Ca és Csont 2004;7(3):85-91.

SZAKMAI AJÁNLÁSOK

Ajánlás az életkorral járó osteoporosis gyógyszeres kezelésére 2005-ben

Lakatos Péter, Horváth Csaba, Marton István, Poór Gyula, Holló István
és a MOOT vezetősége: Bálint Géza, Balogh Ádám, Bors Katalin, Forgács Sándor, Genti György, Kiss László, Somogyi Péter, Szekanecz Zoltán, Szekeres László, Szűcs János, Takács István, Tamási László

(Magyar Osteoporosis és Osteoarthrologiai Társaság)

 

 

1. KIT KEZELJÜNK?

A MOOT ajánlásának középpontjában 2005-ben is a költséghatékonyság áll. Ennek lényege, hogy a nagy kockázatú betegeket célozzuk meg a kezeléssel. Valamelyest javult a már osteoporosisos törést – elsősorban combnyaktörést – szenvedett betegek kezelése, azaz egyre nagyobb számban kerülnek osteoporosis-centrumokba, azonban a döntő többség osteoporosisa még mindig kezelés nélkül marad a törések ellátása után is. Kevés figyelmet kapnak az idős betegek és az osteoporosisban szenvedő férfiak is.

A rendelkezésre álló adatok szerint osteoporosisszűréseket 65 éves kor alatt nem célszerű végezni, az alacsony hatékonyság miatt. A törési rizikó szempontjából kiemelten fontosnak tartjuk a csökkent BMD (bármely mérési helyen a T-score –2,5 alatt van) mellett

E kockázati tényezők közül egy vagy több jelenlétekor várható a kezeléstől a legnagyobb eredmény. Nagyon fontos figyelembe venni az eséshez vezető rizikótényezőket (rossz visus, nyugtatók szedése, szédülés, csúszós felületek stb.), ezek ugyanis módosíthatják a keze-lés hatékonyságát. Felhívjuk a figyelmet arra a megerősített adatra, amely szerint a combnyaktöröttek felének nem csökkent a BMD-je, és a törések hátterében a fokozott esési rizikó áll. Végezetül, a terápiás döntés meghozatalakor szem előtt kell tartani az egyéb betegségeket, illetve az egyéb szedett gyógyszerekből származó interakciókat is.

A nagy kockázatú betegcsoportok keresése mellett az osteoporosis népegészségügyi szintű kezelése szintén költséghatékony lehet. A megfelelő kalciumbevitel, D-vitamin-ellátottság és fizikai aktivitás biztosítása az osteoporosis bázisterápiája. A Magyarországon igen széles körű D-vitamin-hiány megszüntetése népegészségügyi feladat, megoldása jelentős előrelépés lenne az életminőség javítása útján. Ezért a MOOT továbbra is támogatja a – főleg téli – D-vitamin-kezelés terjesztését, az élelmiszerek fortifikációját D-vitaminnal és kalciummal.

 

2. AZ OSTEOPOROSISOK GYÓGYSZERES KEZELÉSE

2.1. Kalcium

A megfelelő kalciumbevitel elengedhetetlenül fontos a normális növekedéshez, azaz a maximális csúcscsonttömeg kialakulásához, valamint a felnőttkori csontanyagcsere egyensúlyának fenntartásához. Hazánkban 400–600 mg közötti egy felnőtt személy átlagos napi kalciumfogyasztása.

A javasolt napi kalciumbevitel:

A kalciumbevitel további fokozása káros következményekkel járhat: napi 1300–1500 mg felett fokozódik a töré-sek gyakorisága, férfiak esetében 1200 mg felett fokozódik a prostatacarcinoma incidenciája.

Célszerű az ajánlott mennyiségeket étel formájában elfogyasztani; ezért a MOOT kívánatosnak tartja és támogatja a tej és a tejtermékek, valamint a kalciummal dúsított ételek, illetve az ásványvizek fogyasztásának növelését a jelenlegihez képest.

Amennyiben természetes formában nem elégséges a kalciumbevitel, azt gyógyszeresen kell kiegészíteni az ajánlott mennyiségre. Ennek során előnyben kell részesíteni a már hazánkban is elérhető kalcium-citrátot. A citrátsó előnye a pH-független felszívódás, a nagyobb biohasznosulás, a gastrointestinalis mellékhatások hiánya, illetve a citrát vizelettel történő ürülése során a kalciumvesekő képződése elleni védelem. A kalcium fontos szerepet játszik az osteoporosis megelőzésében, a csonttömegre gyakorolt hatása pozitív, azonban kezelésként önmagában nem elégséges. Az aktív D-vitaminok kivételével az osteoporosis minden gyógyszeres kezelése kombinálandó kalciummal, elégtelen diétás kalciumbevitel esetén.

 

2.2. D-vitaminok

A 60–65 év felettiek D-vitamin-hiánya a világ országainak, így Magyarországnak is továbbra is az egyik legfontosabb egészségügyi problémája. Hazánkban a 60 év felettiek 1/3-a D-vitamin-hiányos. A D-vitamin-hiány általában kétszer olyan gyakori az idősek otthonában élőknél, illetőleg a tartósan lakásban tartózkodók körében, mint az azonos korú, de egyébként mobilis populációban. A D-vitamin-hiány felszámolásában a hazai oszteológiai hálózatnak is központi szerepet kell vállalnia.

