Ca és Csont 2004;7(3):98-101.

SZAKMAI AJÁNLÁSOK

Ajánlás a renalis osteodystrophia diagnosztikájára és kezelésére

Mucsi István, Szűcs János
és a MOOT vezetősége: Bálint Géza, Balogh Ádám, Bors Katalin, Forgács Sándor, Genti György, Holló István, Horváth Csaba, Kiss László, Lakatos Péter, Marton István, Poór Gyula, Somogyi Péter, Szekanecz Zoltán, Szekeres László, Takács István, Tamási László

(Magyar Osteoporosis és Osteoarthrologiai Társaság)

 

1. BEVEZETÉS

A krónikus veseelégtelenségben szenvedő és a vesepótló kezelésben részesülő betegek száma a fejlett országokban az elmúlt 15-20 évben jelentősen emelkedett, részben a cardiovascularis mortalitás csökkenése, részben a cukorbetegek számának növekedése következtében.

Az előrehaladott veseelégtelenség egyik legtöbb szenvedést okozó következménye a renalis osteodystrophia (ROD), ez azonban az idejekorán megkezdett diétás és megfelelően alkalmazott gyógyszeres kezeléssel a vesebetegség minden stádiumában kontrollálható. Ennek sikere azon múlik, hogy a kezelés kellő időben elkezdődjék, a beteg élete végéig folytatódjék és az osteodystrophia típusának megfelelő legyen.

A renalis osteodystrophia a krónikus vesebetegség bármely stádiumában kialakulhat. Különböző típusait (osteomalacia, adynamiás csontbetegség, enyhe osteitis fibrosa, kevert osteodystrophia, osteitis fibrosa) a csontátépülés mértéke alapján különítjük el, így ezek pontos diagnózisa csak szövettani vizsgálat során lehetséges. A krónikus vesebetegségben szenvedők nagy része több kockázati tényezővel rendelkezik az osteoporosis kialakulása szempontjából is.

A vesetranszplantáción átesett betegek esetében a fentiekhez hasonlóan kombinálódnak a csontátépülés ütemének zavarai és a csont ásványianyag-tartalmának csökkenése. E betegeknél a csont állapotát meghatározza a csont transzplantáció előtti állapota, a renalis osteodystrophia típusa, a transzplantált vese működése, valamint az immunszuppresszív gyógyszerek (szteroid, calcineurin inhibitorok stb.) alkalmazása.

 

2. PATOGENEZIS

A renalis osteodystrophia patogenezisében az alábbi tényezők játszanak szerepet: a veseállomány pusztulása következtében csökken a foszfátürítés és hyperphosphataemia alakul ki, továbbá csökken a 1,25-(OH)2-D3 szintézise, ami tartós hypocalcaemiához vezet, így szekunder hyperparathyreosis alakul ki. A csontokból történő folyamatos kalciumkiáramlást a krónikus acidosis is súlyosbítja, mert a H+-ionok jelentős részét a csontszövet pufferolja.

Az osteodystrophia kialakulásában járulékos tényező lehet a mellékpajzsmirigyek csökkent érzékenysége a kalcitriollal szemben, a hyperphosphataemia közvetlen stimulálóhatása a mellékpajzsmirigyekre, a csontszövet parathormonnal szemben mutatott rezisztenciája, továbbá a parathormonbontás és -kiválasztás csökkenése a vesében.

Újabb adatok arra utalnak, hogy krónikus veseelégtelenségben megváltozik a mellékpajzsmirigysejteken a kalciumérzékelő receptorok expressziójának mértéke, és ez is szerepet játszhat a szekunder hyperparathyreosis kialakulásában.

