

A C1-észteráz-inhibitor-fehérje-hiánynak szerzett és öröklődő formája ismert. Klinikai tüneteit illetően a két forma azonos, mindkettőt a visszatérő és rohamokban jelentkező subcutan, illetve submucosus lokalizációjú oedemák jellemzik. Az akvirált formában két típust különítenek el. Az I. típusban bizonyos konkomittáló betegségek (lymphoproliferativ kórképek, malignus folyamatok, infekciók, autoimmun betegségek) a komplementrendszer klasszikus útjának fokozott aktiválásával, fokozott consumptio révén idéznek elő C1-észteráz-inhibitor-fehérje-hiányt (15). A II. - úgynevezett autoimmun - típusban a C1-észteráz-inhibitor-fehérje elleni oligo- vagy monoklonális autoantitestek játszanak szerepet (1. táblázat).
 

2. ábra. Subcutan lokalizációjú, kézen megjelenő oedema, amely nem viszket, bőrpír nem kíséri.

3. ábra. Akut hasi oedemás roham alatt kimutatott szabad hasűri folyadék (hasi ultrahangfelvétel).

 

A betegség fő klinikai tünete a bőrön és a nyálkahártyákon visszatérően megjelenő angiooedema (2. ábra). A gége- és a bélrendszer nyálkahártyáján fellépő vizenyő életveszélyes állapotot idézhet elő. A gégében kialakuló oedema rövid időn belül fulladáshoz vezethet, míg a bélrendszer nyálkahártyájára lokalizálódva akut has tüneteit utánozhatja (3. ábra). A betegség - ma is tapasztalható - 25-30%-os mortalitása a diagnosztikai tévedésekkel, a megfelelő kezelés elmaradásával magyarázható.

A herediter angioneuroticus oedema kezelése a roham megelőzéséből és a már kialakult életveszélyes oedemás roham terápiájából áll. A megelőzés a provokáló tényezők kiiktatását és rövid, valamint hosszú távú gyógyszeres kezelést jelent (15). Még számos kérdés megválaszolatlan a gyógyszeres kezelés (antifibrinolitikumok, félszintetikus tesztoszteronszármazékok, C1-észteráz-inhibitor-fehérje-koncentrátum) hatásmechanizmusával és a rohamot kiváltó tényezők vizsgálatával kapcsolatban. Az oedemás rohamok megjelenésének időpontja, gyakorisága, fennállásának időtartama és a roham súlyossága egyénenként változó. Még egy családon belül is jelentős különbségek észlelhetők a klinikai tünetekben. Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a genotípus és a fenotípus között milyen összefüggés áll fenn. A herediter angioneuroticus oedemában szenvedő populáció mutációinak feltérképezése, ezeknek az adatoknak összevetése a klinikummal előrelépést jelenthetnek a betegség pontos patomechanizmusának felderítésében. Ebben lényeges segítséget nyújthat az idén létrehozott Európai HANO Regiszter.
 

Provokáló tényezők

Az egyik leggyakoribb provokáló tényező a mechanikai trauma (57,5%), amely igen csekély mértékű is lehet (16). Triviális dolgok, például gyermekek esetében az írás, különböző játékok folyamatos használata, tompa ütés, felnőttek esetében a gépírás, kerti munka, lovaglás, sőt ritkán a nemi aktus is okozhat oedemát. Szövetroncsolódással, szöveti-mechanikai traumával járó műtéti, diagnosztikus eljárások (fogászati, gégészeti, aneszteziológiai, endoszkópos beavatkozások) is súlyos vizenyőt provokálhatnak (17). A szövetkárosodás során emelkedik az aktivált Hageman-faktor szintje. A szöveti faktor hatására a prekallikreinből kallikrein, a nagy molekulatömegű kininogénből bradikinin szabadul fel, nő a kapillárispermeabilitás, és létrejön az oedema (18). Az aktivált XII. faktor aktiválhatja a koagulációs rendszert is. A koagulációs rendszer fő enzimjének, a trombinnak az aktivációja önmagában nem generál oedemát, de a C1-észteráz-inhibitor-fehérje hiányában növelheti a komplement és a kontaktrendszerek konkomittáló aktivációja során felszabadult vazoaktív anyagok hatását. A trombin, megnövelve a vascularis permeabilitást, elősegíti a bradikininhatás érvényesülését. A herediter angioneuroticus oedema betegségben roham alatt fokozódik a trombin termelődése (19).