A mérsékelt D-vitamin-hiány csontritkulást okozhat, kifejezett esetben osteomalaciához vezet. Amennyiben a szérum 25-OH-D-vitamin-szintje 12–15 ng/ml alatt van, abban az esetben kifejezett D-vitamin-hiányról beszélünk. Idősek esetén azonban már a 25 ng/ml alatti érték is csontvesztéshez vezethet.

Gyakran előfordul, hogy csökkent csontsűrűséget és magas csonttörési arányt találunk D-vitamin-hiányos állapotokban, azonban ezekben az esetekben nem mindig emelkedett a szérum PTH-szintje. Erre a jelenségre magyarázatul szolgálhat az, hogy az immobilizált, illetve keveset mozgó betegek esetében az immobilizáció következtében kalcium áramlik ki a csontból, amely szupprimálja a PTH-szekréciót és ezen keresztül az 1,25-dihidroxi-D-vitamin-képzést.

Az idős, osteoporosisos és combnyaktörést szenvedett betegek körülbelül 50%-ánál mutatható ki D-vitamin-hiány okozta szekunder hyperparathyreosis. Szintén szekunder hyperparathyreosis mutatható ki különböző malabszorpciós szindrómákban, illetőleg antiepilepsziás gyógyszerek szedése következtében, valamint transzplantáción átesett betegeknél. Az ilyen esetekben prevenció céljára 600–800 IU D-vitamint kell alkalmazni naponta. Osteoporosis kezelésére napi 800–1000 IU javasolt. Másik lehetőség, hogy egy adagban körülbelül 50–100 ezer egységben alkalmi kezelést végzünk, például minden második-harmadik hónapban egy alkalommal. A D-vitaminok sokkal hatékonyabban tudják szupprimálni a szekunder hyperparathyreosist, mint önmagában a kalciumbevitel növelése.

A D-vitaminnal végzett kezelés során a BMD nem emelkedik jelentősen. Elképzelhető, hogy a csonttörésekben mutatkozó csökkenés részben csonthatás, részben pedig a D-vitamin izomrendszerre kifejtett pozitív hatásának az eredménye. Úgy tűnik, a D-vitamin terápiás hatékonyságában a D-vitamin-receptoroknak, illetve azok polimorfizmusának is jelentősége lehet.

A D-vitamin-kezelés során rendszeresen (az 1., a 3., a 6. hónapban, majd évente, illetve dózisváltáskor) ellenőrizendő a szérumkalciumszint és a vizeletkalcium-ürítés.

Bár a hagyományos D-vitamin alkalmas az osteoporosis prevenciójára, illetve kezelésére, az aktivált D-vitaminok bizonyos esetekben előnyösebbek lehetnek. Az aktivált D-vitamin-analógok olyan 65 év feletti, involúciós osteoporosisban szenvedő betegek esetén preferáltak,

Az aktív D-vitaminok javasolt adagja 0,25–1,0 µg naponta. A kezelést a hagyományos D-vitamin-kezeléssel egyező módon monitorozzuk. Kalcium-veseköves betegnek D-vitamin csak alapos megfontolás után adható.

 

2.3. Hormonpótló kezelés menopauzában

2.3.1. Ösztrogének, progesztagének

A menopauzában végzett hormonpótló kezelés (HPK) megítélése jelentősen változott az elmúlt év során, ezért ezt a témát részletesebben tárgyaljuk.

Korábban, a myocardialis infarctuson már átesetteket vizsgálva a Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) azt találta, hogy átlagosan 4,1 év követési idő alatt nem mutatkozott különbség a cardiovascularis morbiditásban és mortalitásban a hormonpótló készítményekkel kezeltek és nem kezeltek között. Sőt, az első év után a cardiovascularis események száma 52%-kal nagyobb volt a hormonpótló kezelésben részesült csoportban, mint a placebóval kezeltek körében. Az újabb, Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA) tanulmányban, amely az első randomizált, angiográfiával ellenőrzött szekunder prevenciós vizsgálat volt, hasonló eredményre jutottak.

A Women‘s Health Initiative (WHI) keretében végzett multicentrikus vizsgálat azt találta, hogy a konjugált ösztrogén-medroxiprogeszteron-acetát (MPA) kombinációt szedő, átlag 65 éves, nagyobb testtömegű populációban emelkedett az invazív emlőcarcinoma, a coronariabetegség, az agyvérzés, a tüdőembólia, valamint az epekövesség gyakorisága a placebóval kezelt csoporthoz viszonyítva. Ugyanakkor jelentős előny mutatkozott az ösztrogén-MPA kezelésben részesült csoport javára a csípőtáji töréssel és a vastagbélrákkal kapcsolatban. Az előnyök és hátrányok összevetésekor a morbiditás jelentősebb volt a kezelt csoportban, miközben a mortalitás nem mutatott szignifikáns különbséget. A vizsgálatot eredetileg 2005-ben fejezték volna be, de e statisztikai adatok birtokában, átlagosan 5,2 kezelési év után a kombinált ösztrogén-MPA terápiát kapó csoportnál a vizsgálatot felfüggesztették. Az így kezelt betegeknek értelemszerűen intakt uterusuk volt. Az MPA alkalmazásával a méhnyálkahártya- (endometrium-) rákot kívánták megelőzni. Azoknál, akiknél korábban hysterectomiát végeztek, vagy nem kívántak gesztagént szedni, a vizsgálatot folytatták, majd 2004 márciusában – a stroke-ok számának növekedése miatt – körükben is leállították; a részletes eredményeket 2004 májusában publikálták. E szerint a konjugált ösztrogén monoterápia ötéves alkalmazása a vizsgált 60 év feletti, az átlagpopulációnál nagyobb testtömegű populációban sem mutatott az emlőrákkal és a cardiovascularis megbetegedésekkel kapcsolatban a kontrolltól szignifikánsan eltérő kockázatnövekedést, miközben egyértelmű pozitív csonteffektus bizonyítható. A colorectalis carcinomával kapcsolatban csak az idős betegek csoportjában észleltek protektív hatást.