Újabban egyre gyakoribb az adynamiás vagy „aplasztikus” csontbetegség, amelyben az osteoblastok és az osteoclastok aktivitása egyaránt csökkent. Az eltérés a vesebetegség bármely stádiumában előfordulhat, fő veszélye – a csontok csökkent kalciumfelvevő képessége miatt – gyorsan kialakuló hypercalcaemia, valamint fokozódhat a csonttörések kockázata is. A betegség jellemzője az alacsony PTH-szint (<100 pg/ml); a klinikai tüneteket is mutató krónikus vesebetegeknél az alacsony PTH-koncentráció csontbiopszia indikációját képezi.

 

3. DIAGNOSZTIKA

3.1. Klinikai tünetek

A klinikai tünetek (csontfájdalom, izomgyengeség, törések) mind a gyors, mind a lassú csontátépüléssel járó formákban előfordulhatnak. A hyperphosphataemia miatt még normális vagy alacsony szérumkalciumszint mellett is magas lehet a kalcium×foszfor szorzat, ami a szervezet különböző részeiben metasztatikus kalcifikációt okozhat. A laboratóriumi és radiológiai eltérések rendszerint megelőzik a panaszok jelentkezését. Az érfalmeszesedés lokális keringési zavart okozhat, elsősorban a kéz és láb ujjain. A járásnehezítettséget periarthritis calcificans és ínrupturák fokozhatják. A belső szervek közül főleg a szívben (ritmuszavar, billentyűmeszesedés, dekompenzáció), a tüdőben (fibrosis, diffúziós zavar), vesében (nephrocalcinosis, nephrolithiasis), izmokban és szemben alakulhat ki metasztatikus kalcifikáció.

Gyermekeknél lassul a növekedés és rachitisre jellemző csontdeformitások jelentkezhetnek. Tartós szteroidterápia esetén aszeptikus combfejnekrózis súlyosbíthatja a renalis osteodystrophiát.

 

3.2. Radiológiai tünetek

A radiológiai tünetek rendkívül sokszínűek lehetnek, és ugyancsak a szekunder hyperparathyreosis csontokon kialakuló következményeinek tekinthetők. Leggyakoribb eltérések a diffúz osteopenia, ciszták (az ízületek közelében), sclerosis (gerinc: „rugger yersey spine”), subperiostealis reszorpció, foltos porosis (koponya: „salt-pepper”), acroosteolysis (clavicula, körömpercek), erozív arthritis és a már részletesen ismertetett metasztatikus kalcifikáció (szív, tüdő, vese, erek). Ezek az eltérések azonban (a vascularis kalcifikáció kivételével) ma már meglehetősen ritkák.

A vesebetegek jelentős részénél kifejezetten csökkent a csontok ásványianyag-tartalma, amely oszteodenzitometriával ellenőrizhető. Az újabb közlemények igazolták, hogy a csökkent ásványianyag-tartalom e populációban is fokozott törésveszéllyel jár együtt. Az osteoporosis terápiája a dializált vesebetegeknél megoldatlan, alig vizsgált kérdés. Valamivel több adat áll rendelkezésünkre a vesetranszplantáltak terápiájára vonatkozóan.

 

3.3. Laboratóriumi vizsgálatok

A legfontosabb laboratóriumi vizsgálatok a következők:

A szérumkalcium- és -foszforszint rendszeresen ellenőrizendő a krónikus vesebetegeken. A hyperphosphataemia megjelenése mindenképpen kezelést igényel.

 

4. KEZELÉS

A terápia célja a normális csontanyagcsere lehetőség szerint minél teljesebb megközelítése, a renalis osteodystrophia klinikai következményeinek mérséklése. Alapvető fontosságú (nemcsak a csontanyagcsere szempontjából), hogy a szérumkalcium- és -foszforszintet a normális tartományban tartsuk.

A fenti célok megvalósításának eszközei az alábbiak:

A vesebetegek kóros csontanyagcseréjének kezelése a közeljövőben feltehetően jelentősen megváltozik, ugyanis több olyan klinikai vizsgálat zajlik, amelyeknek az eredménye átrendezheti az e problémák kezelésére alkalmazott gyógyszerek prioritási listáját. Klinikai tanulmányok folynak a sevelamer HCl túlélésre kifejtett hatásának, illetve a kalcimimetikumok terápiás hatásának, valamint a biszfoszfonátok, a szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok dializált betegek körében történő alkalmazásának tisztázása céljából.

