Ca és Csont 2004;7(2):60-7.

EREDETI KÖZLEMÉNYEK

Az alfakalcidol szerepe a vesetranszplantáció után kialakuló osteopenia megelőzésében

dr. Berczi Csaba1 (levelező szerző), dr. Asztalos László2, dr. Kincses Zsolt2, dr. Balázs György2, dr. Lukács Géza2, dr. Balogh Ádám3, dr. Lőcsey Lajos4
1Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Urológiai Klinika, 4032 Debrecen, Nagyerdei krt. 98., E-mail: berczi@jaguar.unideb.hu, 2Orvos- és Egészségtudományi Centrum, I. Sz. Sebészeti Klinika, 3Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, 4Eurocare Dialízis Hálózat, 10. Sz. Központ, Debrecen


ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS – A prospektív tanulmány célja a kalcium- és az alfakalcidolkezelés kalcium-anyagcserére gyakorolt hatásának hosszú távú vizsgálata vesetranszplantált betegek körében.
MÓDSZEREK – A vizsgálatokat két betegcsoportban végeztük: az 1. csoport betegei (n=159) kalciumpótlást kaptak, a 2. csoportban pedig (n=89) alfakalcidolkezelést. A transzplantáció előtt, majd azt követően három évig rendszeresen vizsgáltuk a szérumban a kalcium, a foszfor, a magnézium, az alkalikus foszfatáz (AP) és a parathormon (PTH) koncentrációját. A csontdenzitometriai vizsgálatokat a lumbalis gerincen és a femurnyakrégióban végeztük, a veseátültetés után ugyanazon időpontokban.
EREDMÉNYEK – A transzplantációt követően a szérumkalciumszint mindkét csoportban szignifikánsan nőtt, a foszforszint pedig szignifikánsan csökkent. A műtétet követően a PTH-koncentráció mindkét csoportban csökkent, s ezt a csökkenést az alfakalcidollal kezelt csoportban sokkal kifejezettebbnek találtuk. A betegek jelentős része a veseátültetést követően osteopeniás volt. A lumbalis gerincen a csontok ásványianyag-tartalma (BMD) a transzplantációt követően három évvel (a három hónapos értékekhez viszonyítva) az 1. csoportban 9,4%-kal nőtt, a 2. csoportban 4%-kal csökkent. A femurnyakrégióban az átültetés után három évvel (a három hónapos szinthez képes) a BMD az 1. csoportban 6,5%-kal, a 2. csoportban 6,7%-kal növekedett. A BMD változása csak az 1. csoportban, a lumbalis gerincen bizonyult szignifikánsnak (p=0,019). A veseátültetést követően az 1. csoportban hat esetben, a 2. csoportban kilenc betegnél jelentkezett csontnekrózis.
KÖVETKEZTETÉS – Az alfakalcidolkezelés gyorsabban és hatásosabban csökkenti a szekunder hyperparathyreosist, mint ezt a PTH-szint kifejezettebb csökkenése is mutatta. A hároméves utánkövetés során a 2. csoportban a lumbalis gerincszakasz kivételével a BMD növekedését figyeltük meg, bár a betegek jelentős része továbbra is osteopeniás. A vizsgálat nem igazolta, hogy vesetranszplantációt követően az osteopenia megelőzésében az alfakalcidolkezelés eredményesebb lenne, mint a kalciumpótlás.

vesetranszplantáció, kalcium, alfakalcidol, parathormon, BMD

Érkezett: 2003. december 17. Elfogadva: 2004. július 16.


A kóros kalcium-anyagcsere a vesetranszplantációt követően – a jól funkcionáló graft hatására – az esetek nagy részében normalizálódik. Ennek ellenére több közlemény arról számolt be, hogy a veseátültetést követően továbbra is fennáll a csontvesztés (1–9). A vesetranszplantációs osteopenia kialakulásában elsősorban a korábban is fennálló renalis osteodystrophia, a perzisztáló szekunder hyperparathyreosis, valamint az alkalmazott immunszuppresszív kezelés játszik szerepet.

A csontdenzitometriai vizsgálatok a veseátültetést követő hónapokban a BMD csökkenését mutatták ki (7, 10). A transzplantált betegeknél végzett csonthisztomorfometria szerint a tapasztalt változások nagyon hasonlóak a glükokortikoidok által okozott eltérésekhez. Ennek alapján valószínű, hogy elsősorban a szteroidok felelősek a csontok ásványianyag-tartalmának csökkenéséért (2, 5, 7). Az immunszuppresszív kezelésben elterjedten alkalmazott cyclosporin A használata lehetővé teszi azt, hogy a szteroidokat kisebb dózisban alkalmazzák, s ezáltal csökken a szteroid okozta osteopenia. A cyclosporin A csontra gyakorolt hatásáról szóló eredmények nem egyértelműek (3–6, 11); a leginkább elterjedt álláspont szerint a szer a csontátépülés csökkenését okozza; a veseátültetés után fennálló osteopenia és osteonecrosis rendszerint összefüggést mutat a korábban jelen levő renalis osteodystrophia mértékével és az alkalmazott szteroiddózissal.

A kalcium és az aktív-D-vitamin-származékok előnyös hatása a szekunder hyperparathyreosis és a szteroid okozta osteoporosis megelőzésében és kezelésében egyaránt ismert.

Jelen tanulmányunkban azt vizsgáltuk, hogy a vesetranszplantált betegeknél a kalcium- vagy az alfakalcidolkezelés csökkenti-e jobban a PTH-koncentrációt, és melyikük a hatékonyabb az osteopenia és csontnekrózis megelőzésére. A veseátültetést követően hosszú távú prospektív, követéses vizsgálatot végeztünk a kalcium- és csontanyagcsere-vizsgálat céljából. Eddig kevés közleményben vizsgálták az alfakalcidolterápia hatékonyságát vesetranszplantált betegek körében.