A betegség elnevezésében szereplő neuroticus kifejezés és a pszichés megterhelést követően gyakran (28%-ban) kialakuló oedema arra utal, hogy a folyamatban az idegrendszer szerepét is feltételezik. Jól ismert az immunrendszer és az endogén opioidok kapcsolata. Bizonyos vizsgálatok a hypothalamus-hypophysis rendszer szerepét, az immunrendszer és a neuroopiátok kapcsolatát, a béta-endorfinok (BE), béta-lipotropinok hatását feltételezik. Herediter angioneuroticus oedemában szenvedő betegek esetében megváltozik a proopiomelenokortin-szintetizáló sejtek aktivitása, és ez a béta-endorfinok fokozott felszabadulását eredményezi. A béta-endorfin szintje a rohamok alatt magasabb, de egyes betegeknél rohammentes periódusban is kissé emelkedett (20).
 

4. ábra. Az ACE-gátlók hatásmechanizmusa.

 

Az utóbbi években a hypertonia kezelésében széles körben alkalmazott, az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló szerek (ACE-inhibitorok) a betegek kis százalékánál (1-2%-ban) olyan oedemát idézhetnek elő, amely életveszélyes is lehet. (21) Az angiotenzinkonvertáló enzim, amely azonos a kinináz II-vel, a bradikinint metabolizálja és inaktiválja. Az ACE-gátlók alkalmazása során a plazmakininek akkumulálódnak, nő a szérum bradikininkoncentrációja (4. ábra). Herediter angioneuroticus oedemás betegeknél ez még kifejezettebb lehet, hiszen a bradikinin akkumulációja mellett, képződésével is számolnunk kell. Tehát a herediter angioneuroticus oedemás betegek esetében az ACE-inhibitorok potenciális triggerfaktornak tekintendők, így adásuk nem javasolt (22). A herediter angioneuroticus oedemás betegeknek magasvérnyomás-betegség és cardialis betegség kezelésére más hatásmechanizmusú antihipertenzív szer vagy kininhatással nem rendelkező angiotenzin II-receptor-antagonista gyógyszer alkalmazható.
 

A hormonális faktorok szerepe a rohamok kialakulásában

Régi megfigyelés, hogy a szexuális hormonok egyensúlyának változása herediter angioneuroticus oedemás betegeknél vizenyőt idézhet elő. Ezt támasztja alá az a tény is, hogy az első rohamok megjelenése gyakran esik a pubertás idejére. Menstruációval öszszefüggésben is gyakori a rohamok ciklikus változása. A terhesség is változtathatja (csökkentheti vagy növelheti) a rohamok számát. A herediter angioneuroticus oedemás betegeknél gyakrabban jelennek meg ovariumcysták, polycysticus vagy multifollicularis formában. E betegeknél a follicularis cysta folyadékában - hasonlóan a szérumban mért értékekhez - a C1-észteráz-inhibitor-fehérje koncentrációja és aktivitása, a C4-szint szignifikánsan alacsonyabb, mint az egészséges populációban. Az anabolikus szteroiddal végzett megfelelő kezelést követően ezek a cysták visszafejlődhetnek; ez szintén alátámasztja a komplement- és az ovariumfunkció közötti kapcsolatot (23). A női hormonok és az angiooedema közti szoros kapcsolatot bizonyítják azok a közlemények is, amelyekben egy családon belül csak a nőknél előforduló, normális C1-észteráz-inhibitor-fehérje-koncentráció és -funkció mellett kialakuló angiooedemáról számolnak be. A herediter angioneuroticus oedema III. típusára is ez a jellemző (15). Orális contraceptivumok vagy az ösztrogéntartalmú gyógyszerek alkalmazása is provokálhat vizenyőt a koagulációs rendszerben részt vevő proteinek módosításával. A Hageman-faktor aktiválásával, vagy növelésével megváltoztatják a koagulációs és a komplementrendszer egyensúlyát. Ez a folyamat elősegíti a C1-észteráz-inhibitor-fehérje hasítását a target proteázai által. Mivel a C1-észteráz-inhibitor-fehérje expresszióját az androgének fokozzák - ezért profilaktikus hatásúak a félszintetikus tesztoszteronszármazékok -, az orális contraceptivumok (antiandrogén hatásuk révén) a herediter angioneuroticus oedemában szenvedő betegeknél súlyosbíthatják a klinikai tüneteket és fokozhatják a rohamok gyakoriságát. Ezeknek a betegeknek orális contraceptivum adása nem javasolt (24). Érdekes kérdés, vajon van-e olyan hormonális paraméter, amely előrejelzi a rohamok megjelenését, illetve utal azok gyakoriságára is. A hazai HANO Centrumban 73 betegnél elemezve a szexuálhormon-kötő globulin (sexual hormon binding globulin, SHBG) szintje és a rohamok gyakorisága közötti összefüggést, többszörös lineáris regressziós számítással azt találtuk, hogy az SHBG-szint fordítottan arányos a betegeknél az első mérés előtt, egész életükben lezajlott angioneuroticus oedemás rohamaik számával (p=0,046). Ez a negatív irányú összefüggés még erősebbnek bizonyult, ha az SHBG-szint és az első vizsgálat után lezajlott rohamok száma közötti viszonyt vizsgáltuk (p=0,009). Úgy tűnik, az SHBG alacsony szintje előre jelzi a herediter angioneuroticus oedemás rohamok várható számát - és így a várható gyógyszerszükségletet is.