A WHI vizsgálat, amely egyértelműen bizonyította, hogy a konjugált ösztrogén-MPA kezelés az emlőcarcinoma incidenciájának növekedésével jár, számos kérdést vetett fel a hormonpótló kezelés klinikai gyakorlatával kapcsolatban. Az a tény, hogy a konjugált ösztrogén monoterápiában részesülő csoport hasonló expozíciós idő után különbözött a szisztémás hatású medroxiprogeszteron-acetáttal is kezelt populációtól, megengedi azt a feltételezést, hogy az alkalmazott gesztagén szerepet játszik az emlőtumorok gyakoriságának emelkedésében. Az Európában használatos 17-b-ösztradiol-noretiszteron-acetát (NETA) kombinációval kapcsolatban nem ismerünk hasonló méretű, tervezett vizsgálatot, csupán kisebb csoportokra vonatkozó klinikai megfigyeléseket közöltek. Megengedhető az a feltételezés, hogy hormon-, és nem készítményspecifikus hatásokról van szó, így a klinikai következtetések általánosíthatóak. Megjegyzendő még, hogy az ESPIRIT vizsgálat során 2 mg 17-b-ösztradiol kétéves alkalmazása mellett cardiovascularis szempontból sem hátrányt, sem előnyt nem találtak.

Nem elhanyagolható az sem, hogy a korábban már ismert HERS vizsgálat utánkövetése is a fentiekhez hason- ló negatív eredményt adott. Azonban ezt is konjugált ösztrogénekkel és MPA-val végezték. Szintén fontos szempont, hogy az alkalmazott konjugált ösztrogént 0,625 mg/nap dózisban alkalmazták, mivel a vizsgálatok indításakor ezt a kezelési módot fogadták el általánosan. Napjainkra azonban ennek a dózisnak a fele a megszokott. Hasonló a helyzet az ösztradiol esetében is, ennek a csontritkulás megelőzésére használt napi adagja a korábbi 2 mg-ról 1 mg-ra csökkent. Kérdés tehát, hogy kisebb adagokkal a WHI vizsgálathoz hasonló eredményt kapnánk-e. Hangsúlyozzuk, hogy a vizsgálatban résztvevők átlagéletkora viszonylag magas volt. Nem tudhatjuk, hogy a hormonpótlás hatása hasonló lenne-e fiatalabb nőkön.

A jövőben tisztázandó tehát, hogy az ösztrogén, illetve a gesztagén milyensége, az alkalmazott dózis, a bevitel technikája, az életkor mennyiben befolyásolná az említett vizsgálatokban kapott eredményeket. A 2003 augusztusában megjelent Million Women Study (több mint egymillió nő részvételével!) eredményei alapján úgy tűnik, hogy az ösztrogének típusa és adagolási módja, valamint a gesztagének típusa nem befolyásolja jelentősen az emlőrákra gyakorolt előnytelen hatást. A kockázatfokozódás a kombinált ösztrogén-gesztagén kezelés esetén nagyobb volt, mint a csak ösztrogén-monoterápiában részesülőknél. A korábban hormonpótló kezelésben részesülők, de aztán azt abbahagyók emlőrákrizikója nem fokozódott.

Nem egyértelmű az emlő-, az ovarium- és az uteruscarcinoma túlélőinek az osteoporosis kezelése céljából adott hormonpótló terápia megítélése sem. Adatok szólnak amellett, hogy a hormonpótló kezelés a receptorpozitív tumorrecidívák számát fokozhatja; más tanulmányok cáfolják ezt, illetve a receptornegatív esetekben előnyös hatásokat írnak le. A WHI vizsgálat legújabb adatai szerint az ösztrogén-gesztagén kombinált kezelés fokozhatja az ovariumcarcinoma morbiditási arányát, az endometriumrákét azonban nem.

A fenti kérdések eldöntéséig azonban javasolt a hormonpótlást kontrollált ideig (<5 év) és dózisban alkalmazni, elsősorban a menopauzaszindróma tüneteinek csökkentésére, esetleg rövid távon az osteoporosis prevenciójára, kezelésére. Ugyanakkor sem primer, sem szekunder cardiovascularis prevenció céljából, illetve a dementia progressziójának csökkentésére nem ajánlott alkalmazása. Hormonpótló kezelés mellett megjelenő vagy anamnesztikusan ösztrogénfüggő alvadási zavar esetén pedig a hormonpótló terápia elhagyandó. Elképzelhető, hogy az újabb eredmények tükrében az álláspontok változni fognak.