 

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK

Vizsgálatainkat 240 olyan betegen végeztük, akiken 1991–1998 között cadavervese átültetését végeztük a DEOEC I. Számú Sebészeti Klinikáján.

A betegeket két csoportba osztottuk. Az 1. csoportba tartozó 159 beteg kalciumkezelést kapott. A veseátültetést 1991. június és 1995. december között végeztük ezeknél a betegeknél. A CaCO3 (kalcium-karbonát) napi dózisa 1500–3000 mg között változott. A kalciumot a szérumkalciumszint függvényében pótoltuk. Az 1995. december–1998. január között vesetranszplantációban részesült 81 recipiens alfakalcidolkezelést kapott. Őket a 2. csoportba soroltuk. Az alfakalcidol napi dózisa 0,25–2 µg között mozgott (0,25 µg/nap: n=10; 0,5 µg/nap: n=2; 1 µg/nap: n=46; 2 µg/nap: n=23).

A vesetranszplantált betegek klinikai adatait az 1. táblázatban tüntettük fel. A 2. csoportban nagyobb arányban voltak posztmenopauzában lévő nők (6,9% versus 1,2%). Az 1. és a 2. csoportban az interstitialis (15,1%, illetve 8,6%), a policisztás (6,3%, illetve 12,3%), az ismeretlen eredetű végstádiumú vesebetegség (10,7%, illetve 8,6%) előfordulási gyakoriságában volt még nagyobb különbség.

1. táblázat. A vesetranszplantáción átesett betegek klinikai adatai

 1. csoport2. csoport


NemBetegszám (%)Betegszám (%)


Férfiak102 (64)48 (59)
Nők57 (36)33 (41)
      Menopauza után lévők11 (6,9)1 (1,2)
ÉletkorÉvÉv
Férfiak38 (13–66)40 (15–62)
Nők39 (16–64)31 (17–64)


A krónikus vesebetegség okaiBetegszám (%)Betegszám (%)


Krónikus glomerulonephritis84 (52,8)45 (55,5)
Krónikus tubulointerstitialis nephritis24 (15,1)7 (8,6)
Policisztás vese10 (6,3)10 (12,3)
Hypertoniás vesebetegség8 (5)4 (5)
Diabeteses nephropathia7 (4,4)4 (5)
Egyéb9 (5,7)4 (5)
Ismeretlen eredetű17 (10,7)7 (8,6)
A hemodialízis tartama30 hónap34 hónap

A vesetranszplantáció után alkalmazott immunszuppresszív kezelés cyclosporin A, metilprednizolon és azathioprin vagy mycophenolat-mofetil kombinációjából állt (2. táblázat).

2. táblázat. A vesetranszplantáció utáni immunszuppresszív kezelés

Kumulatív szteroiddózis


A kezelés időtartama1. csoport, kalciumkezelés (mg)2. csoport, alfakalcidolkezelés (mg) P-érték


Egy hónap2 9792 7200,001
Három hónap3 5813 401NS
Hat hónap4 3234 156NS
Egy év5 8875 591NS
Két év8 1357 7300,02
Három év9 2778 982NS


A cyclosporin A kumulatív dózisa


A kezelés időtartama1. csoport, kalciumkezelés (mg)2. csoport, alfakalcidolkezelés (mg)P-érték
Egy hónap 13 219 10 2940,007
Három hónap 27 814 25 078NS
Hat hónap 47 555 44 636NS
Egy év115 044111 801NS
Két év184 278173 459NS
Három év253 512253 117NS


Az 1. csoportban a betegek 80,5%-a kapott kettős terápiát (cyclosporin-szteroid) és 19,5%-a hármas terápiát (cyclosporin-szteroid-azathioprin). A 2. csoportban a betegek 44,4%-a kapott kettős kombinációjú immunszuppresszív kezelést (cyclosporin-szteroid) és 55,6%-a hármas terápiát (cyclosporin-szteroid-azathioprin vagy mycophenolat-mofetil) NS: nem szignifikáns.

Akut kilökődés esetén 250 vagy 500 mg metilprednizolont adtunk intravénásan, három napon keresztül, majd ezt követően a szteroid adagját fokozatosan a korábbi dózisra csökkentettük. Az 1. csoportban 62 betegnél – összesen 81 alkalommal – jelentkezett akut kilökődési reakció, a 2. csoportban pedig 10 recipiensnél öszszesen 11 esetben lépett fel. Az akut kilökődési reakció az 1. csoportban a betegek 39%-ánál, míg a 2. csoportban 12%-ánál fordult elő. A kumulatív szteroiddózist a 2. táblázatban tüntettük fel.

A graft működésének vizsgálata céljából rendszeresen laborvizsgálatokat végeztünk, ennek során meghatároztuk a szérum elektrolit-, kreatinin-, urea-, alkalikus- foszfatáz- (AP-) és parathormon- (PTH-) koncentrációját a veseátültetés előtt, majd azt követően az 1., 3., 6., 12., 24. és 36. hónapban (a PTH normális tartománya: 0,9– 6,8 pmol/l).

A csontok ásványianyag-tartalmának meghatározására csontdenzitometriás vizsgálatokat végeztünk LUNAR DXP-L készülékkel (Lunar Radiation Corp. Madison, Wi, USA). A BMD- és T-score-meghatározásokat az L2-4 szakaszon és a femurnyakrégióban végeztük, a veseátültetés utáni 3., 6., 12., 24. és 36. hónapban. A vesetranszplantáció előtt nem végeztünk csontdenzitometriát.