[Eredményeinkről a MIT XXXI. Kongresszusán, Egerben számoltunk be. (Visy és munkatársai, Absztrakt Füzet 54. oldal, E50)].
 

Az infekciók és a rohamok kapcsolata

Kaufman és munkatársaik klinikai közleményükben az infekciókat is a provokáló tényezők közé sorolják (25). Ezeket a megfigyeléseket saját tapasztalataink is alátámasztják. Bizonyos felső légúti fertőzések kapcsán számos beteg esetében gégeoedemát észleltünk. Nyomonkövetéses klinikai vizsgálattal igazoltuk a Helicobacter pylori-infekció szerepét a herediter angioneuroticus oedemás rohamok kiváltásában. Herediter angioneuroticus oedemában szenvedő 65 beteg H. pylori-IgG-antitest-szűrését végeztük el. A H. pylori-IgG-pozitív betegek közül azokat vettük be a vizsgálatba, akiknél C14-urea-kilégzési teszttel ellenőrizve is pozitív eredményt kaptunk. A H. pylori-fertőzött 19 beteg mindegyikének anamnézisében szerepelt oedemás hasi roham, míg a negatív eredményű betegek közül csak 24%-ban (p<0,0001). Az oedemás hasi rohamok száma a H. pylori-fertőzött csoportban 10/19, míg a negatív eredményű csoportban 2/46 esetben volt tíznél több az eradikációs kezelés előtt. A 19 beteg közül 18 esetében végeztük el a baktérium eradikációját (hármas gyógyszer-kombinációval). Az ezt követő megfigyelési periódusban (2-25 hónap) 16/18 beteg esetében nem jelentkezett ismételt oedemás hasi roham. A H. pylori-fertőzött 19 beteg közül részletesen elemeztük kilenc, súlyos dyspepsiában is szenvedő herediter angioneuroticus oedemás beteg adatait. E kilenc beteg esetében a sikeres H. pylori-eradikációt követően a hasi oedemás rohamok száma drámaian csökkent, az átlagosan nyolc hónapos megfigyelési időszak során 28-ról egy rohamra. Az egyéb lokalizációjú oedemás rohamok frekvenciája is szignifikánsan csökkent: 0,66±0,28 roham/hónapról 0,17±0,09 roham/hónapra. Hét esetben a hosszú távú profilaktikus gyógyszeres kezelés dózisát is csökkenteni tudtuk (26).
 