Az eddigi adatok alapján a MOOT nyomatékosan hangsúlyozza az orvosok felelősségét az adott beteg felvilágosítására, kivizsgálására, utánkövetésére és az egyedi igénynek megfelelő hormonpótlás lehetőségének megválasztására. A vizsgálatok üzenete nem a hormonpótló kezelés elvetését, hanem tudatos, célirányos alkalmazását kell, hogy eredményezze. A MOOT továbbra is figyelemmel kíséri a HPK-val kapcsolatosan megjelenő új adatokat, és ajánlásait ennek megfelelően fogja módosítani.

 

Gyakorlati megfontolások

Az újabb információk és az utóbbi időben terjedő kis dózisú hormonpótló kezelés feltehetőleg pozitívan befolyásolja majd az alkalmazását. Lényegesnek tűnik, hogy a hormonpótló kezelés során alkalmazott ösztrogén mennyisége és az expozíciós idő a még hatásos, de lehető legkisebb legyen, különösen 65 év feletti betegek esetében. Kívánatos lenne az egyénre szabott hormonpótló kezelés elterjedése. Amennyiben igaz, hogy a mellékhatások dózisfüggők, a kisebb ösztrogénmennyiségek használatával ezek előfordulásának csökkenése várható.

Önmagában ösztradiolt általában csak hysterectomisalt nők kapnak, bár bizonyos államokban a rendszeres vaginalis ultrahangvizsgálattal kontrollált méhnyálkahártya mellett elfogadják azt intakt, nem myomás uterus mellett is. Ciklikus, majd később folyamatos kombinált hormonpótló kezelés javasolt korai menopauza, illetve perimenopauza esetén három–öt évig, nem hysterectomisalt nőknél. Tekintettel a WHI vizsgálat eredményeire, a szisztémás – esetleg pulzatil – ösztrogénkezelés mellé ajánlott a csak az endometriumot érintő – helyi vagy szelektív – gesztagén hatású eljárás alkalmazása.

A per os és a parenteralis adagolási formák egyenrangúak, bizonyos esetekben a transdermalis vagy nasalis adagolás előnyösebb lehet (a first pass effektus hiánya miatt). A hormonpótló kezelés szempontjából a konjugált ösztrogén egyenrangú terápiás lehetőség az ösztradiollal. Ösztradiolból az ajánlott napi dózis 1 mg, transdermalis tapasz esetén 25–50 µg, konjugált ösztrogén esetén 0,312–0,625 mg. Folyamatos additív kezeléskor, például a medroxiprogeszteron napi 2,5 mg-os adagban is hatékony, ciklikus hormonpótló kezelés esetén napi 5–10 mg adása szükséges, 12–14 napig. Noretiszteron-acetátból napi 0,5–1,0 mg, didrogeszteronból 5–10 mg az ajánlott dózis. Méhbe helyezett gesztagénforrás esetén ennek töredéke is hatékony, szisztémás hatások kockázata nélkül.

Az osteoporosis kezelésében a hormonpótló kezelés kombinálása kalciummal és D-vitaminnal fokozza annak hatását. A terápia megkezdésekor denzitometria, majd évente rendszeresen nőgyógyászati, laboratóriumi vizsgálat, kétévente mammográfia szükséges.

 

2.3.2. Tibolon

A tibolon egy speciális szintetikus vegyület; a szervezetben három aktív metabolittá alakul, ezeknek ösztro-génszerű, progesztogénszerű, valamint androgénszerű hatásai vannak. A tibolon szövetspecifikus, az endo-metriumban nem okoz proliferációt, az emlő esetében sem írtak le stimulálóhatást. A Million Women Studyban a tibolonnal kezeltek esetében is megfigyelték az emlőrák-rizikó fokozódását, bár e betegek egy részének anamnézisében emlőrák szerepelt (ezért nem kaptak nőihormonpótlást). A tibolon emlőrák-incidenciára kifejtett hatását véglegesen majd a THEBES és a LIBERATE vizsgálatok adják meg. A menopauzaszindróma egyes tüneteit a tibolon csökkenti; a libidóra pozitívan hat.

Osteoporosissal kapcsolatban a tibolon számos vizsgálatban hatékonyan csökkentette mind a corticalis, mind a trabecularis csontvesztést, ezt mind korai, mind késői menopauza esetén megfigyelték. A csonttörési ráta tibolonkezelés alatti változásáról még nem állnak rendelkezésre prospektív adatok, bár a törési végpontú prospektív LIFT vizsgálat folyamatban van. A tibolonkezelés a kombinált folyamatos hormonpótló terápia alternatívájaként javasolható.