A statisztikai analízist Student-féle t-próbával és Mann–Whitney-féle U-teszttel végeztük. A korreláció vizsgálata során a Pearson-féle korrelációs koefficienst határoztuk meg. A 0,05-nál kisebb p-értéket tekintettük szignifikánsnak.

 

EREDMÉNYEK

A transzplantációt követően a szérum kalciumkoncentrációja gyorsan emelkedett (1. ábra). Az 1. csoportban a szérum átlagos kalciumszintje az átültetés előtt 2,11±0,29 mmol/l volt, azt követően 2,28 és 2,39 mmol/l között változott. A 2. csoportban a szérum átlagos kalciumszintje a műtét előtt 2,18±0,25 mmol/l volt, a műtét után 2,36–2,43 mmol/l között változott. A kalciumszint emelkedése a transzplantáció előtti értékekhez viszonyítva mindkét csoportban szignifikánsnak bizonyult.

1. ábra. Az átlagos szérumkalcium-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően

Az átlagos szérumkalcium-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően
A transzplantációt követően meghatározott értékek mindkét csoportban,
valamennyi időpontban szignifikáns növekedést (p<0,05) mutattak a műtét előtti
koncentrációkhoz képest. Az 1. és a 2. csoport azonos időpontban mért
átlagos értékei között nem volt szignifikáns különbség.
Tx: transzplantáció
A feltüntetett értékek: átlagértékek±SD

A szérum foszfátkoncentrációja a veseátültetés után mindkét csoportban szignifikánsan csökkent az azt megelőző értékekhez viszonyítva (2. ábra). Az 1. csoportban az átlagos szérumfoszfor-koncentráció a transzplantáció előtt 1,65±0,24 mmol/l volt, azt követően 1,02–1,32 mmol/l között ingadozott. A 2. csoportban az átlagos szérumfoszforszint a veseátültetés előtt 1,82±0,67 mmol/l volt, utána 0,99–1,1 mmol/l között változott. A szérumfoszfátszint változása mindkét csoportban szignifikánsnak adódott a veseátültetés előtti értékekhez viszonyítva.

2. ábra. Az átlagos szérumfoszfor-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően

Az átlagos szérumfoszfor-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően
A transzplantációt követően meghatározott értékek mindkét csoportban,
valamennyi időpontban szignifikáns növekedést (p<0,05) mutattak a műtét előtti
koncentrációkhoz képest. Az 1. és a 2. csoport azonos időpontban mért átlagos
értékei között a 3., 6. hónapban, az 1. és a 3. évben a különbség szignifikáns volt.
Tx: transzplantáció
A feltüntetett értékek: átlagértékek±SD

A szérum átlagos magnéziumkoncentrációja a műtét előtt az 1. csoportban 0,89±0,36 mmol/l volt, a 2. csoportban pedig 1,09±0,33 mmol/l (3. ábra). A transzplantáció előtt a szérum magnéziumszint-eltérését az okozta, hogy a különböző dializálóállomások eltérő magnéziumkoncentrációjú oldatokat használtak. A dializálóoldatok magnéziumkoncentrációja 0,5–0,89 mmol/l között változott. Az 1. csoportban a magnéziumszint nem változott szignifikánsan (0,8–0,92 mmol/l között mozgott). Az alfakalcidollal kezelt csoportban a magnéziumkoncentráció a transzplantáció után szignifikánsan csökkent (0,82–0,89 mmol/l között mozgott).

3. ábra. Az átlagos szérummagnézium-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően

Az átlagos szérummagnézium-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően
A transzplantációt követően meghatározott értékek a 2. csoportban valamennyi
időpontban szignifikáns növekedést (p<0,05) mutattak a műtét előtti
koncentrációkhoz képest, míg az 1. csoportban ez egyik alkalommal sem volt
szignifikáns. Az 1. és a 2. csoport vesetranszplantáció előtt mért átlagos
koncentrációi között a különbség szignifikáns volt, míg a többi alkalommal
nem volt szignifikáns.
Tx: transzplantáció
A feltüntetett értékek: átlagértékek±SD

Az alkalikus foszfatáz átlagos szintje a veseátültetés előtt, majd azt követően is mindkét csoportban a normáltartományban volt, bár az alfakalcidollal kezelt betegeknél emelkedést mutatott (4. ábra). Az 1. csoportban az alkalikusfoszfatáz-koncentráció a transzplantáció előtt 263±124 U/l volt, a 2. csoportban pedig 136±66 U/l. A műtétet követően az 1. csoportban 235–283 U/l között, a 2. csoportban pedig 155–270 U/l között változott.

4. ábra. A szérumban mért átlagos alkalikusfoszfatáz-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően

A szérumban mért átlagos alkalikusfoszfatáz-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően
A transzplantációt követően meghatározott értékek a 2. csoportban
valamennyi időpontban szignifikáns növekedést (p<0,05) mutattak a műtét előtti
koncentrációkhoz képest, míg az 1. csoportban ez egyik alkalommal sem volt
szignifikáns. Az 1. és a 2. csoport azonos időpontban mért átlagos értékei
között a 3. és a 6. hónapban a különbség szignifikáns volt, míg a többi alkalommal
nem volt szignifikáns.
Tx: transzplantáció
A feltüntetett értékek: átlagértékek±SD

A transzplantáció előtti átlagos parathormonszint az 1. csoportban 18,2±9,3 pmol/l, a 2. csoportban 17,7±9,4 pmol/l volt (5. ábra). A veseátültetés után a parathormon-koncentráció mindkét csoportban csökkent. Ez a csökkenés az 1. csoportban csak a második évtől vált szignifikánssá. A 2. csoportban a PTH-szint csökkenése kifejezettebbnek bizonyult, és a transzplantáció után végig szignifikáns csökkenést mutatott.