Összegzés

A herediter angioneuroticus oedema első klinikai leírása (1882) Osler nevéhez fűződik. Ezt követően csaknem nyolcvan évnek kellett eltelni, míg 1963-ban Donaldson és Evans felfedezte, hogy a betegség a C1-észteráz-inhibitor-fehérje hiánya következtében alakult ki. 2001-ben számos kérdés még mindig megválaszolatlan. Nem tudjuk, egy adott betegnél az oedema egyszer miért subcutan, máskor miért submucosus elhelyezkedésű? Mitől függ a rohamok gyakorisága, amely egy családon belül is rendkívül változó? Van-e összefüggés a genotípus és a fenotípus között? Mi a félszintetikus tesztoszteronszármazékok pontos hatásmechanizmusa? Sorolhatnánk tovább; ezen üres oldalak kitöltése a kutatócsoportok összehangolt munkájával lehetséges. A kétévente megrendezett konferenciák kitűnő lehetőséget nyújtanak erre. Az első konferenciát 1999-ben, Visegrádon, a másodikat - 2001 tavaszán - Budapesten tartották, amelyen a témával foglalkozó, nemzetközileg elismert, vezető szakemberek meghatározták a közös munka irányvonalait. Az Európai Munkacsoport fő feladatai:

Reméljük, a 2003-ban megrendezendő C1-észteráz-inhibitor-hiány Konferenciát követően - amelynek ismét hazánk lesz a házigazdája - további új eredményekről tudunk majd beszámolni.

Köszönetnyilvánítás

Köszönetemet fejezem ki azoknak a munkatársaimnak, akik a HANO Munkacsoport tagjaiként a kutatómunkában részt vettek: dr. Füst György, dr. Fekete Béla, dr. Karádi István (Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest), dr. Harmat György (Madarász utcai Gyermekkórház és Rendelőintézet, Budapest), dr. Varga Lilian, dr. Tordai Attila, Kalmár Lajos (Országos Haematológiai és Immunológiai Intézet, Budapest), dr. Szendei György (Semmelweis Egyetem, I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Budapest), dr. Takács Edit (Semmelweis Egyetem, Kútvölgyi Klinikai Tömb, Izotóp Laboratórium, Budapest), Visy Beáta (Semmelweis Egyetem, Budapest, VI. évfolyamos, TDK-hallgató).

A tanulmány az alábbi pályázatok segítségével készült: ETT 21/2000, FKFP-0106/2000, OTKA
T-025449 és T-029044.