 

4.1. A foszfátretenció és a hyperphosphataemia csökkentése

A diétában a foszfátmegszorításnak korlátai vannak (az étrend összeállítása). Lehetőség szerint a napi foszfátbevitel 600–900 mg legyen. Előrehaladott veseelégtelenségben szükségessé válik a foszfát megkötése: Magyarországon elsősorban kalcium-karbonát (2-9 g/nap, étkezés közben) javasolható. A krónikus alumíniumakkumuláció veszélye miatt ma már alumínium-oxidot csak végső esetben, kontrollálhatatlan hyperphosphataemia és hypercalcaemia együttes fennállásakor, a lehető legrövidebb ideig alkalmazunk. Ugyancsak kerülni kell a magnéziumtartalmú foszfátkötőket. Hypercalcaemia és hyperphosphataemia együttes fennállásakor kalciumot nem tartalmazó foszfátkötők elsősorban (sevelamer HCl, esetleg rövid ideig és kis dózisban alumínium- és magnéziumsók) alkalmazása szükséges.

 

4.2. Kalciumpótlás

A kalcium-karbonát adagját a szérumkalcium- és -foszforszint folyamatos monitorozása mellett állítjuk be, a terápia célja a normális kalcium- és foszforkoncentráció, illetve a normális kalcium×foszfor szorzat fenntartása. Dializált betegek esetében hypercalcaemia jelentkezésekor a kalcium-karbonát-adag csökkentése és a dializátum kalciumkoncentrációjának csökkentése (1,0–1,25 mM) elégséges lehet, szükség esetén a kalcium-karbonát átmenetileg más foszfátkötőre cserélendő.

 

4.3. Aktív D-vitamin-metabolitok

Krónikus vesebetegeknél gyakran kimutatható D-hipo-vitaminózis [alacsony szérum-25-(OH)-D3-szint], és ennek szerepe lehet a renalis osteodystrophia kialakulásában. D-hipovitaminózis fennállása esetén (30 ng/ml alatt), az aktív D-vitamin-származékok adása előtt, natív D-vitamin-pótlás javasolt, heti 6000–12 000 egység dózisban.

Aktív D-vitamin-metabolitok (kalcitriol vagy 1-a-hidroxikolekalciferol) csak normális szérumfoszfor- és 100 pg/ml-nél nem alacsonyabb szérum-iPTH-szint esetén alkalmazhatók, a szérum kalcium-, foszfor- és iPTH-szintjének monitorozása mellett. A kezelés célja a normális iPTH-szint három-ötszörösének fenntartása. A napi adag 0,25–2 µg este, szájon át bevéve. Extrém magas iPTH-szint esetén 2-3 hónapig megpróbálható a kalcitriol nagy adagban (akár 2-3 µg, dialíziskezelés után) per os vagy parenteralisan adva. Ennek sikertelensége esetén parathyreoidectomia szükséges.

Egyes adatok szerint az újabb D-vitamin-származékokkal (paricalcitol) történő kezelés javíthatja a dializált betegek túlélését, ennek megerősítéséhez azonban további adatok szükségesek.

 

4.4. A csökkent csontsűrűség kezelése

Epidemiológiai adatok alapján a dializált betegeknél csökkent a csontok ásványianyag-tartalma, s az átlagpopulációhoz képest jelentős mértékben fokozott a csonttörés veszélye. Jelen pillanatban ugyanakkor nem rendelkezünk olyan adatokkal, amelyek egyértelműen alátámasztanák, hogy az átlagpopulációban használatos hatékony terápiás eszközök (biszfoszfonátok, kalcitonin) e populációban biztonságosan adhatók és hatékonyak. Így a csonttörés veszélyének csökkentése érdekében az alkalmazandó terápia egyelőre a szérumkalcium- és -foszforszint normalizálása, a D-vitamin-hiány rendezése és a szekunder hyperparathyreosis megelőzése, illetve kezelése.