5. ábra. Az átlagos szérumparathormon-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően

Az átlagos szérumparathormon-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően
A transzplantációt követően meghatározott értékek az 1. csoportban
a 2. és a 3. évben, míg a 2. csoportban a 6. hónapban, az 1., 2., 3. évben
mutattak szignifikáns növekedést (p<0,05) a műtét előtti koncentrációkhoz képest,
míg a többi időpontban ez nem volt szignifikáns. Az 1. és a 2. csoport
azonos időpontban mért átlagos értékei között a 6. hónapban és az 1. évben
a különbség szignifikáns volt, míg a többi alkalommal nem volt szignifikáns.
Tx: transzplantáció
A feltüntetett értékek: átlagértékek±SD

A szérum kreatininkoncentrációja a vizsgált időtartam alatt nem mutatott szignifikáns eltérést a két csoport között (6. ábra).

6. ábra. A szérumkreatinin-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően

A szérumkreatinin-koncentráció változása a vesetranszplantációt követően
Az oszlopokon belül az adott időpontban a betegek kreatininszint szerinti megoszlása látható.
A szérumkreatinin-koncentráció: 120 µmol/l alatt
B szérumkreatinin-koncentráció: 121–250 µmol/l között
C szérumkreatinin-koncentráció: 251–400 µmol/l között
D szérumkreatinin-koncentráció: 401 µmol/l felett
Az oszlopok fölötti számok a csoportot jelölik.
Az 1. és a 2. csoport azonos időpontban mért átlagos értékei között nem volt szignifikáns különbség.
1. csoport: kalciumkezelés, 2. csoport: alfakalcidolkezelés

Mindkét csoportban megvizsgáltuk azoknak a betegeknek a laboreredményeit, akiknél nem jelentkezett akut kilökődési reakció, az eredményeket a 3. táblázatban tüntettük fel.

3. táblázat. A vesetranszplantációt követően mért átlagos szérumkalci-um-, -foszfát-, -alkalikusfoszfatáz- és -parathormon-koncentrációk azoknál a betegeknél, akiknél nem lépett föl akut kilökődési reakció

1. csoport (n=97)Kalcium (mmol/l)Foszfor (mmol/l)AP U/l)Parathormon (pmol/l)


Tx előtt2,07±0,351,59±0,23298±21223,1±9,7
Első hónap2,38±0,21*1,03±0,28*236±105
Harmadik hónap2,31±0,26*1,26±0,36*258±15616,1±8,2
Hatodik hónap2,36±0,20*1,17±0,35*256±20515,2±8,7
Első év2,32±0,19*1,15±0,28*294±2277,5±5,4*
Második év2,39±0,25*1,18±0,30*226±1378,4±6,5*
Harmadik év2,38±0,21*0,99±0,20*206±1178,7±7,8*


2. csoport (n=71)Kalcium (mmol/l)Foszfor (mmol/l)AP (U/l)Parathormon (pmol/l)


Tx előtt2,18±0,24**1,79±0,63**132±63**16,5±8,8
Első hónap2,37±0,26*1,02±0,40*154±55**
Harmadik hónap2,40±0,21*, **1,03±0,35*, **166±73**5,7±3,4*, **
Hatodik hónap2,44±0,18*, **1,03±0,27*, **189±108*, **6,4±3,7*, **
Első év2,38±0,18*0,97±0,19*, **244±160*7,8±4,8*
Második év2,44±0,16*1,09±0,26*278±160*8,0±4,9*
Harmadik év2,41±0,18*1,01±,22*242±123*7,6±4,8*
Tx: transzplantáció, AP: alkalikus foszfatáz
1. csoport: kalciumkezelés, 2. csoport: alfakalcidolkezelés
*Szignifikáns eltérés a transzplantáció előtt mért értékekhez képest (p<0,05).
**Szignifikáns eltérés a kalciummal kezelt csoport értékeihez képest (p<0,05)

A 2. csoportban külön elemeztük azoknak a betegeknek a laboreredményeit akik napi 1 µg (n=46), és akik napi 2 µg (n=23) dózisú alfakalcidolkezelésben részesültek (4. táblázat). A PTH-koncentráció a nagyobb alfakalcidoldózisban részesült csoportban kifejezettebben csökkent, de ezt az eltérést nem találtuk szignifikánsnak.

4. táblázat. A vesetranszplantációt követően a szérumban mért átlagos kalcium-, foszfor-, alkalikusfoszfatáz- és parathormonkoncentrációk a napi 1 és 2 µg dózisú alfakalcidollal kezelt betegek körében

Napi 1 µg alfakalcidolt alkalmazva (n=46)Kalcium (mmol/l)Foszfor (mmol/l)Alkalikus foszfatáz (U/l)Parathormon (pmol/l)


Tx előtt2,17±0,261,76±0,60130±6916,9±9,8
Első hónap2,32±0,26*1,01±0,46*162±62
Harmadik hónap2,36±0,21*1,01±0,31*182±7511,0±6,2
Hatodik hónap2,46±0,17*1,06±0,29*207±1245,8±3,5*
Első év2,38±0,17*1,02±0,25*268±1927,2±3,9*
Második év2,44±0,18*1,07±0,28*270±1248,4±5,4*
Harmadik év2,42±0,16*1,02±0,26*245±1109,0±5,8*