Irodalom

  1. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema. Abscence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Med 1963;35:37-44.
  2. Al-Abdullah IH, Greally J. C1-inhibitor- biochemical properties and clinical applications. Crit Rev Immunol 1985;5:317-30.
  3. Nielsen EW, Johansen HT, Hogasen K, Wuillemin W, Hack CE, Mollnes TE. Activation of the complement, fibrinolytic and kallikrein-kinin systems during attacks of hereditary angioedema. Scand J Immunol 1996;44:185-92.
  4. Donaldson VH, Bissler JJ. C1 inhibitors and their genes: An update. J Lab Clin Med 1992;119(4):330-3.
  5. Stoppa-Lyonet D, et al. Clusters of intragenic Alu repeats predispose the human C1 inhibitor locus to deleterious rearrangements. Proc Natl Acad Sci 1990;87:1551-5.
  6. Skriver K, et al. CpG mutations in the rective site of human C1 inhibitor. J Biol Chem 1998;264(6):3066-71.
  7. Bissler JJ, Cicardi M, Donaldson VH, Gatenby PA, Rosen FS, Sheffer AL, et al. Contiguous deletion and duplication mutations resulting in type 1 hereditary angioneurotic oedema. Hum Genet 1994;93:265-9.
  8. Bissler JJ, et al. A cluster of mutations within a short triplet repeat in the C1 inhibitor gene. Proc Natl Acad Sci 1994;91:9622-5.
  9. Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet 2000;356:213-7.
  10. Scoemaker LR, Schurman SJ, Donaldson VH, Davis AE III. Hereditary angioneurotic oedema: characterisation of plasma kinin and vascular permeability-enchancing activities. Clin Exp Immunol 1994;95:22-8.
  11. Nussberger J, Cugno M, Amsutz C, Cicardi M, Pellacani A, Agostoni A. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet 1998;351:1693-97.
  12. Curd JG, Prograis LJ Jr, Cochrane CG. Detection of active kallikreine in induced blister fluids of hereditary angioedema patients. J Exp Med 1980;152:742-7.
  13. Donaldson VH, Rosen FS, Bing DH. Role of the second component of complement (C2) and plazmin in kinin release in hereditary angioneurotic edema plasma. Trans Am Assoc Phy 1997;90:174-87.
  14. Cicardi M, Bergamaschini L, Cugno M, Beretta A, Zingale L, Colombo M, et al. Pathogenic and clinical aspects of C1-inhibitor deficiency. Immunbiol 1998;199:366-76.
  15. Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: Biological and chemical characteristics in 235 patients. Medicine 1992;71:206-15.
  16. Agostoni A. Inherited C1-inhibitor deficiency. Complement Inflamm 1989;6:112-8.
  17. Farkas H, Gyeney L, Gidófalvy E, Füst Gy, Varga L. The efficacy of short term Danazol prophylaxis in hereditary angioedema patients undergoing maxillo-facial and dental procedures. J Oral and Maxil Surg 1998;57:404-8.
  18. Cugno M, Cicardi Coppola R, Agostoni A. Activation of factor XII and cleavage of high molecular weight kininogen during acute attacks in hereditary and acquired C1 inhibitor deficiencies. Immunopharmacology 1996;33:361-4.
  19. Cugno M, Cicardi M, Bottaso B. Coppola R, Paonessa R, Mannuzzi PM, et al. Activation of the coagulation cascade in C1-inhibitor deficiencies. Blood 1997;89:3213-8.
  20. Perricone R, Moretti C, de Carolis C, de Sanctis G, Gnessi L, Fabbri A, et al. Increased plasma beta-endorphin concentrations in hereditary angioedema. Immunopharmacology 1989;18:89-96.
  21. Slater EE, Merrill DD, Guess HA, Roylance PJ, Cooper WD, Inman WH, et al. Clinical profile of angioedema associated with angioconverting-enzyme inhibition. JAMA 1988;260:967-70.
  22. Agostoni A, Cicardi M. Contraindications to use of ACE inhibitors in patients with C1-esterase inhibitor deficiency. Am J Med 1991;90:278.
  23. Perricone R, Pasetto N, De Carolis O, Vaquero E, Noccioli G, Panerai AE. Cystic ovaries in women affected with hereditary angioedema. Clin Exp Immunol 1992;90:401-3.
  24. Borradori L, Marie O, Ryboyad M, Vexiau P, Morel P, Spath P. Hereditary angioedema and oral contraception. Dermatologica 1990;181:35-8.
  25. Kaufman N, Page JD, Pixley RA, Schein R, Scmaier AH, Colman RW. Alpha2-macroglobulin-kallikrein complexes detect contact system activation in hereditary angioedema and human sepsis. Blood 1991;77:2660-7.
  26. Farkas H, Füst G, Fekete B, Karádi I, Varga L. Eradication of Helicobacter pylori results in dramatic improvement of hereditary angioneurotic oedema. Lancet 2001;358:1695-6.


Patomechanism of hereditary angioneurotic oedema and provoking factors of oedematous attacks

The author describes the genetic background of hereditary angioneurotic edema, an autosomal dominant disorder. The pathomechanism of edema-formation and the significance of major mediator substances are explained along with clinical manifestations and their management. A special emphasis is placed on prophylaxis, the mainstay of which is the elimination of precipitating factors. The latter include mechanical trauma, diagnostic and therapeutic interventions performed in the cephalic-cervical region, mental stress, and sex hormones. The effect of endocrine therapies, ACE inhibitors, and infections - Helicobacter pylori in particular - on the natural course of the disease is also discussed.
Magy Immunol/Hun Immunol 2002;1(1):5-11.

Correspondence: DR. FARKAS HENRIETTE, Semmelweis Egyetem, Kútvölgyi Klinikai Tömb, Allergológiai és Angiooedema Szakambulancia
1125 Budapest, Kútvölgyi út 4.
e-mail: farkash@kut.sote.hu
 
hereditary angioneurotic edema, autosomal dominant disorder, C1-esterase inhibitor, bradykinin, provoking factors