 

2.4. Biszfoszfonátok

A legújabb, 11 vizsgálat (12 855 beteg) metaanalízise szerint az alendronát 48%-kal csökkentette a csigolyakompressziók relatív rizikóját. Hat randomizált vizsgálatban (3723 beteg) szintén körülbelül 49%-kal redukálta az alkartörések, illetve a nem vertebralis törések előfordulását. A combnyaktörések tekintetében, 11 vizsgálat egyesített adatai alapján (11 808 beteg), az alendronátkezelés a törési rizikó 37%-os csökkenését eredményezte. Mindezek alapján a töréscsökkenési adatok konzisztensek. Ezek a vizsgálatok egy–négy éves követési időt tartalmaztak. A legújabb adatok a kezelés hatékonyságát a csontsűrűség szempontjából tízéves követés után is igazolták. Megjegyzendő azonban, hogy a hatás a –2,5 T-score alatti csontsűrűségű betegek esetén volt igazán szignifikáns.

Egyre több adat szól amellett, hogy a biszfoszfonátok hatékonyak a glükokortikoidok okozta osteoporosisban is. Jelen pillanatban ez a gyógyszercsoport (alendronát és risedronát) az egyetlen, amely ebben az indikációban hivatalosan is regisztrált a világon, így hazánkban is. Férfiak idiopathiás osteoporosisában is az alendronát az elsőként választandó készítmény, mivel jelenleg ez az egyetlen igazolt hatású gyógyszer ebben a kórképben.

A klinikai vizsgálatok metaanalízise szerint a rizedronát 36%-kal csökkentette a csigolyakompressziók relatív rizikóját (öt randomizált placebokontrollos vizsgálat, 2064 beteg) és 27%-kal redukálta a nem vertebralis törések előfordulását (hét randomizált vizsgálat, 12 958 beteg). A HIP vizsgálatban (9331 beteg) 30%-kal csökkentette a combnyaktáji törések kockázatát. A klinikai tünetekkel járó vertebralis és nem vertebralis törések számát a risedronát már fél év után szignifikánsan csökkentette. Ötéves kezelés után is fennmaradt a töréscsökkentő hatás mind a csigolyákon (50%), mind a nem vertebralis törések esetén (37%). A risedronátkezelés normális, lamellaris csontszerkezetet képzett. A risedronát hatása is elsősorban –2,5 T-score alatt érvényesül. Mind az alendronát, mind a risedronát olyan módon befolyásolja a csontanyagcserét, hogy nem károsítják a mineralizációt. Az alendronát mineralizációgátló hatása körülbelül 90%-os, a risedronáté körülbelül 70%-os, azonban ennek klinikai jelentősége nem ismert. A „frozen bone” jelenség mindkettővel elkerülhető – legalábbis az eddigi 5–10 éves követési időszak alatt, és ezt hisztológiai vizsgálatok is alátámasztják.

Az alendronát esetében ma már szinte kizárólag a heti egyszeri 70 mg-os, a risedronát esetében a heti 35 mg-os adagolást alkalmazzuk, ennek segítségével a gastrointestinalis mellékhatások száma radikálisan csökkent A nemrégiben ismertté vált FACT vizsgálatban az alendronátot a risedronáttal hasonlították össze; az egyéves követés alatt az alendronát a csontsűrűség nagyobb növekedését és a csontreszorpciós markerek nagyobb csökkenését idézte elő, mint a risedronát. A vizsgálat nem szolgáltatott összehasonlító adatot a kezelés alatti törési kockázat változásával kapcsolatban. Ígéretesek az ibandronáttal szerzett eddigi tapasztalatok: azt mutatják, hogy napi, illetve intermittáló adagolásban növeli a BMD-t és csökkenti a vertebralis csonttörés kockázatát (50-62%, BONE tanulmány). A folyamatban lévő MOBILE vizsgálat eredményei – havi egyszeri adagolásban alkalmazzák az ibandronátot – szintén megerősíteni látszanak ezeket az eredményeket. A biszfoszfonátok hatását a D-vitaminok erősítik, a biszfoszfonátok által esetlegesen indukált szekunder hyperparathyreosis csökkentésén keresztül, ezért javasolt a kezelés kiegészítése D-vitaminnal. Mindezek alapján a biszfoszfonátok első vonalbeli készítményeknek számítanak, elsősorban a 60 év felettieknél vagy a súlyos rizikófaktorokkal rendelkezők (például glükokortikoid-kezelés alatt állók) esetében.

 

2.5. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok

A szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM) osteoporosis szempontjából legtöbbet vizsgált tagja a raloxifen, Magyarországon is elérhetővé vált az elmúlt egy évben. A raloxifen a posztmenopauzában lévő nők négyéves kezelése alatt – a csontsűrűség 2–3%-os emelése mellett – 50%-kal csökkentette a csigolyatörések számát. A combnyaktörések esetében nem rendelkezünk megbízható adattal, mivel a raloxifent vizsgáló MORE tanulmányban nem szerepelt a beválasztási kritériumok között a combnyak csökkent csontsűrűsége, valamint a betegek átlagéletkora is alacsonyabb volt. Ennek eredményeképpen a kontrollcsoportban sem volt nagyszámú combnyaktörött, azaz a gyógyszer hatékonysága ebben a tekintetben a MORE vizsgálat alapján nem ítélhető meg. Habár a csontszempontból fokozott kockázatnak kitett, korábbi súlyos csigolyafracturát szenvedett betegeken nem csak az újabb csigolyafracturák számát, de a perifériás törések számát is szignifikáns módon, 47%-kal csökkentette.