Napi 2 µg alfakalcidolt alkalmazva (n=23)Kalcium (mmol/l)Foszfor (mmol/l)Alkalikus foszfatáz (U/l)Parathormon (pmol/l)


Tx előtt2,25±0,211,89±0,85146±4419,2±9,3
Első hónap2,31±0,22*1,08±0,29*142±35
Harmadik hónap2,39±0,20*1,05±0,45*146±459,4±5,3
Hatodik hónap2,37±0,20*0,96±0,21*172±585,5±3,5*
Első év2,33±0,24*0,94±0,21*180±595,4±4,1*
Második év2,38±0,16*1,14±0,27*260±1416,6±2,9*
Harmadik év2,39±0,18*0,98±0,26*228±1216,0±3,6*


Tx: transzplantáció
*Szignifikáns eltérés a transzplantáció előtt mért értékekhez képest (p<0,05)

A lumbalis gerincszakaszon az átlagos BMD-értékek három évvel a transzplantációt követően – a három hónapos értékekhez viszonyítva – a kalciummal kezelt csoportban emelkedtek (9,4%-kal), az alfakalcidollal kezelt csoportban csökkentek (4%-kal). A femurnyakrégióban az átlagos BMD három évvel a transzplantáció után mindkét csoportban emelkedést mutatott (az 1. csoportban 6,5%-kal, a 2. csoportban 6,7%-kal). A műtét utáni harmadik hónapban és harmadik évben mért átlagos BMD-értékek közötti különbség csak az 1. csoportban, a lumbalis gerincen volt szignifikáns (5. táblázat).

5. táblázat. Az összes beteg csontdenzitometriai vizsgálatainak eredményei a vesetranszplantációt követően

 BMD-értékek (g/cm2)

 L2–L4

Femurnyakrégió

 1. csoport (kalcium)2. csoport (alfakalcidol)1. csoport (kalcium)2. csoport (alfakalcidol)


Harmadik hónap0,963±0,2421,048±0,1700,932±0,1860,850±0,154
Hatodik hónap1,000±0,1401,061±0,0520,861±0,1060,915±0,071
Első év1,085±0,210*1,019±0,1620,854±0,2310,803±0,132
Második év1,047±0,182*0,984±0,163**0,910±0,0610,895±0,112
Harmadik év1,054±0,175*1,006±0,1630,993±0,1020,907±0,121


T-score-értékek


Harmadik hónap–1,76±0,93–1,64±1,10–1,60±1,20–1,55±1,23
Harmadik év–1,57±1,12–1,77±1,09–1,26±0,84–1,41±1,02


Az osteopenia gyakorisága


Harmadik hónap55%50%51%53%
Harmadik év45%51%43%48%


*Szignifikáns eltérés a harmadik hónapban mért értékekhez képest (p<0,05)
**Szignifikáns eltérés a kalciummal kezelt csoport értékeihez képest ( p<0,05)

Azoknál a betegeknél, akiknél nem lépett föl akut kilökődési reakció, a BMD az L2-4 régióban a harmadik évben – a harmadik hónaphoz viszonyítva – az 1. csoportban átlagosan 6,7%-kal nőtt (n=97), a 2. csoportban 2,9%-kal csökkent (n=71). Ugyanekkor a femurnyakrégióban az átlagos BMD az 1. csoportban 6,3%-kal, a 2. csoportban 7,2%-kal növekedett. Az eltérés egyik esetben sem bizonyult szignifikánsnak.

Azoknál a betegeknél, akiknél akut kilökődési reakció nem volt, és szérumkreatinin-szintjük a hároméves utánkövetés alatt 120 µmol/l alatt mozgott, az átlagos BMD-érték a lumbalis gerincszakaszon az 1. csoportban (n=49) 11,4%-kal emelkedett, a 2. csoportban (n=38) gyakorlatilag nem változott (0,9%-kal emelkedett) a vizsgált időtartam alatt. Ugyanekkor a femurnyakrégióban az átlagos BMD az 1. csoportban 11,5%-kal, a 2. csoportban pedig 4,9%-kal nőtt. Az 1. csoport BMD-értékeiben bekövetkezett változások szignifikánsak voltak.

Az alfakalcidollal kezelt betegek közül külön megvizsgáltuk azokat a beteget, akik napi 1 µg (n=46), és akik napi 2 µg (n=23) alfakalcidoladagot kaptak. Az L2-4 részen az átlagos BMD 1,7%-kal csökkent az 1 µg/nap, és 6,4%-kal csökkent a 2 µg/nap alfakalcidolterápiában részesült betegeknél a harmadik évben, a harmadik hónaphoz viszonyítva. A femurnyakrégióban az említett időtartam alatt az átlagos BMD 7,2%-kal nőtt az 1 µg/nap és 2,2%-kal emelkedett a 2 µg/nap alfakalcidolkezelésben részesült betegcsoportban. A két csoport megfelelő értékei közötti eltérést nem találtuk szignifikánsnak.

Az 1. és a 2. csoport azonos helyen és időben mért BMD- és T-score-értékei között nem volt szignifikáns különbség. Az eredmények alapján elmondhatjuk, hogy a betegek jelentős része osteopeniás a transzplantáció után.

Az 1. csoportban negatív korrelációt észleltünk a BMD és a dialíziskezelés időtartama (r=–0,24) és az alkalikus foszfatáz szintje (r=–0,23) között a transzplantáció után. Az 1. csoportban nem volt korreláció a BMD, valamint a PTH-szint és a kumulatív szteroiddózis között.