 

5. VESETRANSZPLANTÁCIÓN ÁTESETT BETEGEK KÓROS CSONTANYAGCSERÉJÉNEK KEZELÉSE

5.1. Csontátépülés

Sikeres veseátültetés után normalizálódik a szérumfoszfátszint, a jól működő vese kalcitriolt termel, csökken a PTH-szint, rendeződik a csont PTH-érzékenysége, helyreáll a nemi hormonok termelődése. E változások egy része ugyanakkor csak részleges.

A hyperparathyreosis – különösen, ha súlyos, illetve ha már kialakult monoklonális mellékpajzsmirigy-adenoma – hónapokig-évekig perzisztálhat sikeres vesetranszplantációt követően. Ez klinikailag legtöbbször tünetmentes, enyhe hypercalcaemia, hypophosphataemia jellemzi. E betegeknél legtöbbször elegendő a foszfát pótlása. Amennyiben azonban a hypercalcaemia súlyos, klinikai tüneteket okoz, illetve tartósan fennáll és fokozott csontvesztéssel jár, akkor megfontolandó a mellékpajzsmirigy eltávolítása.

Sok betegnél a transzplantáció előtt fennálló adynamiás csont a transzplantációt követően is tartósan fennáll. Adynamiás csont alakulhat ki azoknál is, akiknél korábban fokozott volt a csontátépülés üteme. Az adynamiás csonteltérés klinikai jelentősége ugyanakkor e betegcsoportban sem tisztázott, specifikus kezelése nem szükséges.

 

5.2. A csont ásványianyag-tartalma

A vesetranszplantációt követően nagymértékben felgyorsult csontvesztést tapasztalunk. Ennek mértéke az első év során elérheti az évi 15-20%-ot is, és a transzplantáció utáni első évben a vesetranszplantáltak körében az atraumatikus csonttörések gyakorisága 20% is lehet. A csontvesztés üteme később lassul, de a rendelkezésre álló adatok szerint a későbbi években is évi 1-2%.

Ebben az immunszuppresszív gyógyszerek – elsősorban a szteroid – mellett szerepet játszik a perzisztáló hyperparathyreosis, a kialakuló hypophosphataemia is. A csont-vesztés ütemét befolyásolja ezenkívül az alacsony nemihormon- (tesztoszteron-) szint, genetikai és életmódbeli tényezők (testalkat, dohányzás, táplálkozás) és a diabetes mellitus fennállása. Csökkent csonttömeggel járhat együtt az adynamiás csont is.

Vesetranszplantált betegeknél a fokozott csontvesztés megelőzése, illetve mértékének csökkentése érdekében javasolt a kalcium (1 g/nap) és D-vitamin (4-800 egység/nap) pótlása, valamint a szteroidok még hatékony legkisebb adagjának szinten tartása, valamint a rendszeres és megfelelő testedzés.

A gyors csontvesztés, illetve csonttörés kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeknél (T-score a transzplantáció előtt -1 alatt) megfontolható a transzplantációval egyidejűleg, illetve azt követő hónapokban adott biszfoszfonát (pamidronat, ibandronat, zoledronat), illetve aktív D-vitamin-származék adása. E tekintetben azonban meg kell jegyezzük, hogy a rendelkezésre álló igen kisszámú és kevés beteget bevonó vizsgálat alapján nem állapítható meg egyértelműen, hogy e készítmények adása jelent-e előnyt a kalcium- és D-vitamin-pótláshoz képest. Ugyanakkor valószínű, hogy mindkét készítménycsoport adása fokozza az adynamiás csont kialakulásának esélyét.