A MORE vizsgálat adatai szerint a raloxifenszedés négy éve alatt 59%-kal csökkent az invazív emlődaganatok előfordulása. A legújabb, most már nyolcéves megfigyelést tartalmazó CORE vizsgálat alapján a raloxifen 66%-kal csökkentette az invazív, és 76%-kal az ösztrogénreceptor-pozitív invazív emlőrák incidenciáját, elsősorban a nagy kockázatú csoportban. Nem növelte viszont a hüvelyi vérzés és az endometriumcarcinoma előfordulását. Bár a vizsgálat elsődleges végpontja nem a csonttörések kockázatának elemzése volt, mégis gyűjtöttek ilyen adatokat is. A „time-to-first event” szerint elvégzett statisztikai analízis nem mutatott különbséget a nem vertebralis törési incidenciában a placebo- és a raloxifencsoport között sem az egész vizsgálati populációban, sem az alcsoportokban. A nem vertebralis fracturát elszenvedő betegek 20%-ának egynél több törése volt; ezért indokoltnak tartották a statisztikai elemzést elvégezni a „number of fractures/time in the study” elve alapján is. Ezek szerint abban a csoportban, ahol a betegeknél már a vizsgálat elején súlyos csigolyatörést mutattak ki, a további törések előfordulását a raloxifenkezelés 34%-kal csökkentette.

A raloxifen nem csökkenti a menopauzaszindróma tüneteit, így nem alkalmas annak kezelésére. Mérsékelten emelheti a thromboemboliás kórképek előfordulását (MORE vizsgálat), bár ezt a nyolcéves CORE vizsgálat nem erősítette meg. Ugyanakkor nem tapasztalták a hormonpótló kezelésben észlelt egyéb cardiovascularis rizikó fokozódását, sőt, az ischaemiás szívbetegek nagy kockázatú csoportjában védőhatás is mutatkozott (a cardiovascularis események száma 40%-kal csökkent a négy év alatt, a stroke pedig 62%-kal). Ezt támasztja alá a raloxifenkezelés során tapasztalt csökkenő össz- és LDL-koleszterin-szint, valamint fibrinogénszint is. Az önálló cardiovascularis rizikótényező, a C-reaktív protein szintje a raloxifenkezelés alatt nem változik, míg a jelenleg szokásos hormonpótló dózisok mellett növekszik. A raloxifen hosszú távú cardiovascularis hatásainak vizsgálata jelenleg is folyik.

A raloxifen szintén első vonalbeli gyógyszere az osteoporosisnak; azoknak a késői posztmenopauzás osteoporosisban szenvedő nőknek ajánlható, akik már túlvannak a korai menopauzaszindróma tünetein, nincsen fokozott hajlamuk thromboemboliás betegségre, ugyanakkor előnyük származhat a raloxifenkezelés extraskeletalis hatásaiból.

 

2.6. Parathormon

A naponta alkalmazott humán rekombináns parathormon-injekció [1-34 oligopeptid, PTH(1-34)] növeli a csontképzést és a csontdenzitást, anélkül, hogy hypercalcaemiát okozna, egyúttal jelentős töréskockázat-csökkentő hatása van.

A Fracture Prevention Trial-ban (FPT) 1637, előzetesen csigolyatörést szenvedett, posztmenopauzában lévő nő átlagosan 18 hónapos – napi 20 µg-os – kezelése során az új csigolyatörések relatív kockázata 65%-kal csökkent. A többszörös csigolyatörések kockázata 77%-kal, illetve a középsúlyos-súlyos csigolyatörések kockázata 90%-kal csökkent. A nem vertebralis törések incidenciája 53%-kal volt kevesebb a placebocsoporthoz képest. A PTH nem vertebralis törést csökkentő hatása már 9–12 hónapos kezelés után nyilvánvalóvá vált. A PTH-kezelés az újonnan jelentkező vagy súlyosbodó hátfájdalom kockázatát is csökkentette. A vizsgálat során csigolyatörést elszenvedett nők körében a testmagasság-csökkenés is szignifikánsan kisebb volt a PTH-val kezelt csoportokban. A napi 20 µg dózisú PTH-kezelés a csigolya-BMD-t 9%-kal, a combnyak-BMD-t pedig 3%-kal növelte. A kezelés csak enyhe mellékhatásokat okozott: esetenként émelygés, fejfájás, szédülés, lábikragörcs jelentkezett.

Postmenopausalis osteoporosisban a teriparatid hatékonysága független az életkortól, a kiinduláskor mért BMD-től és a prevalens csigolyatörések számától. A PTH az életkortól, az osteoporosis súlyosságától és a prevalens csigolyatörések számától függetlenül növeli a csigolya-BMD-t, és szignifikánsan csökkenti az új csigolyatörések előfordulásának kockázatát. A töréscsökkentő hatékonyság a súlyos osteoporosisban szenvedő (kis BMD-érték, több prevalens csigolyatörés), idős betegeken is változatlanul megtartott, akiknél kezelés nélkül az új törés kockázata egyébként a legnagyobb. A rekombináns humán parathormon [PTH(1-34)] a corticalis, mind a trabecularis csontállomány szerkezetét egyaránt javítja. A hisztomorfometriás vizsgálatok szerint a kezelés szignifikánsan növelte a trabecularis csonttérfogatot, csökkentette a csontvelőűr-térfogatot, és nem okozott osteomalaciát vagy fonatos csontképződést.