A veseátültetést követően a 2. csoportban a BMD és a dialíziskezelés időtartama között negatív korreláció állt fenn (r=–0,3). Nem figyeltünk meg korrelációt a BMD, valamint az AP-, a PTH-szint és a kumulatív szteroiddózis között ebben a csoportban.

A vizsgált időtartam alatt mindkét csoportban nyolc betegnél találtuk a T-score-t –2,5 alatt.

A transzplantáció után az 1. csoportban hat betegnél (3,8%), a 2. csoportban pedig nyolc betegnél (11%) észleltünk csontnekrózist. Közülük csak kettő recipiens kapott – akut kilökődési reakció miatt – szteroid lökéskezelést. A csontnekrózis annak ellenére jelentkezett betegeinkben, hogy a fenntartó szteroidkezelést kis dózisban kapták. A csontnekrózis két betegnél a lumbalis gerincszakaszon, tíz betegnél a femurnyakrégióban alakult ki. Csonttörés két betegnél jelentkezett, a törés mindkét esetben a lumbalis gerincen lépett föl, a betegek az alfakalcidollal kezelt csoportba tartoztak.

 

MEGBESZÉLÉS

A sikeres vesetranszplantáció után a jól működő graft hatására nő a foszforkiválasztás, és az 1,25-(OH)-D3-vitamin újonnan szintetizálódik. Ennek következtében a szérum kalcium- és foszfátkoncentrációja hamar normalizálódik. Ezek a változások teszik lehetővé a szekunder hyperparathyreosis mérséklődését, illetve megszűnését. Azonban a szekunder hyperparathyreosis az esetek egy részében csak részlegesen oldódik meg, s a betegek egy részében a PTH-szint emelkedett marad (8).

Vizsgálatunkban a transzplantációt követően mind a kalciummal, mind az alfakalcidollal kezelt csoportban emelkedett az átlagos szérumkalcium-koncentráció, míg az átlagos foszfát- és parathormon-koncentráció csökkent. A PTH-szint csökkenése az alfakalcidollal kezelt betegekben hamarabb következett be, és jelentősebb mértékű volt. Az átlagos szérumkalcium-, -foszfát-, -alkalikusfoszfatáz- és -PTH-koncentráció hasonló jellegű változást mutatott mindkét csoportban, azoknál a betegeknél is, akiknél nem fordult elő akut kilökődési reakció.

A 2. csoport tagjainál külön elemezve ezeket a laboreredményeket azoknál a betegeknél, akik napi 1 µg és akik napi 2 µg alfakalcidoldózisban részesültek, azt tapasztaltuk, hogy a napi 2 µg alfakalcidollal kezelt betegeken a PTH-koncentráció csökkenése nagyobb mértékben következett be.

A csontdenzitometriás vizsgálatok során az esetek nagy részében a transzplantációt követően a BMD csökkenését tapasztaltuk. Veseátültetést követően azonban igen kevés hosszú utánkövetéses tanulmányt végeztek nagyobb betegcsoporton. A vizsgálatok jelentős része rövid távú volt vagy viszonylag kevés beteget vontak be (1, 4–7, 10).

A legtöbb tanulmány a veseátültetés utáni első hat hónapban a BMD 6–10%-os csökkenését mutatta. Julian az első hat hónapban 6,8%-os BMD-csökkenést észlelt (7). Horber a veseátültetést követő első öt hónapban a BMD 9%-os csökkenéséről számolt be a lumbalis gerincen (10). Vizsgálata szerint a csontvesztés nagy része az első két hónapban következett be, majd a harmadik hónaptól enyhe emelkedést mutatott. Több közlemény arról számolt be, hogy a posztoperatív 3–6. hónap között a BMD alig változik (7, 11). A hosszabb távú vizsgálatok során Grotz azt tapasztalta, hogy a lumbalis gerincen a BMD csökkenése az első évben a legkifejezettebb, majd azt követően a BMD enyhén emelkedik (9).

Jelenleg még nem megoldott a vesetranszplantáció után kialakuló, illetve fennálló osteopenia kezelése. Kezelésére, megelőzésére többen próbálkoztak kalcium, aktív-D-vitamin-származékok és biszfoszfonátok adásával.

Tekintettel arra, hogy a veseátültetést követően észlelt osteopenia kialakulásában a glükokortikoidoknak és a szekunder hyperparathyreosisnak is jelentős a szerepe, hatásuk ellensúlyozására az alfakalcidollal végzett kezelés lehetőségét vizsgáltuk meg, ugyanis az aktív-D-vitamin-származékok – mint például az alfakalcidol – nemcsak a szekunder hyperparathyreosis, hanem a glükokortikoidok okozta csontritkulás megelőzésére és terápiájára is jól alkalmazhatók (12–14). Az alfakalcidol antagonizálja a glükokortikoidoknak a csontanyagcserére kifejtett hatását. Hatása elsősorban a gastrointestinalis kalciumfelszívódás javításában, a mellékpajzsmirigyekben a PTH szintézisének és felszabadulásának gátlásában nyilvánul meg. Közvetlenül a csontokon, az osteoblastokon is hat (15).

Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a transzplantációt követő hatodik hónapban – a harmadik hónapban mért értékekhez viszonyítva – a BMD csak az 1. csoportban csökkent, a femurnyakrégióban. Az összes többi esetben a hatodik hónapban mért BMD-értékek növekedést mutattak a harmadik hónapban mértekhez képes. Ennek hátterében a viszonylag kis kumulatív dózisú szteroidkezelés állhat.