Postmenopausalis osteoporosisban a PTH-kezelés abbahagyása után is tartósan kicsi marad az új csigolyatörések kialakulásának kockázata. Az FPT vizsgálat 1262 nőbetege részt vett egy 18 hónapos utánkövetéses vizsgálatban. Annak ellenére, hogy az eredeti placebocsoport az utánkövetés időszakában nagyobb arányban részesült egyéb, osteoporosis elleni kezelésben, a 18 hónapos utánkövetés során az újonnan bekövetkező csigolyatörések relatív kockázata 41%-kal csökkent az előzően 20 µg PTH-val kezelt csoportban. A közepes vagy súlyos csigolyatörések relatív kockázata 57%-kal csökkent az utánkövetés időszakában. Tehát a PTH-kezelés csigolyatöréseket csökkentő hatása tartósan fennmarad a kezelés felfüggesztését követő 18 hónap során is, az egyébként nagy törési kockázatnak kitett, súlyos osteoporosisban szenvedő nők esetében.

A PTH nem vertebralis törést csökkentő és csigolya-BMD-t növelő hatása a kezelést követő 31 hónap után is fennáll. A PTH-kezelés befejezése utáni 31 hónapban, illetve az eredeti vizsgálat kezdetétől számított 50. hónap után 35%-kal kevesebb nem vertebralis törés fordult elő az eredetileg PTH-val kezelt csoportban.

A PTH- és az alendronátkezelés hatékonyságát összehasonlítva, a legtöbb anatómiai ponton a PTH jelentősebben növelte a csontdenzitást és szignifikánsan csökkentette a nem vertebralis törések előfordulását 14 hónap kezelés során. Úgy tűnik, hogy az alendronát előkezelés lassíthatja a PTH-kezelés hatásának kialakulását, de az – némi időeltolódással – ebben az esetben is megjelenik. Az együttes kezelés azonban kifejezetten rontja a PTH hatását, így ez nem javasolt. Ugyanakkor az eddigi eredmények arra utalnak, hogy 18 hónapos PTH-kezelés után a megnövekedett csontsűrűséget stabilizálhatja a PTH-terápia után alkalmazott antireszorptív kezelés. Az elvégzett vizsgálatok alapján a PTH férfiakon is hatékonynak tűnik.

A PTH-kezelés olyan, súlyos osteoporosisban szenvedő betegeknek ajánlott legfeljebb 18 hónapra, akik korábbi antireszorptív kezelés mellett is többszörös csonttörést szenvedtek el.

 

2.7. Stroncium-ranelát

A stroncium-ranelát alkalmas a postmenopausalis osteoporosis kezelésére, a csigolyatörések és a csípőtáji törések kockázatának csökkentése érdekében. Elősegíti a csontképződést; csökkenti a csontreszorpciót, e folyamatok eredményeként a csontanyagcsere egyensúlya a csontképződés irányába tolódik el. A stroncium-ranelát hatását klinikai vizsgálatokkal olyan időskori postmenopausalis osteoporosisban szenvedő betegeken ellenőrizték, akik új törést szenvedtek (SOTI), vagy akiknél még nem következett be csigolyatörés (TROPOS). A SOTI vizsgálatban 1649 – az alacsony lumbalis csigolya-BMD és korábban elszenvedett csigolyatörés alapján –, bizonyított osteoporosisban szenvedő, posztmenopauzában lévő nő vett részt; átlagéletkoruk 70 év volt. A TROPOS vizsgálat 5091 résztvevője posztmenopauzában lévő, átlagosan 77 éves, osteoporosisban szenvedő nőbeteg volt (alacsony femurnyak-BMD, illetve a betegek több mint fele elszenvedett már csigolyatörést).

A SOTI vizsgálat során a készítmény három év alatt 41%-kal csökkentette az újabb csigolyatörés bekövetkezésének relatív kockázatát. A terápiás hatás már a kezelés első évétől kezdve szignifikáns mértékűnek bizonyult. A TROPOS vizsgálat osteoporosisban szenvedő, törést még nem szenvedett résztvevőin is bebizonyosodott, hogy a stroncium-ranelát 39%-kal csökkenti az újabb csigolyatörések kockázatát.

A SOTI és a TROPOS vizsgálatokba bevonásukkor 80 évesnél idősebb betegek adatainak összevont elemzése során kiderült, hogy a stroncium-raneláttal végzett kezelés három év alatt 32%-kal csökkentette az újabb csigolyatörés bekövetkezésének relatív kockázatát. Utólag elemezték a SOTI és a TROPOS vizsgálatokban részt vett – a kezelés elkezdésekor a lumbalis csigolyán és/vagy femurnyakon mért BMD-érték alapján – osteopeniás, azonban törést még nem szenvedett, de legalább még egy, csonttörésre hajlamosító rizikófaktorú betegek adatait. Eszerint a stroncium-raneláttal folytatott kezelés három év alatt 72%-kal mérsékelte az első csigolyatörés bekövetkezésének relatív kockázatát. Idős, súlyos osteoporosisos betegeken a stroncium-ranelát 36%-kal csökkentette a csípőtáji törések számát.