A lumbalis gerincen meghatározott BMD-értékek 9,4%-kal növekedtek az 1. csoportban, és 4%-kal csökkentek a 2. csoportban a harmadik év és a harmadik hónap között. A harmadik évben meghatározott BMD-értékek a femurnyakrégióban az 1. csoportban 6,5%-kal, a 2. csoportban 6,7%-kal növekedtek a harmadik hónapban mért értékekhez képest. A BMD-értékek csak az 1. csoportban, a lumbalis gerincen változtak szignifikánsan (p=0,019). Összehasonlításul: Westeel a femurnyakrégióban a BMD 1,3%-os növekedését mutatta ki a veseátültetés utáni 3. és 24. hónap között (11). Az általa vizsgált betegek a transzplantáció után nem kaptak sem kalcium-, sem D-vitamin-kezelést.

Amennyiben az elég heterogén betegcsoportból csak azokat az eseteket vizsgáltuk, amikor akut kilökődési reakció nem jelentkezett, és a betegek szérumkreatinin-szintje a hároméves megfigyelés alatt végig 120 µmol/l alatt mozgott, azt tapasztaltuk, hogy a kalciumpótlást kapott csoportban a BMD jelentősebb mértékben nőtt a vizsgált időtartam alatt, mint az alfakalcidollal kezelt csoportban.

A BMD-értékek a kalciumpótlást kapott csoportban nagyobb növekedést mutattak, mint az alfakalcidollal kezelt csoportban, annak ellenére, hogy az alfakalcidollal kezelt betegeknél a PTH-szint nagyobb mértékben csökkent, s a kumulatív szteroiddózis is kisebb volt. Ez az eredmény meglepő, hiszen az aktív D-vitamin alkalmazásától azt vártuk, hogy a BMD-értékek magasabbak lesznek az alfakalcidollal kezelt csoportban.

Az eredmények értékelésénél azonban figyelembe kell vennünk, hogy a vesetranszplantáció után kialakuló csontritkulásban több tényező játszik szerepet, s ezek egy része még nem pontosan ismert.

Ugyanakkor, bár nagyon sok tanulmány igazolta az aktív D-vitamin-metabolitok előnyös hatását az osteoporosis kezelésében, ezek szerepe még nem teljesen tisztázott (16–24). A D-vitamin-származékok hatásának vizsgálata során egyes közlemények arról számolnak be, hogy az osteoporosis kezelése D-vitaminnal sokkal hatékonyabb azokban az országokban, amelyekben hagyományosan kicsi a népesség kalciumfelvétele, mint azokban az országokban, ahol nagy a kalciumbevitel (18). A D-vitamin-receptor-kiütött (VDR knock out) egereken végzett kutatások alapján több tanulmány arról számolt be, hogy a D-vitamin nem feltétlenül szükséges a normális csontosodási folyamathoz (22, 24). Más megfigyelések során a VDR knock out egereken úgy találták, hogy kalciumpótlás mellett a csontanyagcsere normális (20, 23). Figyelemre méltóak Kinuta vizsgálatai; D-vitamin-receptor-kiütött egereken végzett kísérletei alapján arról számolt be, hogy a kalcitriolnak direkt negatív a hatása a csontanyagcserére (19).

Összefoglalva: A transzplantációt követően a csontanyagcserével kapcsolatos biokémiai paraméterek gyors normalizálódása figyelhető meg. A PTH-koncentráció csökkenése sokkal kifejezettebbnek bizonyult az alfakalcidollal kezelt csoportban. A csontdenzitometriai vizsgálatok a hároméves utánkövetés során mindkét csoportban mérsékelt osteopeniát mutattak. A transzplantációt követően három évvel mért BMD-értékek a három hónapos értékekhez képest növekedtek, kivéve a 2. csoportban, a lumbalis gerincen. A BMD-értékek változásai vizsgálatunkban nem igazolták, hogy az alfakalcidolkezelés hatása előnyösebb lenne a csontvesztés megelőzésére a kalciumpótláshoz képest.

 

Irodalom

  1. Almond MK, Kwan JTC, Evans K, Cunningham J. Loss of regional bone mineral density in the first 12 months following renal transplantation. Nephron 1994;66:52-7.
  2. Babarykin D, Adamsone I, Amerika D, Folkmane I, Rozental R. Disorders of calcium metabolism at various times after renal transplantation. Ann Transplant 1999;4:46-53.
  3. Carlini RG, Rojas E, Weisinger JR, Lopez M, Martinis R, Arminio A, et al. Bone disease in patients with long-term renal transplantation and normal renal function. Am J Kidney Dis 2000;36:160-6.
  4. Cueto-Manzano AM, Konel S, Huchinson AJ, Crowley V, France MW, Freemont AJ, et al. Bone loss in long-term renal transplantation: histopathology and densitometry analysis. Kidney Int 1999;55:2021-9.
  5. Monier-Faugere MC, Mawad H, Qi Q, Friedler RM, Malluche HH. High prevalence of low bone turnover and occurrence of osteomalacia after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2000;11:1093-9.
  6. Pichette V, Bonnerdeaux A, Prudhomme L, Gagne M, Cardinal J, Quimet D. Long-term bone loss in kidney transplant recipients. A cross-sectional and longitudinal study. Am J Kidney Dis 1996;28:105-14.
  7. Julian BA, Laskow DA, Dubovsky J, Dubovsky EV, Curtis JJ, Quarles LD. Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation. N Eng J Med 1991;325:544-50.
  8. Torres A, Rodriguez AP, Conception MT, Garcia S, Rufino M, Martin B, et al. Parathyroid function in long-term renal transplant patients: importance of pre-transplant PTH concentrations. Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl):94-7.
  9. Grotz WH, Mundinger FA, Gugel B, Exner VM, Kirste G, Schollmeyer PJ. Bone mineral density after kidney transplantation. A cross-sectional study in 190 graft recipients up to 20 years after transplantation. Transplantation 1995;59:982-6.
  10. Horber FF, Casez JP, Steiger U, Czerniak A, Montandon A, Jaeger PH. Changes in bone mass early after kidney transplantation. J Bone Miner Res 1994;9:1-9.
  11. Westeel FP, Mazouz H, Ezaitouni F, Hottelart C, Ivan C, Fardellone P, et al. Cyclosporine bone remodelling effect prevents steroid osteopenia after kidney transplantation. Kidney Int 2000;58:1788-96.
  12. Akiba T, Marumo F, Owada A, Kurihara S, Inoune A, Chiba Y, et al. Controlled trial of falecalcitriol versus alfacalcidol in suppression of parathyroid hormone in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 1998;32:238-46.
  13. Lakatos P, Kiss L, Horváth Cs, Takács I, Földes J, Bossányi A, et al. Glükokortikoidok okozta csontvesztés mérséklése alfacalcidollal. Lege Artis Medicinae 1999;6:624-9.
  14. Schmitt CP, Schaefer F, Huber D, Zahn I, Velhuis JD, Ritz E, et al. 1,25-(OH)-2-vitamin D3 reduces spontaneous and hypocalcemia-stimulated pulsatile component of parathyroid hormone secretion. J Am Soc Nephrol 1998;9:54-62.
  15. Takács I, Lakatos P. Ajánlás az Alpha D3-vitamin-kezelés monitorozására osteoporosisos betegeknél. Háziorvos Továbbképző Szemle 1997;2:276-8.
  16. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, Crouzet B, Arnaud S, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in erderly women. N Engl J Med 1992;327:1637-42.
  17. Fournier A, Bordier P, Gueris J, Sebert JL, Marie P, Ferriere C, et al. Comparison of alpha-hydroxy-cholecalciferol and 25-hydroxy-cholecalciferol in the treatment of renal osteodystrophy: greater effect of 25-hydroxycholecalciferol on bone mineralization. Kidney Int 1979;15:196-204.
  18. Fujita T. Vitamin D in the treatment of osteoporosis. Proc Soc Exp Biol Med 1992;199:394-9.
  19. Kinuta K, Tanaka H, Shinohara M, Kato S, Seino Y. Vitamin D is a negative regulating factor in bone mineralization. J Bone Miner Res 2000;15(Suppl1):S180.
  20. Li YC, Amling M, Pirro AE, Priemel M, Meuse J, Baron R, et al. Normalisation of mineral ion homeostasis by dietary means prevents hyperparathyroidism, rickets, and osteomalacia, but not alopecia in vitamin D receptor-ablated mice. Endocrinology 1998;139:4391-6.
  21. Shiraishi A, Higashi S, Ohkawa H, Kubodera N, Hirasawa T, Ezawa I, et al. The advantage of alfacalcidol over vitamin D in the treatment of osteoporosis. Calcif Tissue Int 1999;65:311-6.
  22. Brown AJ, Dusso A, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol 1999;277(2Pt2):F157-75.
  23. Masuyama R, Nakaya Y, Tanaka S, Tsurukami H, Nakamura T, Watanabe S, et al. Dietary phosphorus restriction reverses the impaired bone mineralization in vitamin D receptor knockout mice. Endocrinology 2001;142:494-7.
  24. St.-Arnaud R, Arabian A, Glorieux FH. Abnormal bone development in mice deficient for the vitamin D-24-hydroxylase gene. J Bone Min Res 1996;11(Suppll):S126.


THE ROLE OF ALFACALCIDOL IN THE PREVENTION OF OSTEOPENIA FOLLOWING RENAL TRANSPLANTATION

AIM – The aim of this prospective study was the long-term evaluation of the effect of calcium and alfacalcidol treatment on calcium metabolism in patients with renal transplantation.
METHODS – Patients were divided in two groups. Patients in Group 1 (n=159) received calcium substitution, while patients in Group 2 (n=81) were treated with alfacalcidol. Serum Ca, P, Mg, alkaline phosphatase (AP) and PTH levels were determined before and after transplantation regularly for three years. Femur neck and lumbar vertebral bone mineral densities (BMD) were measured at the same time after transplantation.
RESULTS – After transplantation the mean serum calcium level significantly increased, while the mean serum phosphate level significantly decreased in both groups. After the operation the PTH levels decreased in both groups and it was found to be more pronounced in the alfacalcidol group. The majority of patients had osteopenia in the follow-up period. Between the third month and the third year after transplantation, BMD increased by 9.4% in Group1, and decreased by 4% in Group 2 at the lumbar spine. At 3 years the mean BMD value at the femoral neck was increased by 6.5% in Group 1, and by 6.7% in Group 2, compared to the 3-month values. The change in BMD was only significant at the lumbar spine, in Group 1 (p=0.019). During the follow-up period osteonecrosis was diagnosed in 6 patients in Group 1 and in 9 cases in Group 2.
CONCLUSION – Alfacalcidol treatment decreased secondary hyperparathyroidism more rapidly and effectively, which was also indicated by the more pronounced decrease of serum PTH levels. During the 3 years follow-up period, BMD increased in both groups except for the lumbar spine in Group 2, however, the majority of the patients still had osteopenia. The study could not demonstrate a superiority of alfacalcidol over calcium supplementation in the prevention of post-transplantational osteopenia.

kidney transplantation, calcium, alfacalcidol, PTH, BMD