Javasolt adag: naponta egy tasak granulátum, egy pohár vízben feloldva. Célszerű este bevenni, a bevételt követően a beteg akár le is pihenhet. A stroncium-ranelát igen jól tolerálható, különös tekintettel a gastrointestinalis traktus felső szakaszára. A stroncium-raneláttal, illetve placebokészítménnyel kezelteknél nem különbözött a mellékhatások összegezett gyakorisága; a reakciók többsége enyhe és múló jellegű volt.

A stroncium-ranelát olyan, időskori osteoporosisban szenvedő betegeknek javasolt, akiknek a csontsűrűsége jelentősen csökkent és a csonttörési rizikója fokozott.

 

2.8. Kalcitonin

A kalcitonin alkalmazása az utóbbi években némiképp visszaszorult. Az osteoporosis kezelésére naponta vagy másnaponta alkalmazott 200 IU orrpermet ajánlott. A PROOF tanulmány öt éve alatt napi 200 IU orrpermet mellett 36%-os csigolyatörési rizikócsökkenés igazolódott. A QUEST vizsgálat eredményei szerint ennek hátterében – a szerény denzitásnövekedés mellett – a csont mikroszerkezetének javulása áll, ezt nagy felbontású MR-módszerrel több végtagcsonton, így a csípőn is igazolták. A kalcitoninterápia a férfiak idiopathiás osteoporosisában is hatásosnak bizonyult, bár ezek a vizsgálatok nem prospektív, randomizált, kettős vak tanulmányok voltak.

A kalcitonin injekciós alkalmazása a csonttöréshez – főként a csigolyák kompressziójához – társuló heveny fájdalom csillapításakor jön szóba, valamint adjuvánsként a hypercalcaemiás krízis kezelésében. Az orrnyálkahártya akut vagy krónikus betegségei is az injekciós forma átmeneti használatára kényszeríthetnek. Injekciós adagoláskor másnaponta 200–100 IU sc. javasolt egy hónapig, majd egy hónap szünet, azután kezdődik a ciklus ismét. Akut törések esetében naponta 200 IU sc. adása ajánlott néhány hétig.

A kalcitonin elsősorban időskori osteoporosisban szenvedő nőbetegeknek ajánlható, akiknek – kontraindikáció vagy mellékhatás miatt – nem adhatók biszfoszfonátok, illetve szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok. Alkalmazása hasznos lehet krónikus fájdalommal járó osteoporosisban, illetve kompressziós csigolyatörések akut fázisában. A készítmény előnye, hogy alkalmazása egyszerű és a mellékhatások nem gyakoriak.

 

2.9. Fluorid

Az osteoporosis fluoridkezelése nem tekinthető a mai rutinterápia részének. A nátrium-fluorid ma teljes mértékben kontraindikált. Az újabb fluoridkészítmények – a lassan felszívódó fluoridok, valamint a nátrium-monofluorofoszfát – hatása továbbra sem meggyőző. Az eddigi tanulmányok metaanalízise is ezt támasztja alá. Alkalmazásuk minden más készítmény hatástalansága, illetve kontraindikációja esetén jön szóba.

 

2.10. Anabolikus androgének

Az anabolikus androgének közül elsősorban a norandrostenolon-dekanoátot használtuk a múltban – és használjuk egyes esetekben napjainkban is, havi egyszeri 50 mg im. injekció formájában –, bár ennek a készítménynek a használata háttérbe szorult az újabb gyógyszerek megjelenésével. Férfiak esetében mint anabolikus andro-gén a mai napig is alkalmazható, különösen hypogonadismus következtében kialakult osteoporosisban. További előnye lehet atrophiás izomzatú betegeken az anabolikus hatás, amely az izomtömeg növekedését eredményezi, és csökkentheti az elesés veszélyét, illetve eleséskor a csonttörési rizikót. Ugyanakkor több vizsgálatban is felmerült az anabolikus androgének potenciális negatív hatása a cardiovascularis rendszerre.

 

2.11. Egyéb kezelési megfontolások

A tiazidok továbbra sem tekintendők az osteoporosis önálló gyógyszerének, azonban hosszú távú szedésük esetén a csonttörési rizikót csökkentő hatásuk jelenleg is megalapozottnak látszik. Olyan esetekben, amikor az osteoporosisos beteg egyben hypertoniás és/vagy renalis hypercalciuriás is, célszerű az antihipertenzív kezelést tiaziddal kiegészíteni.

A statinok gátolják a HMG-CoA-reduktázt, amely a koleszterinszintézis és a fehérjepreniláció korai lépése. Ennek következtében sérülhet az osteoclast citoszkeletonjának felépülése, a sejtorganellumok transzportja, a reszorbeáló hullámos sejtmembrán kialakulása, végső soron az egész sejt működése. Emellett kimutatták, hogy a statinok serkentik a BMP-2 (bone morphogenetic pro- tein 2) képződését, ezen keresztül az osteoblastok működését és a csontképzést. Az eddigi retrospektív vizsgálatokban a statinokat szedők körében csökkent csonttörési rizikót találtak. A folyamatban lévő prospektív vizsgálatok elkészültéig a statinok csonthatásáról végleges vélemény nem mondható.